Primer mellékvesekéreg-elégtelenség
• Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság •
Definíció és alapvető megállapítások
Definíció
A mellékvesekéreg szövetállományának pusztulása következtében kialakuló kórkép, melynek klasszikus formája primer krónikus mellékvesekéreg-elégtelenség képében jelentkezik (Addison-kór). Ritkán nem krónikus, hanem akut betegség (pl. kétoldali mellékvese-apoplexia) váltja ki (primer akut mellékvesekéreg-elégtelenség); ezekben az esetekben a krónikus mellékvesekéreg-elégtelenségre jellemző tünetek többsége hiányozhat.
Az Addison-krízis hirtelen kialakuló, súlyos tünetekkel járó állapot, amely krónikus mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedő betegnél akkor jelentkezik, ha a glükokortikoidok mennyisége lényegesen kevesebb, mint amennyire a szervezetnek aktuálisan igénye van. Az Addison-krízis nemritkán a krónikus mellékvesekéreg-elégtelenség manifesztációjának első jele.
Gyakoriság
Becsült incidencia: 5/millió/év, becsült prevalencia: 80/millió.
Kórokok
Az összes eset mintegy 90%-át kétféle kórok, tuberkulotikus és autoimmun eredetű mellékvesekéreg-folyamat váltja ki (az autoimmun esetek egy része az ún. autoimmun polyglandularis szindróma egyik manifesztációjaként alakul ki). A fennmaradó 10%-ot örökletes genetikai defektusok (adrenoleukodystrophia, adrenomyeloneuropathia, veleszületett mellékvese-hypoplasia), disszeminált gombás fertőzések, egyéb infekciók, szerzett immunhiány szindróma (AIDS), amyloidosis, haemochromatosis, sarcoidosis, mellékvese-lymphoma, daganatmetasztázis, szteroid bioszintézist gátló gyógyszerek vagy kétoldali adrenalectomia okozza.
Tünettan
Vezető klinikai tünetek
A primer krónikus mellékvesekéreg-elégtelenség (Addison-kór) típusos klinikai tünetei a gyengeség, fáradékonyság, izomgyengeség, súlyvesztés, étvágytalanság, hányinger, hányás, hasi fájdalom, bőr/nyálkahártya hiperpigmentáció, bőrszárazság, hipotónia és ortosztatikus hipotónia, hypoglykaemia, anémia, sóéhség, izom- és ízületi fájdalmak, pszichés változások, nőknél amenorrhoea vagy korai menopauza.
Addison-krízis kiváltó okai
Anamnézisben krónikus mellékvesekéreg-hormonpótló kezelés |
igen | nem |
- Hormonpótló kezelés elhagyása
- Hányás
- Glükokortikoid-igényt növelő állapotok
- Akut lázas betegség
- Műtét
- Kortizolmetabolizmust fokozó gyógyszerek adása (barbiturát, rifampicin, phenytoin)
| - Bilaterális adrenalectomia
- Kortizoltermelő mellékvese adenoma miatt végzett műtét után
- Korábban fel nem ismert Addison-kór esetén
- Pajzsmirigy-hormonkezelés
- Akut lázas betegség
- Műtét, trauma
- Kortizolmetabolizmust fokozó szerek
- Szteroid bioszintézist gátló gyógyszerek
- Bilaterális mellékvese-bevérzés
|
Akut mellékvesekéreg-elégtelenség (a mellékvesekéreg hirtelen destrukcióját kiváltó folyamatok, pl. kétoldali mellékvese-bevérzés, Waterhouse-Friderichsen-szindróma) esetében a krónikus mellékvesekéreg-elégtelenség tünetei hiányoznak, és a klinikai képet a keringési shokk és az akut hasi katasztrófa tünetei, láz, hányás, mellkasi, hasi és hátfájdalmak, tudatzavar és a mellékvese-károsodást kiváltó kórok tünetei határozzák meg. Addison-krízisre a súlyos, elesett állapot, nyugtalanság, majd aluszékonyság, hányás, hasmenés, hasi fájdalmak, exsiccosis, hipotónia, tachycardia, perifériás keringési elégtelenség, extrarenalis azotaemia jellemző, melyek az elektrolit- és metabolikus zavarral együtt a beteg halálát okozhatják.
