Dr. Diag

Összefoglalás a hyperlipoproteinaemiák kezelési irányelveiről

• Magyar Atherosclerosis Társaság • 2003

Intervenciós, illetve ún. regressziós (az atheroscleroticus plakk visszafejlődését mérő) vizsgálatok sora bizonyította, hogy a vérlipidszintek étrendi és gyógyszeres változtatásával a szekunder, sőt a primer prevenció során mind a cardiovascularis eredetű, mind a teljes mortalitás is statisztikailag szignifikánsan csökkenthető. Az „evidence based medicine” alapelvei szerint újra meghatározták a veszélyeztetettek körét, újrafogalmazták a kezelési irányelveket, és pontosították a kezelés során elérendő célértékeket is. Ebben az Európai Atherosclerosis Társaság, illetve az amerikai NCEP (National Cholesterol Education Program) ismételt állásfoglalásait tekintettük irányadónak, melyeket az 1992-es I., illetve az 1997-es II. magyar lipid konszenzuskonferenciákon hazai viszonyokra alkalmaztunk. 1998-ban az Európai Atherosclerosis-, Hipertónia- és Kardiológiai Társaság közös második ajánlása és a harmadik amerikai állásfoglalás (Adult Treatment Panel - ATP III.) alapján alakítottuk ki társaságunk 2001-es irányelveit, mint a zsíranyagcsere-betegségek ellátásának irányításában, koordinálásában illetékes szakmai testület állásfoglalását, a Belgyógyász Szakmai Kollégium jóváhagyásával.

2003-ban jelent meg az International Atherosclerosis Society új harmonizált ajánlása, valamint az európai társaságok közös konszenzusirányelvei, melynek alapján 2003. november 3-án hazai terápiás konszenzus is született 9 társaság részvételével, és ezeket figyelembe véve társaságunk is aktualizálta irányelveit. Ezeknek a módosított irányelveknek rövid, elsősorban a kockázat felmérésére, a kezelés célértékeire és a terápiás irányelvekre vonatkozó összegzését adjuk meg e helyütt.

A kockázat felmérése

Az első lépés az adott egyén kockázatának becslése a kockázati tényezők és klinikai állapot felmérése alapján. Ehhez a „lipidprofil” ismerete feltétel, mely ez esetben a szérumkoleszterin (C), triglicerid, HDL-C és LDL-C érték mérését jelenti. Mindaddig, míg az LDL-C mérése nem válik általánossá, a feltételek megléte esetén értéke az első három lipidparaméter ismeretében az ún. Friedewald-képlettel kiszámítható, ha a triglicerid szint <4,5-nél (valamennyi érték mmol/l-ben): LDL-C = össz - C - (HDL-C + TG/2,2)

A primer prevenció során a kockázat becslésére két ajánlás közül is választhattunk. Az európai társaságok - a Framingham-tanulmány adataiból - színes coronariabetegség-kockázati diagramot (risk chart) szerkesztettek, melyből az egyén kora, neme, dohányzási szokásai, vérnyomása és koleszterinadatai alapján a grafikus ábrából leolvasható a 10 éven belül várható coronariaesemények százalékos valószínűsége. Nagy kockázatnak tekinthető, ha ez 20% felett van.

Az új amerikai ajánlás (ATP III.) az ún. Framingham ponttáblázatot - mellékelve - javasolja ugyanerre a célra. Ebben a ponttáblázatban az európai diagram adatsora kiegészül a HDL-C-értékkel. Az adatokhoz pontszámok tartoznak, ezek összegéből olvasható le a tízéves kockázat százalékos esélye. Az európai ajánlás külön elemezte a diabetes mellitusban szenvedők kockázatát. E betegség fennállása kb. megkétszerezi a 10 éven belüli megbetegedés százalékos esélyét. Az amerikai ajánlás azonban - hiszen a diabetes mellitusról azóta bebizonyosodott, hogy jelenléte egy lezajlott infarktussal azonos kockázatot jelent - már az ischaemiás szívbetegség ekvivalensei közé sorolja.

A 2003-as európai ajánlás az új európai SCORE projekt alapján új kockázatbecslési eljárást közölt az aszimptomatikus, de nagy kockázatú betegek definiálására. A SCORE Chart a fatális cardiovascularis kockázatot mutatja európai nagy rizikójú népességekben, ahova Magyarországot is sorolják (lásd a kockázatbecslő táblát a fejezet elején „A nagy cardiovascularis kockázatú betegek általános kezelési irányelvei” c. útmutató 3. oldalán). Nagy kockázatúnak tekintik azokat, akiknek egy fatális cardiovascularis eseményre 10 éven belül >5% az esélyük. Három kockázati kategóriát különíthetünk el.

