Phaeochromocytoma
• Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság •
Definíció és alapvető megállapítások
A phaeochromocytoma rendszerint a mellékvese velőállományából indul ki, azonban az esetek 10%-ában extraadrenalisak (utóbbiakat paraganglio-máknak nevezzük). A phaeochromocytoma okozta klinikai tünetegyüttes előterében a rendszerint a katecholaminok (adrenalin, noradrenalin, dopamin) túltermelése miatt kialakuló cardiovascularis tünetek, elsősorban a hipertónia áll.
Az extraadrenalis phaeochromocytomák leggyakrabban a szimpatikus dúcláncban keletkeznek, az esetek túlnyomó többségében a hasi szakaszon. Mintegy 10%-ban kétoldaliak, ezeknek az eseteknek a hátterében rendszerint öröklődő kórképek állnak.
A phaeochromocytomák biológiai viselkedése igen heterogén, kb. 10%-uk malignus és metasztázist ad. A phaeochromocytomák biológiai viselkedése szövettani vizsgálattal vagy egyéb, jelenleg rendelkezésünkre álló vizsgálati módszerekkel sem jósolható meg. A malignitas egyetlen biztos kritériuma az áttétképződés.
Gyakoriság
Becsült incidencia: 2,1/millió/év. A phaeochromo-cytoma az összes hipertónia mintegy 0,05-0,1%-t okozza.
Phaeochromocytoma kialakulására prediszponáló örökletes szindrómák
A phaeochromocytoma az esetek többségében sporadikus, azaz az adott betegben véletlenszerűen kialakuló tumor. Jelenlegi ismereteink szerint azonban az összes phaeochromocytomás beteg mintegy 20%-ában genetikailag determinált, rendszerint autoszomális dominánsan öröklődő betegség áll a háttérben.
- Multiplex endocrin neoplasia (MEN) 2. típusa: medullaris pajzsmirigyrák, phaeochromocytoma, ritkában mellékpajzsmirigy-adenoma, ill. primer hyperparathyreosis társulása.
- Hippel-Lindau-betegség: világos sejtes veserák, központi idegrendszeri és retina-haemangioblastoma, phaeochromocytoma halmozódása egy családon belül.
- Neurofibromatosis 1-es típusa: tejeskávéfoltok a bőrön, kután neurofibromák, jó- és rosszindulatú, gyakran idegi eredetű daganatok társulása.
- Familiáris phaeochromocytoma: az érintett családban csak a phaeochromocytoma halmozódik, egyéb megbetegedés nem.
- Sturge-Weber-szindróma: faciális, retina-, leptomeningealis angiomatosis, ritkán phaeochromocytoma jellemzi.
- Sclerosis tuberosa: multiplex cerebralis hamartoma, lágyrész-tumorok, ritkán phaeochromocytoma fordul elő.
Klinikai tünetek
A három leggyakoribb tünet - fejfájás, verejtékezés és szívdobogásérzés - jelenléte annyira jellemző, hogy ha a paroxizmális rosszullétekről, tünetekről beszámoló beteg e három tünet közül legalább kettőt tapasztal, indokolt a phaeochromocytoma irányú vizsgálatok elkezdése.
Az orvosi gyakorlatban mégis legtöbbször hipertónia és még inkább rohamokban jelentkező, illetve rosszullét során detektált súlyos vérnyomás-emelkedés kapcsán gondolunk phaeochromo-cytomára. A phaeochromocytomák mintegy 50%-a stabil hipertóniát okoz. Jellemző az ortosztatikus hipotónia, a rohamok idején testszerte jelentkező elsápadás és kollapszus.
A betegeknél csökkent glükóztolerancia, ritkábban szekunder diabetes mellitus is kialakul. További, ritkábban jelentkező lehetséges tünetek: hányinger, tremor, gyengeség/kimerültség, anxietas, epigastrialis, hasi fájdalom, dyspnoe, kipirulás (flush) és láz.
Szűrővizsgálatok indikációi
- Phaeochromocytomára utaló klinikai tünetek
- Súlyos és/vagy terápiarezisztens hipertónia
- Nagyfokú vérnyomás-ingadozás, ortosztatikus hipotónia
- Béta-blokkolóra kialakuló paradox vérnyomás-emelkedés
- Meg nem magyarázott keringés-összeomlás
- Véletlenszerűen felfedezett mellékvese-daganat
- Invazív beavatkozások (műtét, angiográfia stb.) során észlelt paroxizmális hipertónia
- Phaeochromocytoma műtét után hosszan tartóan (évente)
- Familiáris phaeochromocytomával járó betegségek potenciális génhordozói (évente)
Diagnózis
A phaeochromocytoma diagnosztikájának első és legfontosabb lépése, hogy a beteg kezelőorvosa gondoljon a phaeochromocytoma fennállásának lehetőségére.