Diagnosztikus protokoll
Általános diagnosztikus ajánlások
- A primer mellékvesekéreg-elégtelenség diagnózisát minden esetben hormonvizsgálatokkal kell bizonyítani. A diagnózis bizonyítása után a kórok tisztázásához egyéb vizsgálatok is szükségesek.
- Mellékvesekéreg-elégtelenség klinikai gyanúja esetén a diagnosztikai standard protokoll alkalmazása fekvőbeteg-intézetben javasolt.
- Addison-krízisben és primer akut mellékvesekéreg-elégtelenségben - a kezelés azonnali megkezdésének szükségessége miatt - az ACTH-stimulációs teszt csak a krízisállapot rendeződése után végezhető el (ilyen esetben az intravénás szteroidkezelés megkezdése előtt plazmakortizol- és ACTH-vizsgálatokra vérvétel javasolt).
Laboratóriumi vizsgálatok
A primer krónikus mellékvesekéreg-elégtelenség (Addison-kór) jellegzetes laboratóriumi tünetei a hyponatraemia, hyperkalaemia, metabolikus acidózis, extrarenalis azotaemia, hypercalcaemia, hypoglykaemia, anémia, eozinofília és relatív lymphocytosis.
Addison-kór diagnózisát megalapozó laboratóriumi vizsgálatok
Laboratóriumi vizsgálat | Jellegzetes lelet |
Kémiai vizsgálatok |
Szérumnátrium | <135 mmol/l |
Szérumkálium | >5 mmol/l |
Szérumkalcium | néha >2,6 mmol/l |
Vér sav-bázis | metabolikus acidózis |
Vesefunkció | extrarenalis azotaemia |
Vércukor | esetenként alacsony (elsősorban gyermekek) |
Vérkép | anémia eozinofília relatív lymphocytosis |
Hormonvizsgálatok |
Bazális hormonszintek: |
Plazmakortizol | <5 μg/dl (<140 nmol/l) |
Plazma ACTH | >100 (gyakran >1000) pg/ml |
Dinamikus teszt: | |
„Rövid” ACTH-teszt* | alacsony plazmakortizolszint nem vagy alig nő |
*A standard teszt kivitelezése: reggel, nyugalmi körülmények között, majd 250 μg ACTH iv. adagolását követően 30 és 60 perccel plazmakortizol-meghatározásra vérvétel. Primer mellékvesekéreg-elégtelenségben ACTH-adagolás Addison-krízist válthat ki, ezért a rövid hatású, iv. ACTH-készítmény adásával egy időben a plazmakortizol-meghatározást nem zavaró glükokortikoidot is adagolunk (5 mg dexamethason iv.). A részleges mellékvesekéreg-elégtelenség kimutatására újabban kisebb dózisú (0,5 vagy 1 μg) ACTH-t alkalmaznak.
Hormonvizsgálatok eredményének értékelése
A bazális hormonvizsgálatok közül a reggeli órákban <5 μg/dl (<140 nmol/l) plazmakortizol-koncentráció nagy valószínűséggel alátámasztja, míg ≥20 μg/dl (≥550 nmol/l) biztonsággal kizárja a primer mellékvesekéreg-elégtelenség lehetőségét. Részleges mellékvesekéreg-elégtelenség esetén a reggeli órákban mért plazmakortizol-koncentráció általában kis fokban csökkent vagy a normális alsó határán van.
