Diabetes insipidus

• Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság •

Definíció és alapvető megállapítások

Definíció

A diabetes insipidus (DI) a szervezet vízmegőrző képességének rendellenessége. Polyuriával és polydipsiával járó kórkép, amelyet a vesetubulusok distalis részében folyó, vazopresszinfüggő fakultatív vízreszorpció-kiesés okoz. A zavart az ép szomjazási központ kompenzálja. A DI-t a vazopresszin (VP) relatív vagy abszolút hiánya (centrális diabetes insipidus = CDI) vagy a vesetubulus VP iránti érzéketlensége (nephrogen diabetes insipidus = NDI) okozza.

Centrális diabetes insipidus (CDI)

A CDI-t az arginin-vazopresszin (AVP) szintézisének vagy elválasztásának részleges, illetve teljes hiánya és a vesetubulusok AVP iránti érzékenysége jellemzi. Krónikus betegség, amely hirtelen kezdődhet, és hirtelen meg is szűnhet.

Gyakoriság

A CDI nem gyakori betegség; feltételezik, hogy 25 000 ember közül évente egy betegszik meg. Nőknél és férfiaknál egyforma gyakorisággal jelenik meg.

Kórokok

A szervi okok között trauma, idegsebészeti beavatkozás, a hypothalamus vagy a hipofízis tumorai, metasztázisai, gyulladásos megbetegedései, infiltrátumai és véráramlási zavarai szerepelnek. A primer intracranialis tumorok közül leggyakrabban a craniopharyngeoma, míg a metasztatikus tumorok közül leginkább a tüdő-, a mell- és a prosztatarák áttétei okoznak CDI-t.

A terhesség III. trimeszterében kifejlődő tranzitórius DI-t az AVP fokozott inaktiválódása okozza. A terhesség vége felé a placentáris vazopresszináz fokozott aktivitása miatt az AVP turnovere megnő, s ha az AVP elválasztása nem tud ezzel lépést tartani, kifejlődik a DI, amely a szülés után rendszerint spontán megszűnik. Lehet a CDI ismeretlen eredetű (idiopátiás) vagy világra hozott, familiárisan előforduló (autoszomális, domináns módon öröklődés). A CDI ritkán diabetes mellitusszal, nervus opticus atrophiával és süketséggel társulhat (Wolfram-szindróma).

Nephrogen diabetes insipidus (NDI)

NDI-ben az AVP termelése és elválasztása érintetlen; a célszerv, a nephron distalis kanyarulatos csatornái és gyűjtőcsatornái az AVP-hatással szemben refrakterek.

Kórokok

A betegség lehet veleszületett vagy szerzett.

A veleszületett forma ritka (prevalenciája 4:1 millió). Az X-kromoszómához kötötten öröklődik, csak férfiaknál fordul elő. A rendellenesség oka az AVP2-receptor (AVPR2) kódoló gén mutációja. A receptorhiba generalizált, az extrarenalis VP2-receptorok is involváltak. A VP1-receptor által közvetített AVP-hatások (pl. a cardiovascularis) érintetlenek. Újabban a veleszületett NDI-nek olyan változatát is leírták, melyet az AVP dependens vízcsatornát kódoló gén (AQP2 gén) mutációja okoz. Az utóbbi autoszomális recesszív módon öröklődik.

A NDI szerzett formája gyakoribb. Krónikus vesebetegségek, anyagcsere-rendellenességek (hypercalcaemia, hypokalaemia, köszvény, cystinosis), ozmotikus diuretikumok (mannitol, glükóz), szisztémás betegségek (amyloidosis, myelomatosis, Sjögren-szindróma), gyógyszerek (lítium, demeclocyclin, vinkrisztin, methoxyfluran anaesthesia), terhesség okozhatják.