Nagy kockázat, fokozottan veszélyeztetett kategória:

koszorúér-betegség, vagy
perifériás érbetegség, vagy
cerebrovascularis szindróma

diabetes mellitus, vagy
metabolikus szindróma (ATP III.-kritériumok szerint)

Tünetmentes egyének, nagy kockázatú állapottal
a 10 éves coronariaesemény kockázata nagyobb mint 20% (Framingham-pontszám), vagy
fatális cardiovascularis rizikó > 5%/10 év (SCORE Chart), vagy
egy súlyos kockázati tényező megléte:

összkoleszterin >8,0 mmol/l, vagy
LDL-koleszterin >6,0 mmol/l, vagy
vérnyomásérték >180/110 Hgmm, vagy
testtömegindex (BMI) >40 kg/m2.

A nagy kockázatú kategóriába az európai ajánlástól eltérően tehát beemeltük a metabolikus szindrómát (ATP III.-kritériumok szerint), valamint a morbid elhízást is (BMI >40 kg/m2) önmagában súlyos kockázati tényezőként.

Közepes kockázat, veszélyeztetett kategória

Idetartoznak azok, akik

legalább két kockázati tényezővel bírnak, de a tízéves coronaria esemény kockázatuk kisebb, mint 20% (10-20%), vagy fatalis cardiovascularis rizikójuk 4%/10 év.

A számba veendő kockázati tényezők: dohányzás, hipertónia, alacsony HDL-C-szint, hypertriglyceridaemia, ISZB családi halmozódása, korai fellépésű ISZB a családban (első fokú férfi rokonoknál 55 éves, női ágon 65 éves korig), életkor (férfi >45, nő >55 év) és az abdominalis típusú elhízás (BMI>30 vagy haskörfogat férfi >102, nő >88 cm).

Alacsony kockázati kategória

Idetartoznak, akiknek

nincs vagy maximum 1 kockázati tényezőjük van
coronaria rizikójuk < 10%/10 év, vagy
fatális cardiovascularis rizikójuk ≤ 3%/10 év

Ezekhez a kategóriákhoz különböző LDL-C illetve koleszterin-célértékek tartoznak, és különböző LDL-C, ill. koleszterinértékek mellett indokolt diétás, illetve gyógyszeres terápiát kezdeni.

A kezelés célértékei

Az európai társaságok 1998-as ajánlása leegyszerűsítve és kerekítve 3 mmol/l-es LDL-C- és 5 mmol/l-es szérum C-célértéket javasol, összevonva a nagy kockázati kategóriában, hozzátéve, hogy ha ezeket életmód-változtatással nem lehet elérni, akkor gyógyszeres kezelés indokolt.

A 2003-as európai ajánlás tovább szigorította cardiovascularis betegségek, valamint diabetes mellitus esetén e nagy kockázatú állapotokban a koleszterin szint célértékét (<4,5 mmol/l), míg a tünetmentes nagy kockázatú egyéneknél 5,0 mmol/l-es értéken hagyta, de ha a kezelés során a fatális cardiovascularis rizikó 5%/10 év felett marad, akkor 4,5 mmol/l-es célérték alá kell törekedni.

Figyelemre méltó, hogy az amerikai ajánlás ugyan osztályozza a lipidszinteket, azok nagysága szerint (1. táblázat), ezeket azonban nem tünteti fel a II. kategóriában felsorolt kockázati tényezők között.

Kockázatbecslő tábla

Fatális szív- és érrendszeri események előfordulásának kockázata 10 éven belül

Egyéb rizikófaktorok (amelyek növelhetik a becsült kockázatot is):

triglicerid, alacsony HDL-C, csökkent glükóztolerancia (IGT), obesitas, C-reaktív protein (CRP) fibrinogén, homocisztein, apo B, Lp/a;
pozitív familiáris cardiovascularis anamnézis;
preklinikus atherosclerosis (electron-beam (EB) CT-, UH-, MRI-vizsgálattal igazolva).

