Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja
A hasnyálmirigy neuroendokrin daganatainak diagnosztikája és kezelése
Készítette: Gasztroenterológiai Szakmai Kollégium
I. Alapvető megfontolások
1. Panaszok/Tünetek/Általános jellemzők
A hasnyálmirigy neuroendokrin daganatai a különböző eredetű hormonok nem kontrollált termelődése révén sokrétű klinikai képet okozhatnak. E tumorok a klinikai tünetcsoport megjelenése szempontjából két csoportba sorolhatók:
· Működő, aktív daganatokról van szó akkor, ha a hormon fokozott felszabadulásával összefüggően klinikai eltérések is megjelennek.
· Nem működő, nem aktív a tumor abban az esetben, ha a hormontermelésre utaló klinikai tünetek hiányoznak, bár a hasnyálmirigyben az endokrin daganat jellegzetes szövettani szerkezete felismerhető.
Nem működő tumorok esetében feltételezhető, hogy a típusos morfológiai jegyek ellenére nem termelődik jelentős mennyiségű hormon, és nem alakul ki jól azonosítható endokrin tünetcsoport. Ezek a daganatok éppen a klinikai tünetek hiánya miatt általában csak későn ismerhetők fel. A figyelmet a tumor jelenlétére a növekvő térfoglalással összefüggő jelek, áttét vagy a környezetébe történő infiltráció következményei hívhatják fel.
A működő daganatok viszont a jelentős hormonfelszabadulás hatására kialakuló endokrin szindrómáról könnyen felfedezhetők.
A hasnyálmirigy neuroendokrin tumorainak jellegzetességeit a 1. táblázat foglalja össze.
2. A betegség leírása
2.1. Érintett szervrendszer(ek)
Patológia
· A hasnyálmirigy neuroendokrin daganatai hám eredetű tumorok. Ezek a tumorok olyan peptideket is szecernálhatnak, amelyeket a felnőtt szabályos pancreas már nem termel.
· Immuncitokémiai módszerekkel bizonyítható, hogy a hasnyálmirigy endokrin tumorai különféle hormonokat tartalmaznak, olyanokat is, amelyekkel összefüggő klinikai tünet nem jelenik meg.
· Nem tisztázott, hogy többféle hormon immunkémiai jelenléte ellenére milyen szabályozás vezet a csak egyetlen hormonnal összefüggő klinikai kép megjelenéséhez, illetve a nem működő daganatok esetén a teljes endokrin tünetmentességhez.
· A hasnyálmirigy neuroendokrin tumorai lassan növekvő daganatok. A betegek életkilátásait általában a daganat nagysága határozza meg. A daganat nagysága (>2 cm), a proliferációs ráta (>2%), valamint az érinvázió jelenléte szintén befolyásolják a tumor prognózisát. Malignus daganatok elsőként a környező nyirokcsomókba és a májba adnak áttétet. A csontokban a betegség késői szakaszában jelenik csak meg, a tüdő- és az agyi metasztázis pedig igen ritka.
· A daganat lassú progressziója, a jellegzetes jegyek hiánya, a hisztológiai vizsgálat korlátozott értéke miatt a jó- és a rosszindulatú tumorok elkülönítése sok esetben csak a beteg hosszú távú megfigyelésével szerzett adatok alapján lehetséges.
· A GEP tumorok jóindulatú, bizonytalan viselkedésű (ezek jóindulatúak maradnak és/vagy kis malignitasúakká válhatnak), kis és nagy malignitasú daganatokra oszthatók fel.
· Az osztályozás a szöveti differenciáltság, a méret, a környező szövetekre való ráterjedés, illetve az érbetörés alapján történik.
· Immunhisztokémiai markerek: chromogranin, synaptophysin. Malignitasra utalhat a több mint 5 mitorikus alak/10 HPF, a Ki-67 (>2%). A különböző onkogenetikai károsodásoknak a jelentősége azonban még nem bizonyított kellőképpen.
· Elektronmikroszkópos vizsgálattal a sejtek endokrin differenciációjára utaló dense core szekréciós granulumok általában kimutathatók.
· A klinikai tünetekkel is járó hormonális aktivitás nem korrelál a daganat méretével.
· A hisztopatológiai elkülönítő diagnózisban a következők jönnek szóba: a szolid és papillaris neoplasia, az acináris sejtes karcinóma, a lokalizált szigethyperplasia és a szigetek kiterjedt felszaporodása (nesidioblastosis és krónikus pancreatitis). A vegyes endokrin-exokrin daganatokat el kell különítenünk a valódi neuroendokrin tumoroktól, azok viselkedését ugyanis az exokrin komponens határozza meg.