CDI kiváltó okai

NDI kiváltó okai

Familiáris CDI autoszomális, dominánsan öröklődő Wolfram-szindróma (DIDMOAD) Szekunder CDI fejsérülés idegsebészeti beavatkozás primer intracranialis tumorok germinoma pinealoma glioma metasztatikus tumorok infekciók (meningitis, encephalitis) granulomás kórképek tuberkulózis sarcoidosis histiocytosis X lymphocytás infundibuloneurohypophysitis vérkeringési zavarok intracranialis bevérzés Sheehan-szindróma aneurizma agyhalál terhesség Idiopátiás CDI

Familiáris NDI AVPR2 génhiba AQP2 génhiba Szekunder NDI krónikus vesebetegség elektrolit-rendellenességek hypokalaemia hypercalcaemia gyógyszerek lítium demeclocyclin methoxyfluran terhesség ozmotikus diuretikumok mannitol glükóz

Tünettan

A DI tünetei a perzisztens polyuria, a szomjúságérzés és a polydipsia. A vizelet mennyisége változó, függ a betegség súlyossági fokától: részleges DI-ben néhány liter naponta, a betegség komplett formájában a 18-20 litert is elérheti. A betegek szomjúságukat gyakran csak jéghideg vízzel tudják oltani. Ha a polyuria nem nagy fokú, a betegek megszokják, és állapotukat nem találják terhesnek. Természetesen az alapbetegség tünetei is színezik a klinikai képet.

A beteg víz- és elektrolit-háztartása kompenzált, ha ép a szomjúságközpont. Teljes DI-ben a vizelet fajsúlya 1001-1005 g/ml, részleges DI-ben 1010 g/ml-ig emelkedik. A vizelet ozmolalitása teljes DI-ben 200 mosmol/kg-nál kisebb. A plazma ozmolalitása és a szérum Na+-szintje kissé meghaladja a normális értékeket.

A hipofízisnyél destrukciója után néha jellegzetes háromfázisú vizeletürítési zavar mutatható ki. A 4-5 napig tartó polyuriás-polydipsiás szakaszt egy kb. 5-7 napos antidiuretikus periódus követi. A harmadik fázist

a permanens polyuria-polydipsia kifejlődése jellemzi. Szerencsés esetben a permanens polyuria nem alakul ki, illetve később rendeződik a vizeletürítés. A háromfázisú diuretikus válaszra tekintettel a vizeletmennyiség, a vizelet- és a szérumozmolalitás gondos ellenőrzése szükséges minden, a hipofízis környékét érintő műtéti beavatkozást követően.

Az autoszomális, domináns módon öröklődő CDI férfiaknál és nőknél is előfordul. A betegség expresszivitása az érintett egyéneknél különböző. A polyuria-polydipsia a születés utáni 6. hónap és a 6. életév között jelentkezhet. Az AVP szintézise és elválasztása az élet első néhány évében normális lehet, majd fokozatosan csökken éveken át, ami a tünetek súlyosbodásához vezet.

A veleszületett NDI-ben a polyuria rendszerint már csecsemő- vagy korai gyermekkorban manifesztálódik. Néha súlyos dehidrációt, hypernatraemiát, hipertermiát és mentális retardációt okoz. A húgyutak jelentősen kitágulhatnak (hydroureter, hydronephrosis).

Diagnózis

Általános diagnosztikus ajánlások

• DI-re akkor gondolunk, ha a vizelet mennyisége napi három liternél több, és a vizelet fajsúlya 1010 g/ml alatt van.
• A gyakorlatban első lépésként célszerű azokat a kórképeket (diabetes mellitus, krónikus vesebetegségek kompenzáló polyuriája, primer hyperaldosteronismus, hyperparathyreosis) elkülöníteni, amelyek polyuriát okozhatnak. Ezt követheti a CDI, a NDI és a dipsogen diabetes insipidus (DDI = primer polydipsia = PP) egymástól történő elkülönítése.
• DI klinikai gyanúja esetén a diagnosztikai vizsgálatok alkalmazása fekvőbeteg-intézetben javasolt.
• A vizsgálóeljárások értékelésében figyelembe kell venni, hogy bármilyen eredetű tartós túlhidrálás csökkenti az endogén AVP elválasztását, másrészt a tartós vízdiuresis „kimosó” hatására a vesevelő koncentrációgradiense is mérséklődik, ezért a vazopresszin kevésbé hatásos.