Primer mellékvesekéreg-elégtelenségnél rendszerint magas plazmarenin-aktivitás (PRA) mutatható ki; a PRA-meghatározás azonban legtöbbször nem a diagnózis megállapításához, hanem a terápia ellenőrzéséhez nyújt segítséget. Primer mellékvesekéreg-elégtelenségben a bazális plazma ACTH-szint legtöbbször igen magas (>1000 pg/ml). Alacsony bazális plazmakortizol-koncentráció (<5 mg/dl) és magas plazma ACTH-szint együttes kimutatása nagy biztonsággal primer mellékvesekéreg-elégtelenséget valószínűsít. A gyakorlatban azonban a primer mellékvesekéreg-elégtelenség bizonyítására vagy kizárására csaknem minden esetben az ACTH-stimulációs teszt elvégzésére van szükség. A standard „rövid” ACTH-teszt során egészséges egyéneknél a plazmakortizol csúcskoncentrációja ≥20 μg/dl (≥550 nmol/l). Primer mellékvesekéreg-elégtelenségben az alacsony plazmakortizol-koncentráció ACTH-stimuláció hatására nem vagy alig növekszik. Részleges primer mellékvesekéreg-elégtelenség esetén a plazmakortizol-koncentráció ACTH-stimuláció hatására jelentősebben növekszik, azonban a csúcskoncentráció 20 μg/dl alatt marad.
Egyéb diagnosztikai vizsgálatok
A primer mellékvesekéreg-elégtelenség okának tisztázásához szükségesek.
Radiológiai képalkotó vizsgálatok
Mellékvese CT: tuberkulotikus eredet (mellékvese-megnagyobbodás, meszesedés) és egyéb mellékvese-destrukciót okozó kórfolyamatok tisztázását (pl. daganatáttétek, kétoldali mellékvese-bevérzés) segítheti.
Hipofízis CT, MRI: hipofízisadenomát utánzó hipofízismegnagyobbodást, ritkán másodlagos ACTH-termelő hipofízisadenoma diagnózisát segítheti.
Egyéb vizsgálatok
Elvégzésükre a beteg korától, nemétől, esetleges familiáris anamnézistől, illetve a társuló egyéb tünetektől és panaszoktól függően lehet szükség.
- Tuberkulotikus eredetű Addison-kór gyanúja esetén egyéb szervekben is (elsősorban a tüdőben és a vesében) vizsgálni kell aktív specifikus folyamat lehetőségét.
- Autoimmun etiológia gyanúja esetén különösen fontos a többi endokrin mirigy lehetséges funkciózavarának (I-es és II-es típusú polyglandularis autoimmun szindróma), valamint a nem endokrin szerveket érintő autoimmun eltérések lehetséges jelenlétének tisztázása egyéb hormonvizsgálatokkal és szervspecifikus antitestvizsgálatokkal.
- Fiatal fiúknál 15 éves életkor előtt kezdődő primer mellékvesekéreg-elégtelenség esetén minden esetben fel kell vetni adrenoleukodystrophia, illetve adrenomyeloneuropathia lehetőségét (gyanú esetén neurológiai vizsgálattal, az ún. nagyon hosszú láncú zsírsavak plazmakoncentrációjának meghatározásával, valamint a betegségokozó génmutációk kimutatásával lehet a diagnózist megerősíteni).
Terápiás protokoll
Általános terápiás ajánlások
- A primer krónikus mellékvesekéreg-elégtelenség krónikus kezelésére enteralis (tablettás kiszerelésű) készítmények alkalmazása javasolt.
- Addison-krízis és akut mellékvesekéreg-elégtelenség kezelésére kizárólag parenteralis (intravénás alkalmazási mód) készítmények alkalmazása ajánlott.
A terápiában alkalmazott gyógyszerek és hatóanyagok ATC-kódjai:
- Glükokortikoidok (H02AB)
Hidrokortizon | ATC: H02A B09 |
Kortizon | ATC: H02A B10 |
Dexamethason | ATC: H02A B02 |
Prednizolon | ATC: H02A B06 |
- Mineralokortikoidok (H02AA)
Fludrokortizon | ATC: H02A A02 |
Ajánlott kezelés
Primer mellékvesekéreg-elégtelenség krónikus kezelése
Glükokortikoid és mineralokortikoid készítmények együttes alkalmazása szükséges.
Alkalmazási terület: hormonvizsgálatokkal bizonyított primer mellékvesekéreg-elégtelenség (a kezelés rendszerint élethosszig tart).