1. táblázat A koleszterin, az LDL-C és a HDL-C értékeinek osztályozása az ATP III. ajánlása alapján

Összkoleszterin
<5,2 mmol/l (<200 mg/dl)	kívánatos
5,2-6,2 mmol/l (200-240 mg/dl)	határérték-emelkedett
≥6,2 mmol/l (≥240 mg/dl)	emelkedett
LDL-C
<2,6 mmol/l (100 mg/dl)	optimális
2,6-3,3 mmol/l (100-129 mg/dl)	optimális felett
3,4-4,1 mmol/l (130-159 mg/dl)	határérték-emelkedett
4,2-4,9 mmol/l (160-189 mg/dl)	emelkedett
≥4,9 mmol/l (≥190 mg/dl)	jelentősen emelkedett
HDL-C
<1,0 mmol/l (40 mg/dl)	alacsony
≥1,6 mmol/l (≥60 mg/dl)	emelkedett
Triglicerid
<1,7 mmol/l	kívánatos
1,7-2,3 mmol/l	határérték
>2,3 mmol/l	emelkedett

Ennek oka, hogy az adott kategóriához rendelt LDL-C-értéket a kezelés céljaként határozza meg, mely célokat módosíthatja (azaz alacsonyabb értéket céloztat meg) az egyéb kockázati tényezők halmozott jelenléte.

Hazai viszonylatban sem az LDL-koleszterin-szint meghatározása, sem az LDL-koleszterin-szint ismerete széleskörűen még nem terjedt el. Mivel átlagos triglicerid- és HDL-koleszterin-szintek mellett az LDL-koleszterin és a koleszterinszint

között kifejezett pozitív korreláció van, ezért az LDL célértékei és kezelési határértékei mellett a gyakorlat számára indokoltnak tartjuk megadni a koleszterin-célértékeket is (megközelítő ekvivalenciák:
LDL-C 4,9 = C 7,8; LDL-C 4,1 = C 6,5; LDL-C 3,4 = C 5,2 és LDL-C 2,6-3,0 = C 4,0-4,5).

Különböző célértékek a három kockázati kategóriában, melyek egyúttal a diétás kezelés, életmódváltozás elkezdésének határértékei.

I. Nagy kockázat
Kockázati kategória	Célérték (mmol/l)	Célérték (mmol/l)	Célérték (mmol/l)
	LDL-C	C	TG
I/1., I/2.	2,5	4,5	1,7
I/3.	3,0	5,0	1,7
II. Közepes kockázat	3,4	5,2	1,7
III. Kis kockázat	4,1	6,5	2,3

A primer hyperlipopro-teinaemiák gyógyszeres kezeléseinek irányelvei

A kockázat, ill. a klinikai állapot alapján elkülönített három kockázati kategóriában különböző C-, LDL-C-érték mellett indokolt gyógyszeres kezelést kezdeni, ha életmód-változtatással, diétával nem értük el a célértékeket. Minél nagyobb a kockázat (I.>II.>III.), annál alacsonyabb koleszterin- és LDL-C-értéknél kell elkezdeni a gyógyszeres kezelést. Az I. kategóriában lényegében már szekunder prevencióról beszélünk, ez is indokolhatja az alacsonyabb célértékeket.

A 2. táblázatban a gyógyszeres kezelés megkezdésének ajánlását foglaltuk össze, az LDL-C-szintek mellett feltüntetve a szérum koleszterin-értékhatárait is. Szekunder hyperlipaemiák esetén az alapbetegség kezelése alapvető (diabétesz, hypothyreosis, obstrukciós májbetegség, krónikus veseelégtelenség, gyógyszerek indukálta hyperlipidaemia stb.). Az irányelvek a 20 év feletti lakosságra vonatkoznak.

A 2. táblázatban szereplő ajánlott értékek obligátok, a mérlegelések fakultatívnak értelmezendők. A gyógyszeres kezelés halasztása vagy egy kategóriával kevésbé szigorú célérték mellett szólhatnak olyan tényezők, mint pl. a vesebetegség, 65 év feletti kor, nagy lipidcsökkentő dózis vagy kombinációs terápia szükségessége, melyek a kezelés biztonságát veszélyeztethetik (pl. a cerivasztatinnál megismert mellékhatások tapasztalatai alapján).

2. táblázat Az antilipaemiás gyógyszeres kezelés indításához ajánlott koleszterin- és LDL-C- és trigliceridszintek életmód-változtatás után a különböző kockázati kategóriákban