Vizsgálóeljárások

Alapvizsgálatok

A napi vizeletürítés, folyadékfelvétel, vizeletfajsúly, vizelet- és plazmaozmolalitás, vércukor, szérum Na⁺-, K⁺-, Ca²⁺-, P-, alkalikus foszfatáz-, UN-, kreatininszintek meghatározása és általános vizeletvizsgálat.

Az AVP-elválasztás mértékét jelző indirekt próbák

     1. Orális víz- és sóterheléses próba

E próbákat két különböző napon végezzük el.

Kivitelezés: az éhgyomorral érkező beteggel 20 ml/testtömegkg mennyiségű csapvizet, illetve 0,9%-os NaCl-oldatot itatunk fél óra alatt. A folyadék elfogyasztását követő négy óra alatt ürített vizelet mennyiségét lemérjük, és azokat egymással összevetjük.

Értékelés: tájékoztató jellegű vizsgálatként használható. Normális AVP-rezerv esetén a sóterhelés utáni diuresis jelentősen kisebb, mint a vízterhelés utáni, míg DI-ben azzal azonos, vagy több annál.

     2. A VP-érzékenység vizsgálatával összekapcsolt Carter-Robbins-próba

Kivitelezés: a hólyag kiürítése után hólyagkatétert vezetünk fel, majd előhidrálásként orális vízterhelést végzünk. 15 percenként vizeletmintákat veszünk a mennyiség és a fajsúly mérésére. A vízterhelés kezdetétől számított 60. perctől iv. infúzióban 2,5%-os NaCl-oldatot adagolunk 45 percen át percenként 0,25 ml/testtömegkg mennyiségben. Az infúzió befejezése után 0,1 E LVP-t adunk iv. vagy 15 μg DDAVP-t orrcsepp formájában, és további 2x15 percig figyeljük a hatást.

Értékelés: polyuriás a beteg, ha a sóinfúzió előtti percdiuresise az 5 ml-t meghaladja. Normális AVP rezerv és vesehatás esetén a sóinfúzió alatt a vizelet mennyiségének csökkenése meghaladja a 70%-ot, és a vizelet fajsúlya 1015 fölé emelkedik; ha a polyuria mértéke csak a VP-készítmény adása után csökken ez alá, CDI valószínű. Hasznos lehet a próba a CDI komplett formájának a DDI (PP)-től való elkülönítésére, valamint a CDI és az NDI differenciálására, de nem alkalmas a DDI (PP) és a részleges CDI egyértelmű elkülönítésére.

     3. A VP-érzékenység vizsgálatával összekapcsolt szomjazási próba

Kivitelezés: a szomjaztatás megkezdése előtt az ozmolalitás mérésére vérplazma- és vizeletmintákat gyűjtünk a betegtől. A szomjaztatás idején óránként megmérjük a testsúlyt és a képződött vizelet ozmolalitását. Ha két, egymást követő vizeletminta ozmolalitása 30 mosmol/kg-mal tér el egymástól, vagy a testsúly 3-5%-kal csökken, akkor a betegnek 5 E vizes VP-készítményt adunk sc. vagy 15 μg DDAVP-t orrcsepp formájában, majd 60 perc múlva vizeletmintát gyűjtünk az ozmolalitás meghatározására.

Értékelés: egészségeseknél a maximális vizeletkoncentrálás 4-18 óra alatt következik be: ekkor a vizelet ozmolalitása 2-4-szeresen haladja meg a plazmáét; a VP-készítmény 9%-nál kisebb mértékben emeli tovább a vizelet ozmolalitását. Egészségesekéhez hasonlóan alakulhat a vizelet ozmolalitása DDI (PP)-ben, míg komplett CDI-ben szomjazás alatt sem haladja meg a plazmáét, de a VP-készítmény adása után 50%-nál nagyobb mértékű annak emelkedése. NDI-ben a szomjazás és a VP-készítmény is hatástalan: a vizelet ozmolalitása változatlan marad.