Glükokortikoid készítmények
- Elsősorban választandó hatóanyag:
- Hidrokortizon
- Szokásos napi dózis: 20-30 mg
- Napi dózis felosztása: 2 (vagy 3) részre elosztva (nagyobb dózis reggel, kisebb dózis kora délután)
- Előny más glükokortikoid készítményekhez hasonlítva:
- fiziológiásan képződő kortizollal azonos hatóanyag
- viszonylag jelentős mineralokortikoid aktivitás
- rövid hatástartam, a napszaki kortizolritmust utánzó adagolást tesz lehetővé
- Hátrány más glükokortikoid készítményekhez hasonlítva:
- rövid hatástartama miatt ébredéskor reggel latens hypadrenia tünetei jelentkezhetnek
- Egyéb gyógyszerekkel interakció:
- a hidrokortizon májmetabolizációját növelő szerek együttes alkalmazásakor (pl. barbiturát, diphedan, rifampicin) a hidrokortizon adagjának növelésére lehet szükség
- Másodsorban választandó hatóanyag:
- Kortizon
- Szokásos napi dózis: 25-50 mg
- Napi dózis felosztása: 2 (vagy 3) részre elosztva (nagyobb dózis reggel, kisebb dózis kora délután)
- Előny az elsősorban választandó hatóanyaghoz képest: nincs
- Hátrány az elsősorban választandó hatóanyaghoz képest:
- a májban aktiválódás után (hidrokortizonná alakulás) nyeri el biológiai aktivitását, ezért májműködési zavar esetén hatása bizonytalan lehet
- Egyéb gyógyszerekkel interakció:
- a májmetabolizációt megváltoztató gyógyszerek befolyásolhatják a biológiai hatást
- Harmadsorban választandó hatóanyag:
- Prednizolon
- Szokásos napi dózis: 5-7,5 mg
- Napi dózis felosztása: reggel egy adagban (ritkán a napi adag 2 részre osztva reggel és délután)
- Hatáskülönbség az első- és másodsorban választandó szerhez képest:
- hatóanyaga nem azonos a fiziológiásan képződő hormonnal
- hatástartama és mineralokortikoid aktivitása az első- és másodsorban választandó szertől eltérő (viszonylag gyengébb mineralokortikoid hatás, a hidrokortizonhoz képest hosszabb hatástartam)
- Szokásos glükokortikoid kombinációs kezelés:
- Hidrokortizon + dexamethason vagy kortizon + dexamethason
- Kombinációs terápiában szokásos napi adag: 0,25-0,5 mg dexamethason mg este, melyet a kora délutáni órákban (vagy már reggel is) 5-10 mg hidrokortizonnal (vagy 6,7-12,5 mg kortizonnal kell kiegészíteni); a dexamethasonnak gyakorlatilag nincs mineralokortikoid aktivitása
- Kombinációs terápia előnyös lehet:
- felkeléskor latens hypadrenia megelőzése
- legerélyesebb ACTH-szupprimáló hatás elérése
Glükokortikoid készítmények várható mellékhatásai:
megfelelő ellenőrzés mellett a hormonpótló (fiziológiás) dózisban alkalmazott glükokortikoid készítmények a hosszan tartó krónikus kezelés ellenére ritkán okoznak mellékhatást; túlzott mennyiségű adagolásuk Cushing-szindróma tüneteit (hízás, hipertónia, diabétesz, osteoporosis) válthatja ki, és a glükokortikoid kezelés egyéb ismert mellékhatásai is jelentkezhetnek (gasztroenterológiai és egyéb tünetek)
Glükokortikoid kezelés napi dózisának változtatása
Láz, infekció, egyéb stressz-szituáció esetén a glükokortikoid napi dózis növelése szükséges
Mineralokortikoid készítmény
- Fludrokortizon
- Szokásos napi dózis: 0,1-0,2 mg
- Napi dózis felosztása: két egyenlő részre osztva reggel és este
- Fokozott elővizsgálat szükséges: szívbetegek, időskor (folyadék- és sóretenció szívelégtelenséget és hipertóniát provokálhat)
Addison-krízis és primer akut mellékvesekéreg-elégtelenség kezelése
Fekvőbeteg-intézetben parenteralis (intravénás) glükokortikoid készítmények és kiegészítő terápia alkalmazása szükséges. (Nagy adag parenteralis hidrokortizon-kezelés esetén mineralokortikoidok adására nincs szükség.)
