Insulinoma

• Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság •

Definíció és alapvető megállapítások

Definíció

Insulinomáknak nevezzük az inzulint termelő daganatokat, melyek elsősorban a hasnyálmirigy szigetsejtjeiből alakulnak ki. A hasnyálmirigyen kívüli (pl. a duodénum falában elhelyezkedő) ectopiás insulinoma kivételesen ritka. A jellegzetes klinikai tüneteket az inzulintúltermelés okozta hypoglykaemia váltja ki. Nesidioblastosisban a pancreasszigetsejtek diffúz hyperplasiája szintén súlyos hypoglykaemiát okozhat. Multiplex adenomák általában a familiáris MEN 1 szindrómához társulnak.

Gyakoriság

Az insulinoma előfordulása ritka, incidenciája

1-2/1 000 000. Legtöbbször a 40 év fölött fordul elő, azonban MEN 1 szindrómában általában fiatalabb életkorban alakul ki. Az insulinomák 80%-a benignus, szoliter adenoma, átlagos méretük 1,5-2 cm. Az esetek 10%-ában fordul elő multiplex adenoma. A nesidioblastosis előfordulásának gyakorisága az insulinomákhoz viszonyítva 1:300. Malignus folyamat az insulinomák 8%-ában jelentkezik. Az insulinomák 5%-a MEN 1 szindróma részjelensége.

Patofiziológia

Az insulinomás betegekben kialakuló hypoglykaemia a kontrollálatlan inzulinkiválasztás következménye. Fiziológiás állapotban az emelkedett plazmainzulinszint és a hypoglykaemia szupprimálja az inzulinszekréciót. Insulinomás betegeknél ez a feedback mechanizmus károsodást szenved. További jellegzetesség az insulinomás betegeknél az egészségesekhez képest kifejezetten emelkedett proinzulinszint. Insulinomás betegeknél a hypoglykaemia inkább a glükózfelszabadulás gátlása, és nem a fokozott glükózfelhasználás miatt alakul ki. Gyakori klinikai megfigyelés, hogy insulinomás betegeknél a normoglykaemia biztosításához nagy mennyiségű, tartós glükózinfúzióra van szükség. Ez azzal magyarázható, hogy a glükózinfúzió okozta kismértékű hyperglykaemia még inkább stimulálja az inzulin kiválasztását. Az emelkedett inzulinszint és az ismétlődő hypoglykaemiák miatt a pancreas béta-sejtjeinek tartós szuppressziója glükózintoleranciát eredményezhet, aminek következménye a daganat reszekciója után gyakran megfigyelhető átmeneti diabétesz.

Tünettan

Az insulinoma okozta hypoglykaemia következményeként szubakut vagy krónikus neuroglycopeniának megfelelő klinikai tünetek jelentkeznek, amelyek felismerés hiányában irreverzíbilis agykárosodáshoz vezethetnek.

A nem specifikus tünetek miatt az első tünetek megjelenése és az insulinoma diagnózisának felállítása közötti idő átlagosan 3-5 év. Sok beteget az insulinoma felismerése előtt epilepsziával vagy vélt pszichiátriai betegséggel kezelnek. Az insulinomás betegek gyakran nem észlelik a hypoglykaemiát, ugyanis a vér-agy gáton át történő glükózszállítás fokozódása enyhítheti a kritikusan alacsony vércukorszint idegrendszeri következményeit. Az enyhébb figyelmeztető idegrendszeri tünetek (mint a verejtékezés, palpitáció, tremor) miatt a betegek nem ismerik fel időben, hogy a fenyegető hypoglykaemiás kóma kialakulásának megakadályozására táplálékfelvételre lenne szükség. Sikeres műtétet követően, euglykaemiás állapotban ez az adaptációs mechanizmus már nem észlelhető.

A familiáris MEN 1 szindrómához társuló insulinomára gyakran a MEN 1 szindróma egyéb manifesztációi, mint a hyperparathyreosishoz társuló hypercalcaemia, a hipofízisdaganat vagy a pancreas neuroendokrin daganat által termelt egyéb hormonok túltermelésével (ACTH, gasztrin, vazoaktív intestianalis polipeptid) kapcsolatos szindrómák hívhatják fel a figyelmet.

Vezető klinikai tünetek

Az insulinomás betegeknél leggyakoribb klinikai tünetek és azok gyakorisága

Az insulinoma okozta első klinikai tünet és annak gyakorisága

Diagnosztikus protokoll

Általános diagnosztikus ajánlások

• Insulinoma gyanúja esetén a vizsgálatokat kórházi felügyelet alatt célszerű elvégezni.
• A diagnózis megállapításához rendszerint laboratóriumi vizsgálatok, diagnosztikus próbák és lokalizációs vizsgálatok szükségesek.

Laboratóriumi vizsgálatok

Diagnosztikus próbák

Az insulinoma diagnózisához ún. „gold standard”-ként alkalmazzák a 72 órás éhezési tesztet. Insulinomás betegek 75%-ánál már 24 óra éhezés után kialakul a hypoglykaemia.

72 órás éhezési teszt

A teszt elvégzéséhez kórházi felvétel szükséges. A nem feltétlen szükséges gyógyszerek adását fel kell függeszteni, és a vérvételhez intravénás kanült kell behelyezni.

Vérvétel (glükóz, inzulin, C-peptid) az esti étkezés előtt és folyamatosan 30 percenként az első hat órában, majd minden 2-3 órában. (Az esti étkezés után észlelt változásokat később össze lehet hasonlítani az éhezés során kapott eredményekkel.) Az esti étkezés után a beteg csak kalória- és koffeinmentes folyadékot fogyaszthat.