A szomjazási próba a Carter-Robbins-próba alternatívájaként végezhető.

Az AVP-elválasztás mértékét jelző direkt próbák

A plazma AVP-koncentráció RIA-val történő közvetlen mérésén alapulnak. Az AVP-szinteket a plazma-, illetve vizeletminták ozmolalitásával vetjük össze.

     1. Hiperozmózis-próba

Kivitelezés: két órával a vizsgálat megkezdése előtt a beteget lefektetjük, majd az éhgyomri vérvételt követően 2,5%-os NaCl-oldatot adunk iv. infúzióban 120 percen át percenként 0,11 ml/testtömegkg mennyiségben. Az infúzió alatt az ellentétes oldali könyökhajlati vénából 30 percenként vérmintákat gyűjtünk az AVP- és az ozmolalitásszintek mérésére.

     2. Szomjazási próba

Kivitelezés: a szomjaztatott betegtől óránként plazma- és vizeletmintákat gyűjtünk a plazma AVP-, valamint a plazma- és a vizeletozmolalitás szintjének meghatározására.

A direkt próbák értékelése: jelentősen növelik a vízanyagcsere-zavarok diagnosztikájának megbízhatóságát. Egészséges egyénben a bazális plazma AVP-szintje fiziológiás körülmények között 2,0-5,0 pmol/l. Az AVP-alapérték önmagában nem elegendő a kórisme pontos felállításához; az AVP elválasztását serkentő dinamikus vizsgálatokkal (hiperozmózis vagy szomjazási próba) azonban a kórismézés biztonságossá tehető. Egészséges egyénekben a plazmaozmolalitás 1%-os emelkedése a plazma AVP-szintjét kb. 1 pmol/l-rel növeli, ami a vizelet ozmolalitásának 200 mosmol/kg-os emelkedéséhez vezet.

CDI-ben a plazmaozmolalitáshoz viszonyított plazma AVP-szint emelkedésének mértéke kisebb, mint egészségeseknél. NDI-ben a plazma AVP-szintje a plazma ozmolalitásának megfelelően alakul mindkét direkt próbában, de szomjaztatás során a vizelet ozmolalitása a plazma AVP-szintjéhez viszonyítva aránytalanul alacsony marad.

DDAVP-terápiás próba

A beteget egy héten át napi 1 μg im. adott DDAVP-vel vagy 15 μg DDAVP orrcseppel kezeljük. A kezelés előtt és alatt megmérjük a szérum Na-szintjét, a napi vizeletürítést, a vizeletfajsúlyt és a testsúlyt.

Értékelés: CDI-ben a polyuria és polydipsia jelentősen mérséklődik, NDI-ben változatlan marad, míg DDI (PP)-ben a polyuria csökken, de hyponatraemia fejlődik ki, a testsúly gyarapszik a perzisztáló polydipsia miatt.

Radiológiai képalkotó vizsgálatok

A T1 súlyozott MRI-vizsgálattal az egészséges egyének neurohypophysisében ún. „hyperintens” jel észlelhető, melyet feltételezhetően az AVP-tartalmú neurosecretoros granulumok jelenléte idéz elő. CDI-ben a „hyperintens” jel hiányzik, míg DDI (PP)-ben és NDI-ben jelen van. A „hyperintens” jel elvesztésének vagy jelenlétének igazolása mellett az MRI a hypothalamus- és a hipofízistumorok kimutatásának is jó eszköze.

Az előzőekben említett okok miatt néha diagnosztikus problémát jelent a CDI, az NDI és a DDI (PP) elkülönítése. A differenciálásra a plazma AVP-mérése önmagában nem elegendő, csak a plazmaozmolalitással arányosan emelkedő normális AVP-válasz zárja ki a CDI-t, illetve a plazma AVP-szintjével arányosan emelkedő vizeletozmolalitás az NDI-t. Az elkülönítésben egyéb tényezők is segítségünkre lehetnek. Elsősorban DDI (PP)-re gondolunk, ha a napi vizelet mennyisége meghaladja a 18 litert, a plazma ozmolalitása alacsony, hyponatraemiát észlelünk, és az anamnézisben epizodikus polyuriás periódusok szerepelnek. A pontos elkülönítésben segítségünkre van az MRI-vizsgálat: DDI (PP)-ben és NDI-ben a neurohypophysis „hyperintens” jele megtartott, míg CDI-ben hiányzik.