- Elsősorban választandó hatóanyag:
- Hidrokortizon
- Szokásos napi dózis: első nap 200-400 mg iv. lassú cseppinfúzióban, később a klinikai tünetektől és leletektől függően fokozatos dóziscsökkentés
- Napi dózis felosztása: négy egyenlő részre osztva
- Kezelés átlagos időtartama: 2-5 nap (majd enteralis készítményekre váltás)
- Alkalmazási terület:
- Addison-krízis
- akut mellékvesekéreg-elégtelenség
- Addison-kóros beteg műtéte esetén a perioperatív szakban
- Szokásos glükokortikoid kombinációs kezelés: a terápia megkezdésekor (a hidrokortizon lassú cseppinfúzió bekötése előtt) iv. tartós hatású glükokortikoid (pl. dexamethason, prednizolon) adható
Kiegészítő kezelés:
Kiegészítő kezelés célja | Megvalósítása |
Hypovolaemia megszüntetése | első 24 órában lassú cseppinfúzióban 2-3l 0,9%-os NaCl oldat adagolása |
Elektrolitzavar rendezése* | hyponatraemia rendezéséhez a glükokortikoid pótláson és a hypovolaemia rendezésén kívül egyéb kezelésre ritkán van szükség a hyperkalaemia miatt a kezelés kezdetén a káliumtartalmú infúzió kerülendő |
Hypoglykaemia rendezése | 0,9%-os NaCl oldathoz adagolt dextróz vagy dextrózinfúzió |
Tüneti kezelés | acidózis rendezése, kezelésre nem reagáló hipotónia esetén plazmaexpanderek és egyéb készítmények |
Infekciók megelőzése | preventív, széles spektrumú antibiotikum |
Krízist kiváltó ok kezelése | októl függő |
*A hyponatraemia kialakulásában és fenntartásában a vazopresszintúltermelésnek van vezető szerepe, ezért megszüntetése csak a vazopresszintúltermelést okozó hypovolaemia és hipotónia rendezésével lehetséges.
Kezelés eredménye, indikátorok, hatékonyság ellenőrzése
Primer mellékvesekéreg-elégtelenség krónikus kezelése
Megfelelő kezeléssel a betegség tünetei megszüntethetők, az életkilátások jók (kivéve, ha a mellékvesekéreg-elégtelenséget rossz prognózisú alapbetegség okozza).
A kezelés hatékonyságának indikátorai:
- klinikai tünetek,
- a szérum nátrium- és káliumszintje,
- hormonszint-meghatározások (plazma ACTH, reninaktivitás).
Addison-krízis és primer akut mellékvesekéreg-elégtelenség kezelése
Időben megkezdett, megfelelő kezeléssel a klinikai tünetek rendszerint rövid idő alatt (24-48 óra) javulnak vagy rendeződnek. A kezelés késlekedése vagy súlyos alapbetegség a beteg halálát okozhatja.
A kezelés hatékonyságának indikátorai:
- klinikai tünetek, vitális paraméterek;
- a szérum nátrium- és káliumszintje;
- vércukor, vesefunkciók, sav-bázis egyensúly.
Kezelésért felelő személy
- A terápia elrendelés/módosítás és a gondozás: endokrinológus szakorvos feladata.
- Krízisállapot vagy ennek veszélyével járó állapotok felismerése: családorvos.
Az irányelvről további információk kérhetők:
dr. Rácz Károly
Semmelweis Egyetem, ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klinika
1088 Budapest, Szentkirályi u. 46.
Tel: 06-1-266-0926; e-mail: racz@bel2.sote.hu