A phaeochromocytoma gyanújának megerősítésére, ill. elvetésére laboratóriumi vizsgálatok, valamint az egyre ritkábban alkalmazott farmakológiai tesztek állnak rendelkezésünkre. Amennyiben ezek a vizsgálatok igazolják vagy alaposan alátámasztják a phaeochromocytoma lehetőségét, képalkotó vizsgálatok végzendők.
Laboratóriumi diagnosztika
Alapvető a katecholaminok (dopamin, noradrenalin, adrenalin) vagy ezek metabolitjainak (metanephrin, normetanephrin, vanillin-mandulasav) kimutatása plazmából és/vagy vizeletből. A fentebb felsorolt valamennyi katecholamin vérből és/vagy vizeletből történő kimutatását kevés laboratórium végzi, a vizelettel ürülő metabolitok meghatározása közül rendszerint csak egy (néhány) áll rendelkezésre. A katecholamin metabolitjai a vizeletben gyorsan degradálódnak, ezért a vizeletet savas közegben (pH<3,0) kell gyűjteni, és a vizeletmintát a laboratóriumi meghatározásig hűtve kell tárolni.
A katecholaminok szekrécióját számos gyógyszer befolyásolja, ezek közül a gyakorlatban a vérnyomáscsökkentő szerek okozta interakcióval kell számolni. A mintavétel idején lehetőség szerint minden gyógyszert el kell hagyni. Amennyiben a vérnyomáscsökkentő kezelés a hipertónia súlyossága miatt nem szüntethető meg, a katecholaminszekréciót legkevésbé befolyásoló diuretikumok, esetleg angiotenzin-I konvertáló enzim gátlók adása javasolt. Paroxizmális rosszullétek esetén a mintagyűjtést a rosszullét kezdetén kell elkezdeni.
Farmakológiai tesztek
A farmakológiai tesztek közül a litikus tesztek a kevésbé veszélyesek (regitin-, clonidinteszt). A potenciálisan phaeochromocytomás krízist indukáló provokációs teszteket (glükagon-, metoclopramid-, hisztaminteszt) az endokrin centrumok jelentős részében ma már nem végzik. Ezek a tesztek a beteg számára fokozott kockázatot jelentenek. Ha mégis szükségesnek tartják, elvégzésük kizárólag a szövődmények elhárítására felkészült fekvőbeteg-intézményben javasolt.
Lokalizációs vizsgálatok
Phaeochromocytoma vagy annak alapos gyanúja esetén elsőként választandó a mellékvese UH-vizsgálata, amit rendszerint CT követ. Az MRI diagnosztikai értéke phaeochromocytoma esetén meghaladja a CT-ét: T2-súlyozással a phaeochromocytoma jelgazdag képletként ábrázolódik (benignus mellékvesekéreg-adenomákban T2-súlyozással nem jön létre ez a jel). A legspecifikusabb lokalizációs vizsgálat a jódizotóppal jelölt meta-jódbenzil-guanidin (MIBG-) szcintigráfia.
Extraadrenalis phaeochromocytoma gyanúja esetén a has, kismedence, retroperitoneum, mellkas és mediastinum CT- vagy MRI-vizsgálata, a húgyhólyag vizsgálata (urográfia, cisztoszkópia), teljes test izotóp-MIBG-szcintigráfia jön szóba.
Malignus phaeochromocytoma esetén a metasztázisok leggyakrabban a tüdőben, a csontokban, a májban és a regionális nyirokcsomókban alakulnak ki. Gyanú esetén a rutin képalkotó vizsgálatokon kívül izotóp-MIBG-, ill. csontszcintigráfia elvégzése javasolt.
Differenciáldiagnosztika
A phaeochromocytoma elkülönítő diagnosztikája során számos egyéb megbetegedésre kell gondolni. Ezek közül a leggyakoribbak: hyperthyreosis, klimax, pánikbetegség, alkoholmegvonás, subarachnoidelais vérzés, akut intermittáló porphyria, akut hasi katasztrófa, akut myocardialis infarktus, agydaganat, migrén, anxietas, ólommérgezés, aortadissectio és az epilepszia.
Phaeochromocytomás betegben krízist provokáló tényezők
- Intraabdominalis nyomás fokozódása: székelés, a has külső nyomása, vizelés, előrehajolás, szülés
- Fizikai terhelés
- Gyógyszerek: (béta-blokkolók, labetalol, metoclopramid, hisztamin, anesztetikumok, iv. jódos kontrasztanyagok, antihisztaminok, izomrelaxánsok, chlorpromazin, opiátok, triciklikus antidepresszánsok, amfetamin és kokain)
- Orvosi beavatkozások:
- daganataspirációs biopsziás vizsgálat
- gyógyszeres előkészítés nélkül végzett műtét
- daganat embolizációja
- iv. jódos kontrasztanyaggal végzett vizsgálat
Kezelés
A phaeochromocytoma diagnózisának megállapítása egyúttal műtéti indikációt is jelent. Kivételt legfeljebb a diagnózis időpontjában már igazolhatóan többszörösen metasztatizáló phaeochromocytoma jelent. A gyógyszeres kezelésnek a preoperatív időszakban, általános állapotuk és/vagy kísérő betegségük miatt inoperábilis betegeknél, valamint metasztatizáló esetekben van szerepe.