Ha nincs lehetőség plazma AVP-mérésére és MRI-vizsgálatra, átmeneti megoldásként használható a gondosan kivitelezett DDAVP-terápiás próba a CDI, a DDI (PP) és a NDI elkülönítésére. Gondot jelenthet azonban az, hogy a CDI-s betegek egy része DDAVP-vel történő első hatékony kezelésük során nem csökkentik arányosan folyadékfelvételüket, így a kifejlődő hyponatraemia diagnosztikus tévedéshez vezethet. Emiatt a polyuria okának megnyugtató tisztázására javasolt a betegek olyan centrumba küldése, ahol a megfelelő vizsgálóeljárások elvégezhetők.

Terápia

Általános terápiás ajánlások

A CDI, NDI és DDI (PP) elkülönítése

	CDI	NDI	DDI (PP)
AVP-rezerv (plazma AVP versus plazmaozmolalitás)	CS	N	N/CS
AVP-érzékenység (plazma AVP versus vizeletozmolalitás)	N/CS	H/CS	N/CS
DDAVP-terápiás próba	+	-	+ hyponatraemia veszélye!
MRI: HIS	H	N	N

N = normális; CS = csökkent; H = hiányzik;
+ = polyuria megszűnik; - = polyuria változatlan marad;
HIS = „hyperintens signal”;
DDAVP = 1-deamino-8-D-arginin-vazopresszin

• A kórképet kiváltó alapbetegség kezelésének jelentőségét nem lehet eléggé hangsúlyozni: lehetőség szerint törekednünk kell az oki terápiára.
• Ha nem található olyan betegség, amely a DI-t előidézhette, a kezelés célja csak a diuresis mérséklése lehet.
• A napi 2-3 literes polyuriát még nem feltétlenül szükséges kezelni, ha a beteg megfelelő vízfelvétele biztosított.
• A megfelelő hidrálásról gondoskodni kell. Különösen fontos ez csecsemőknél, gyermekkorban és eszméletlen betegeknél.

CDI kezelése

A CDI specifikus kezelését a VP-szubsztitúció jelenti. A VP-készítmények adagolásuk módjában és hatásuk tartamában különböznek egymástól. A nyugodt alvás biztosítása céljából célszerű a kezelést este kezdeni, néhány nap után szükség esetén reggel is adható; máskor naponta háromszori adás normalizálja a vizelet mennyiségét.

Elsőként választandó hatóanyag a DDAVP. A DDAVP terápiás értéke lényegesen felülmúlja az egyéb VP-készítményeket. Hosszú hatástartamú (kb. 8-20 óra), mintegy húszszor hatékonyabb antidiuretikum, mint az AVP, és gyakorlatilag nincs presszorhatása. Mellékhatásként ritkán fejfájást okoz, ami a dózis csökkentésével rendszerint megszüntethető.

Túladagolása vízmérgezéshez vezet, amit a szérum alacsony Na-szintje jelez. A szer adásának szüneteltetésével és a vízbevitel átmeneti korlátozásával a vízmérgezés tünetei 24-48 óra alatt megszüntethetők.

Napi adagja:

• orrcsepp (1 ml = 0,1 μg DDAVP, 1 csepp = 5 μg): 2-3-szor 1-2 csepp;
• injekció (1 ml = 4 μg DDAVP, iv., sc. és im. adható), 2-szer 4 μg;
• tabletta (1 tbl. = 100, illetve 200 μg DDAVP): szájon át napi 3-szor 100-200 μg.