3. Incidencia/Prevalencia/Morbiditás/Mortalitás Magyarországon/Jellemző életkor, nem
· A hasnyálmirigy neuroendokrin daganatainak epidemiológiáját tekintve két betegcsoport különíthető el: a sporadikusan kialakuló tumor és az autoszomális, dominánsan öröklődő forma, amely a multiplex endokrin neoplasia (MEN-1 típus) szindróma részeként jelenik meg.
· A sporadikus endokrin daganat a 4. és 5. életévtizedben a leggyakoribb, leírtak azonban már gyermek- és időskorban kialakuló tumort is. A betegek szociális és gazdasági környezete, etnikuma nem befolyásolja a tumor gyakoriságát, a nemek között azonban van különbség, nőknél ugyanis gyakrabban észlelhető. A daganatok általában szoliterek, de előfordul multiplex tumor is, különösen a gastrinomák esetében.
· A multiplex endokrin neoplasia szindróma tüneteként a hasnyálmirigy megjelenő neuroendokrin daganata azonban többnyire multiplex lokalizációjú, jellemzően gyermekkorban, illetve korai felnőttkorban jelenik meg mindkét nemnél, azonos arányban. A MEN-1 szindróma a hasnyálmirigy-érintettséggel nem összefüggő egyéb endokrin eltérésekkel jelentkezik. A GEP tumorok gyakoriságáról a szemléltető adatokat az 2. táblázat foglalja össze.
2. táblázat A GEP tumorok előfordulásának gyakorisága |
| Prevalencia | Incidencia |
| (1 millió lakosra) | (1 millió lakosra/év) |
Karcinoid | 2–10 | 2–5 |
Insulinoma | 0,4–0,9 | nem ismert |
Gastrinoma | 0,1–0,4 | nem ismert |
VIPoma | 0,1 | nem ismert |
Egyéb | 0,2 | nem ismert |
Glycagonoma 1946 óta ismert, eddig 100 esetet jelentettek Somatostatinoma 1977 óta ismert, eddig 48 eset (pancreas/bél=27/21) GRFoma 1982 óta ismert, eddig 4 eset |
II. Diagnózis
1. Laboratóriumi vizsgálatok
A pancreas endokrin daganatok hormontermelésének általános jellemzői
· A daganatok egy időben többféle hormont termelhetnek, de a klinikai tüneteket legtöbbször egyféle hormon domináló túltermelése határozza meg.
· Az immunoassay segítségével meghatározott plazmahormonszintek nem minden esetben tükrözik a biológiai aktivitást.
A laboratóriumi diagnosztika módszerei
· Metabolikus eltérések kimutatása (vércukor, szérumnátrium, -kálium, -kalcium, sav-bázis).
· Hormontúltermelés kimutatása (immunoassay módszerekkel):
- Szérum/vizelet bazális hormon koncentrációjának meghatározása.
- Provokációs tesztek:
insulinoma: 72 órás éhezési teszt (nagy specificitás és szenzitivitás);
gastrinoma: kalciuminfúziós teszt, szekretinteszt (kis specificitás és szenzitivitás);
somatostatinoma (kalciuminfúziós teszt, pentagasztrinteszt [pontosságuk nem ismert]).
A pancreas endokrin daganatok diagnózisához a legnagyobb forgalmú hazai centrumokban általában hozzáférhető vizsgálatok
· Inzulin, C-peptid; chromogranin; kalcitonin, PTHrP; gasztrin; neuronspecifikus enoláz; ACTH; VIP 5-H1AA; GH, IGF-I (számos hormonvizsgálat hozzáférhetőségét a daganattípus igen ritka előfordulása hátráltatja, pl. glycagonoma, somatostatinoma).
Hormonvizsgálatok klinikai alkalmazásának módszerei neuroendokrin daganat gyanújakor
· Célzott meghatározás:
a klinikai tünetektől függően célzott vizsgálat néhány hormon meghatározásával.
· Extenzív meghatározás:
a klinikai tünetektől függetlenül sokféle hormon meghatározása (pl. GEP-profil: VIP, gasztrin, kalcitonin, szomatosztatin, PP, motilin, GIP, PHM, neurotensin, glükagon, inzulin, chromogranin, NSE);
hátránya: nagyon költséges.
A hormonvizsgálatok értékelését zavaró tényezők
· Gyógyszerek:
- savszekréció-gátlók: gasztrin
- aszpirin, acetaminophen: 5-HIAA
- laxativum: PP , VIP
- androgének: glükagon
· Társuló betegségek és kóros állapotok:
- súlyos infekció, diabetes mellitus, éhezés, hypoglykaemia: glükagon
- familiáris hyperglykaemia: glükagon
- pancreatitis: PP
- vagotomia: gasztrin
- veseelégtelenség: PP , gasztrin , glükagon
· Vérvétel/vizeletgyűjtés körülményei
(lebomlás, proteolízis megelőzése szükséges).