A koplalást fel kell függeszteni 72 óra után, illetve előbb, ha a betegnél hypoglykaemiás tünetek mellett a vércukorszint 2,22 alá csökken. A koplalás befejezésekor a fentiek mellett az alábbi vizsgálatokra is vérvétel javasolt: béta-hidroxi-vajsav, inzulinellenes antitest, inzulinreceptor ellenes antitest, IGF-I/IGF-II. A vér szulfonilureakoncentráció meghatározására is szükség lehet.

Lokalizációs vizsgálatok

Az insulinomák 99%-a a pancreason belül helyezkedik el. Elvétve találhatók ectopiásan (heterotop pancreasszövet) a duodénumfalban, májkapuban, illetve a pancreas közvetlen környezetében. Bár az insulinomák többsége a műtét alatt jól lokalizálható, preoperatív kimutatásuk javasolt.

Terápiás protokoll

Általános terápiás ajánlások

• Az insulinoma elsődleges kezelése műtéti.
• Konzervatív terápia szükséges, ha a műtét eredménytelen, vagy valamilyen okból sebészi beavatkozásra nincs lehetőség.

A truncus coeliacus arteriográfiával, a portalis vénák szelektív katéterezésével nyert vérminták inzulintartalmának meghatározásával szerzett tapasztalatok még nem elégségesek.

* Szelektív arteriográfia kapcsán a pancreasszegmensbe intraarteriális kalciumot juttatnak, és egyidejűleg szelektív vénás kanüllel vért vesznek az inzulinszint meghatározására. A kalcium csak az insulinomák szekrécióját fokozza, az ép szigetsejtekét nem. A teszt leginkább sikertelen lokalizációs vizsgálatok esetén a diffúz szigetsejt-hyperplasia (nesidioblastosis) gyanúját erősítheti meg.

Sebészi kezelés

Az insulinoma kezelésében a leghatékonyabb terápiás lehetőség a sebészi megoldás. A műtét során a kisebb szoliter insulinomát a pancreas felszínéről enukleálni lehet (hagyományos sebészi feltárással vagy laparoszkópos módszerrel).

72 órás éhezési teszt eredményének értékelése

Multiplex folyamat vagy nagyobb méretű, a pancreas mélyében elhelyezkedő insulinomák esetén a pancreas szubtotális reszekciójára van szükség. Pancreas szubtotális reszekció ajánlható akkor is (az esetek 5-10%-ban), ha nem sikerül az adenomát lokalizálni. Inoperábilis malignus insulinoma esetén a daganattömeg műtéttel történő csökkentése enyhítheti a hypoglykaemiás tüneteket. Műtét utáni recidíva leginkább MEN 1 szindrómára jellemző (20% felett), egyébként ritkán fordul elő.

Multiplex adenomák, hyperplasia és malignitas esetén kiterjedt sebészeti beavatkozásra, esetenként totális pancreatectomiára van szükség. A műtét szövődményeként akut pancreatitis (10-15%), pseudocysta (5%) és nemritkán 2-3 hétig tartó hyperglykaemia jelentkezhet.

Konzervatív terápia

Diéta

A diéta mind a műtéti, mind a gyógyszeres kezelés hatékony kiegészítője. Az insulinoma kezdeti stádiumában vagy enyhébb esetekben átmenetileg önmagában is kivédheti a hypoglykaemiás rosszulléteket. Naponta 6-8-szori étkezéssel a beteg állapota, testsúlya alapján megválasztott kalóriamennyiséget és ezen belül is a lassan felszívódó szénhidrátokat, keményítőt kell előnyben részesíteni. A nem kontrollált diéta veszélye, hogy a beteg a hypoglykaemiás tünetek megelőzésére vagy enyhítésére egyre több szénhidrátot fogyaszt, aminek extrém mértékű elhízás lehet a következménye.

Gyógyszeres kezelés

• A diazoxid (3x100-200 mg/nap) az inzulinszekréciót gátolja. A benignus insulinomák 60%-ában önmagában, illetve diétával kombinálva alkalmas a hypoglykaemiás tünetek kivédésére vagy enyhítésére. Mellékhatásként folyadékretencióval (kb. 15%-ban) és hirsutismussal (kb. 5%) lehet számolni. Tiazid diuretikum együttes adása kivédi a folyadékretenciót és segíti a kívánt vércukorszint fenntartását.
• A szintetikus szomatosztatin analógok (octreotid, lanreotid) jelentősége egyre nagyobb az insulinomák kezelésében. Az esetek 60-70%-ban hatékonyak. Injekció formájában alkalmazhatók. Tartós hatású (depó) készítmények is hozzáférhetők. Glükagoninfúzió, illetve folyamatos szubkután adagolással is kedvező tapasztalatokról számoltak be.
• A glükokortikoidok elsősorban az inzulinrezisztencia indukálásával, a fenti gyógyszerekkel kombinálva segíthetik a terápiát.
• A kalciumantagonisták és a phenytoin nagy dózisban szintén gátolják az inzulinkiválasztást. Alkalmazásukat adjuváns terápiás lehetőségként kell mérlegelni.

Kemoterápia

Alkalmazásuk malignus insulinomák esetén javasolt.

A streptozocin az esetek 50%-ában csökkenti a tumor méretét, de csak az esetek kevesebb mint 20%-ában eredményez komplett remissziót. Alkalmazásakor komoly mellékhatásokkal kell számolni, különösen jelentős a vese-, máj- és csontvelő-toxicitás. Mithramycin, doxorubicin és hepaticus chemoembolisatio alkalmazásáról is beszámoltak, elsősorban terápiarezisztens esetekben.

Az irányelvről további információk kérhetők:

dr. Fütó László
Markhot Ferenc Kórház, I. sz. Belgyógyászati Osztály
3300 Eger, Széchenyi u. 27.
Tel: 06-36-411-444; e-mail: futola@mfkh.hu