Másodsorban választandó VP-készítmények

• Vizes VP-injekció (1 ml = 20 NE AVP; sc. és im. adható), napi adagja: 3-4-szer 5-10 NE. Hatástartama rövid (4-6 óra), krónikus kezelés céljára nem jön számításba.
• A szintetikus lizin VP-orrspray (1 ml = 50 NE LVP; 1 spricc közel 2,7 NE). napi adagja: 3-6-szor 1 orrspricc. Tartós pótlásra alkalmazható. Hátránya a rövid hatástartam, emiatt naponta többször kell alkalmazni.

Harmadsorban választandó készítmények

A nem VP-tartalmú, ún. orális antidiuretikumokat ma már alig alkalmazzuk a CDI kezelésére. Előnyük az orális alkalmazhatóság, hatásuk azonban nem éri el a VP-ét, ráadásul számos kellemetlen mellékhatást okozhatnak.

• Chlorpropamid: az AVP tubularis hatását fokozza. Adagja: napi 1-2-szer 50-250 mg. Hatástartama: 24-48 óra.
• Hydrochlorothiazid: enyhe sódepletáló hatása révén csökkenti a diuresist. Adagja: napi 1-2-szer 25-50 mg. Hatástartama: 24-48 óra.
• Carbamazepin: az endogén AVP-elválasztás stimulálásával fejti ki antidiuretikus hatását. Adagja: napi 1-2-szer 200 mg. Hatástartama: 12-24 óra.

Az NDI kezelése

Nincs specifikus terápiája. Mivel az alkalmazott készítmények sódepletáló hatásuk révén csökkentik a polyuriát, javasolt a sóbevitel enyhe megszorítása is.

• A nem szteroid gyulladáscsökkentők mérséklik a vizelet mennyiségét és enyhén emelik a vizelet ozmolalitását. Közülük a leghatékonyabb és elsőként választandó szer az Indomethacin kapszula. Adagja: napi 2-3-szor 50 mg. Antidiuretikus hatása a bevétel után 2-4 óra múlva kezdődik és 6-8 órán át tart. Hátránya: gyomornyálkahártyát irritáló hatása, ami a gyomorsav szekrécióját csökkentő készítmények adásával mérsékelhető.
• Diuretikumok
• Hydrochlorothiazid tabletta, adagja: napi 1-2-szer 25-50 mg, tartama 24-48 óra.
• Amilorid hydrochlorid tabletta, adagja: napi 1-2-szer 5-10 mg. Káliumkímélő diuretikum, különösen hatékonyan mérsékli a lítium által kiváltott polyuriát.
• Szokásos kombinációs kezelése fokozhatja az antidiuretikus hatást. Az elérhető eredmény azonban még így is szerény (kb. 50%-os diuresiscsökkenés).
• Indomethacin + Hydrochlorothiazid vagy
• Amilorid + Hydrochlorothiazid

A kombinációs terápiában a gyógyszerek szokásos napi adagja megegyezik a monoterápiában javasolttal.

A hyperosmolaris encephalopathia kezelése sürgősségi ellátást tesz szükségessé, aminek célja a testfolyadék pótlása, az ozmotikus homeosztázis és az agysejtek volumenének helyreállítása. Célszerű úgy megválasztani a vízpótlás sebességét, hogy a szérum Na-szintje csak kétóránként csökkenjen 1 mmol/l-rel. A pótló folyadékot a keringési elégtelenség és a hypernatraemia mértékéhez, továbbá az utóbbi kifejlődésének sebességéhez igazítjuk.

• Mérsékelt fokú hypovolaemia és hypernatraemia (<160 mmol/l): hipotóniás NaCl-infúzió vagy orális folyadékpótlás javasolt.
• Akut hypernatraemia, keringési elégtelenség nélkül: 5%-os glükózinfúzió a követendő eljárás.
• Súlyos, fokozatosan (több mint 24 óra alatt) kialakuló hypernatraemia, keringési elégtelenséggel: fiziológiás konyhasóoldat infúziójával a folyadékterek kellő hígulása és a volumenpótlás is biztosítható.

A DI kezeléséért felelős személy

• A kezelés elrendelése, módosítása és a beteg gondozása endokrinológus szakorvos feladata.
• A hyperosmolaris állapot vagy ennek veszélyével járó állapotok felismerése a családorvos feladata.