2. Képalkotó vizsgálatok
· A nem funkcionáló tumorok általában nagyobb méretűek. Előfordulhat centrális cystosus degeneráció, nekrózis, 20%-uk meszesedést tartalmaz, főleg a periférián hipervascularis területek ábrázolódnak.
· Fontos az elkülönítésük a pancreas egyéb térfoglaló folyamataitól, mint például a ductalis adenocarcinoma, microcystás adenoma, metasztatikus tumor, szolid és papillaris neoplasia, szarkóma, lymphoma.
· Mind a funkcionáló, mind a nem funkcionáló tumorok esetén a képalkotó módszerek fontos feladata a staging.
· A funkcionáló tumorok esetén a gasztroenterológus állítja fel a diagnózist, a radiológus feladata a tumorok helyének meghatározása. A tumorok helyének meghatározásához és karakterizálásához számos képalkotó technika áll rendelkezésre.
· A funkcionális tumorok leggyakoribb fajtája az insulinoma. A gastrinoma tipikusan kicsi, esetleg csupán néhány mm-es, homogén képlet, ezért a kimutatása sokszor igen nehéz. Még nehezebb a lokalizálás extrapancreaticus és multiplex folyamat esetén.
· A hasi ultrahangvizsgálat, mely az első képalkotó módszer a hazai viszonyok között, kicsi tumorok esetén kis diagnosztikai pontosságú (25–60%), szenzitivitása insulinomák esetén 20–75%, gastrinomáknál 20–30%.
· Az endoszkópos ultrahang különösen a kis tumoroknál hasznos, szenzitivitása jelentős, 77–94%, specificitása 90% feletti. A pancreasfarokban elhelyezkedő tumoroknál azonban 38%-ra csökken a szenzitivitása.
· A CT (spirál) detekciós rátája insulinomák és gastrinomák esetén 30–75%. Jellegzetes kontraszthalmozást mutatnak a korai artériás fázisban.
· Az MRI fontos kiegészítő információkat ad a tumorok jellemzéséhez. Kontrasztanyag alkalmazásával a tumorvascularisatio a májmetasztázisok kimutatásában érzékenyebb a CT-nél. A kicsi, 2 cm alatti tumorok esetén a szenzitivitása 85%, specificitása 100%.
· A képalkotó eljárással vezérelt vékonytű- aspirációs citológia már preoperatív szakban lehetővé teszi a pontos diagnózist.
· A vizsgálati algoritmusban a hasi ultrahang alapvizsgálatnak tekinthető. Ezt követi általában a CT, illetve az endoszkópos ultrahang, amely a CT-negatív tumor kimutatására különösen javasolt.
· A nemzetközi ajánlások klinikai gyanú esetén jelentős szenzitivitása miatt az MRI-t javasolják az első képalkotó módszernek, illetve negatív vagy nem egyértelmű CT után. A jelentős szenzitivitás azonban csak a legkorszerűbb készülékekkel és technikákkal érhető el. A hormon fokozott termelődésének bizonyítása után a nemzetközi ajánlások az elsők között említik az octreotid szcintigráfiát.
3. Kiegészítő diagnosztikai vizsgálatok
· Az intraoperatív ultrahang minden egyéb preoperatív módszernél érzékenyebb, 75–100%. Az intrapancreaticus gócok kimutatásában a legpontosabb.
· Az octreotid szcintigráfiát a szomatosztatinreceptorokkal bíró tumorok kimutatására és metasztázisok keresésére alkalmazzák. Szenzitivitása 95% feletti, főleg metasztatikus folyamat esetén.
· A hagyományos angiográfiás módszerek újabban háttérbe szorultak, terjedőben van a szelektív arteriális stimulációs teszt (SAST) alkalmazása, melynek során hormonelválasztást serkentő szert adnak, majd meghatározzák a hormon koncentrációját. Minimálisan invazív, érzékeny módszer, találati biztonsága 90%, szenzitivitása 77–94%.
· A SAST kicsi tumorok kimutatására alkalmas, egyéb képalkotó módszerek negativitása vagy bizonytalansága esetén használható. Több módszer együttes elvégzésével a találati biztonság javul, azonban a költségek is nőnek. Ha a preoperatív radiológiai vizsgálatok negatívak, a klinikai kép viszont egyértelmű, az intraoperatív ultrahangvizsgálat segít a tumor és egyéb járulékos gócok kimutatásában.