Gyógyszeres kezelés
A gyógyszeres kezelésben alapvető fontosságú a megfelelő alfa-receptor blokád. Ennek gyógyszere korábban a nem szelektív alfa-receptor blokkoló fenoxibenzamin volt. Napjainkban a szelektív alfa-1 receptor blokkolók (prazosin, doxazosin stb.) csaknem ugyanolyan jó hatással alkalmazhatók. A terápiát béta-blokkoló szerekkel kell kiegészíteni (különösen akkor, ha az alfa-receptor blokád kialakítása után is tachycardia, ill. szívritmuszavarok észlelhetők). Kiegészítő kezelésként kalciumantagonisták adhatók. Alfa-receptor blokkoló előkezelés nélkül adott béta-blokkolók phaeochromocytomás krízist provokálhatnak, ezért béta-receptor blokkolókat csak alfa-receptor blokkolóval előkezelt betegeknél szabad alkalmazni. (Ritkán a kombinált alfa- és béta-receptor tulajdonságú labetalol alkalmazásakor is phaeochromocytomás krízist figyeltek meg.)
Alfa-receptor blokkolók
- fenoxibenzamin, kezdő adagja: 2x10 mg, maximális napi adag 160 mg
Szelektív alfa-1 receptor blokkolók
- prazosin, kezdő adagja: 3-4x1 mg, maximális napi adag 20 mg (előnye a posztoperatív hipotónia kockázatának mérséklése)
- egyéb készítmények: urapidil, terazosin, doxazosin stb.
Béta-receptor blokkolók
- alfa-receptor blokkolók mellett fennálló tachycardia/ritmuszavar esetén ajánlott
Kombinált alfa- és béta-receptor blokkolók
- labetalol (jelentős béta-receptor blokkoló hatása miatt krízist) provokálhat
Kalciumantagonisták
- leggyakrabban a gyógyszeres kezelés kiegészítésére alkalmazhatók
Műtéti előkészítés
A pontos preoperatív diagnózis, a megfelelő preoperatív gyógyszeres kezelési lehetőségek, illetve a sebészi és aneszteziológiai módszerek mai fejlettsége mellett a phaeochromocytoma-műtétek perioperatív mortalitása a legnagyobb tapasztalatokkal rendelkező sebészeti osztályokon 1% alatti. Phaeochromocytomás betegnél laparoszkópos adrenalectomia biztonsággal végezhető.
- A műtét előtt minimum hét napig gyógyszeres (alfa- és béta-receptor blokkoló) előkezelés javasolt.
- Az anesztézia során kerülni kell a krízist provokáló szereket (atropin, halothan, opiátok).
- A műtét alatt bekövetkező vérnyomáskiugrás esetén phentolamin nagy natrium-nitroprussid adása ajánlott.
- A műtét alatt kialakuló aritmia esetén propranolol vagy esmolol adása javasolt.
- A műtét alatti hipotónia esetén a folyadékinfúzió növelése ajánlott.
Malignus phaeochromocytoma terápiája
A metasztatizáló phaeochromocytoma gyógyszeres kezelésére az alfa- és szükség esetén béta-receptor blokkolók mellett a katecholaminok bioszintézisét gátló alfa-metil-p-tirozint (metyrosin), kombinált citosztatikus kezelést (cyclophosphamid, vinkrisztin, dacarbazin kombináció), valamint az igen költséges, terápiás dózisú I131-MIBG kezelést alkalmazzuk. Fájdalmas csontmetasztázisok esetén lokális külső sugárkezelés javasolt.
Phaeochromocytoma miatt operált betegek gondozása
A phaeochromocytoma miatt operált betegek gondozásához tartozik a phaeochromocytomával járó familiáris kórképek korai felismerése és a vérrokonok szűrővizsgálata.
A rendszeres háziorvosi ellenőrzésén kívül célszerű a phaeochromocytoma miatt operált betegek endokrinológiai gondozása. Az eltávolított daganat hisztológiai vizsgálatával sem egyértelműen megállapítható természete miatt a műtét után 5-10 évig ellenőrző vizsgálatok javasoltak az esetleges áttétképződés korai felismerésére (mellkasröntgen, hasi UH-vizsgálat, katecholamin- és/vagy metabolitmeghatározás).
Az irányelvről további információk kérhetők:
dr. Tóth Miklós
Semmelweis Egyetem, ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klina
1088 Budapest, Szentkirályi u. 46.
Tel: 06-1-266-0089; e-mail: totmik@bel2.sote.hu