III. Kezelés
A) Nem gyógyszeres kezelés
–
B) Gyógyszeres kezelés
Ajánlott gyógyszeres kezelés
· A neuroendokrin tumorok kezelésében a tumor sebészi eltávolítása a cél. A konzervatív kezelési mód a sebészi eljárás sikertelensége, valamint a metasztatizáló daganat esetén indokolt. Mivel e tumorok többnyire lassan nőnek, a betegség prognózisát elsősorban nem a daganat kiterjedtsége, hanem a metasztatizáló képesség, valamint a termelt hormon szövet- és szervkárosító hatása szabja meg.
· Aktív, funkcionáló tumorok esetén a nem sebészi, palliatív kezelés célja ennek megfelelően e hormonhatások mérséklése, a tumorsejtszám csökkenése (arteria hepatica embolisatio, kemoterápia) vagy a hormon szekréciójának és hatásának gátlása (szomatosztatinanalógok, interferon és egyéb, hormonspecifikus gátlószerek) révén.
· Mivel a kemoterápia hatásossága, jóllehet tumortípusok szerint változó, általában csekély, a szomatosztatinanalóg octreotid vált a palliatív kezelés legfontosabb eszközévé.
· Az octreotid a tumor által termelt hormon szekréciójának gátlása révén a somatostatinoma kivételével valamennyi funkcionáló neuroendokrin daganat és karcinoid szindróma esetén hatásosnak bizonyult.
· Ha a tumor szomatosztatinreceptorral rendelkezik (az esetek 80%-a), az octreotid azon kívül, hogy elfogadható életminőséget biztosító, tartós tüneti terápiát tesz lehetővé, a következményes szervi elváltozások kifejlődésének lassítása révén jelentősen javítja a betegség prognózisát is. A hosszú hatású depókészítmény alkalmazásával a kezelés a betegek számára jól tolerálható.
· Ha a tumor hormonális aktivitása nem bizonyítható, de a tumor morfológiai jelei egyértelműek és szomatosztatinreceptor is kimutatható, octreotid adása indokolt a daganat növekedésének és az áttétképzésnek a befolyásolására.
A funkcionális aktív tumorok konzervatív kezelési lehetőségei
· Insulinoma
- diéta (többszöri étkezés, lassan felszívódó szénhidrátot tartalmazó étrend);
- streptozotocin és doxorubicin/5-fluorouracil;
- octreotid (50%-ban hatásos);
- diazoxid.
· Gastrinoma
- protonpumpagátló szerek.
· VIPoma
- folyadék- és elektrolitpótlás;
- streptozotocin és 5-fluorouracil/doxorubicin;
- octreotid;
- cink (csak a bőrtüneteket befolyásolja).
· GRFoma
- octreotid.
· Karcinoid szindróma
- octreotid;
- interferon;
- a. hepatica chemoembolisatio (doxorubicin-iopamidol) széles spektrumú antibiotikum- és octreotidvédelemben.
C) Sebészeti kezelés
Műtét
· A pancreasban vagy annak környezetében elhelyezkedő neuroendokrin tumorok esetében az explorációkor a pancreas gondos mobilizálásán és áttapintásán kívül alapvetően az intraoperatív diagnosztikus háttérrel végezhető.
· A pancreas műtétei enucleatiót, proximalis vagy distalis pancreasreszekciót egyaránt jelenthetnek.
· A műtét típusát a tumor nagysága, elhelyezkedése befolyásolja. A reszekciós felszín ellátását a Wirsung-vezetékhez való viszony határozza meg, amely a különböző drenázsműtéteket (pancreaticogastrostomia, pancreaticojejunostomia) vagy a reszekciós felszín polysorb kapocssorral való zárását is jelentheti.
· Felszínes enucleatiókor direkt, a pancreasfisztula kialakulását a profilaktikus octreotid és a parenteralis táplálás akadályozhatja meg.
· A pancreason kívüli tumor esetében szükséges a peripancreaticus régiók, a duodénumfal gondos átvizsgálása. Az utóbbinál az endoszkópos transzillumináció igen hatásos segítséget nyújt.
· Karcinoid tumor esetében a tumor radikális eltávolítása egyet jelent a különböző kiterjedésű reszekcióval, mely invazív, malignus jelek esetében akár a radikális, szubtotális reszekciót is magában foglalja.
· A neuroendokrin tumorok malignus formái távoli, főleg májmetasztázist okoznak. A műtétkor ezek eltávolítására is törekednünk kell, hisz az endokrin tumorok esetében a tumormennyiség megkisebbítése a későbbi adjuváns (citosztatikum, octreotid) kezelés sikerességét befolyásolja.
IV. Rehabilitáció
V. Gondozás
VI. Irodalomjegyzék
VII. Melléklet
Egyéb megjegyzések
Magyarországon 1999 óta az Országos Gastro-Entero-Pancreaticus (GEP) Tumor Regiszter nyilvántartja a bejelentett GEP tumor eseteket.
A szakmai protokoll érvényessége: 2008. december 31.