Kockázati kategóriák	Életmód-változtatás után a gyógyszeres kezelés megkezdése ajánlott, ha	Életmód-változtatás után a gyógyszeres kezelés megkezdése ajánlott, ha	Életmód-változtatás után a gyógyszeres kezelés megkezdése ajánlott, ha
	C-szint mmol/l	LDL-C mmol/l	Trigliceridszint mmol/l
I. Nagy kockázat I/1. Koszorúér-betegség, vagy perifériás érbetegség, vagy cerebrovascularis szindróma I/2. Diabetes mellitus, vagy Metabolikus szindróma	≥4,5	≥2,5	≥1,7
I/3. Tünetmentes, nagy kockázatú állapot: Coronariakockázat >20%, vagy fatális CVR ≥5%/10 év, vagy egyes súlyos rizikófaktorok: RR: 180/110 Hgmm, vagy BMI>40 kg/m2	≥5,0 ha fatális CVR ≥5%/10 év: ≥4,5	≥3,0 ha fatális CVR ≥5%/10év: ≥2,5	≥2,3 ha fatális CVR ≥5%/10 év: ≥1,7
II. Közepes kockázat ≥2 + rizikófaktor Coronariakockázat 10-20%/10 év Fatális CV rizikó 4%/10 év	5,2	3,4	2,3
III. Kis kockázat 0-1 Rizikófaktor Coronariakockázat <10%/10 év Fatális CV rizikó ≤3%/10 év	6,5	4,1	4,5 (2,3-4,5 között mérlegelendő)

CVR=cardiovascularis kockázat

3. táblázat A metabolikus szindróma

	Határérték
Centrális (abdominalis) elhízás (haskörfogat)
Ffi	>102 cm
Nő	>88 cm
Trigliceridszint	≥1,7 mmol/l (≥150 mg/dl)
HDL-C-szint
Ffi	<1,0 mmol/l (40 mg/dl)
Nő	<1,3 mmol/l (50 mg/dl)
Vérnyomás	≥130/≥85 Hgmm
Éhomi vércukorszint	≥6,1 mmol/l (≥110 mg/dl)

(valószínűsíthető, ha a felsoroltakból három vagy több jelen van)

Ugyanakkor egy kategóriával szigorúbb célérték mellett szólhatnak olyan tényezők, mint szubklinikus atherosclerosis (pl. carotisplakk) kimutatása vagy pozitív familiáris anamnézis.

A hypertriglyceridaemia, alacsony HDL-C-szint (atherogen dyslipidaemia) kezelési irányelveiről

Az ISZB gyakran lép fel normális vagy ahhoz közel eső lipidszintek esetében. Ezen kórképek hátterében az esetek mintegy 20-30%-ában a vélhetően inzulinrezisztencia talaján kialakuló metabolikus szindróma állhat, melynek egyik részeleme az ún. atherogen dyslipidaemia: magas trigliceridszint; alacsony HDL-C-szint; mérsékelten emelkedett koleszterinszint; kisméretű, nagy sűrűségű „small-dense” LDL, mely oxidációra hajlamos, valamint postprandialisan trigliceriddús lipoprotein-remnantok nagy koncentrációja.

A 3. táblázat szerint valószínűsíthető a metabolikus szindróma jelenléte az 5 komponensből legalább 3 megléte esetén, mely az LDL-C (illetve az össz C) csökkentése, mint elsődleges cél mellett felveti az elhízás, a cukoranyagcsere lehetséges zavarainak, a hipertónia kezelésének szükségességét, oly módon, hogy külön kezelendő az atherogen dyslipidaemia.

A trigliceridszintek osztályozása:

<1,7 = kívánatos;
1,7-2,3 határérték;
>2,3 mmol/l = emelkedett szint.

Az 1,7 mmol/l feletti trigliceridértéknél jelentősen nő a „small-dense” LDL aránya, ez is szükségessé teszi a hypertriglyceridaemia minél előbbi kezelését.

A hypertriglyceridaemia étrendi úton jobban befolyásolható, mint az LDL-C-szint, így gyakrabban és könnyebben elérhető az 1,7 mmol/l-es célérték. Ha mégsem, akkor az I/1. és I/2. rizikókategóriában 1,7 mmol/l, az I/3.-ban 2,3 (fakultatíve 1,7), a II. kategóriában 2,3 mmol/l, a III. kategóriában pedig 4,5 mmol/l felett (fakultatíve 2,3-4,5 között) megfontolható a kiegészítő gyógyszeres kezelés. A kockázattól függetlenül gyógyszeres kezelés indokolt viszont 11 mmol/l-es trigliceridérték felett pancreatitis megelőzésére.

A HDL-C értéke módosító tényezőként szerepelhet a különböző kockázati kategóriákban. Izolált, alacsony HDL-C-szintű, I. rizikókategóriába tartozó betegeknél még normális tartományba eső LDL-C-, illetve az összkoleszterinszint esetén is mérlegelendő a gyógyszeres kezelés.

Ha a hypertriglyceridaemia hypercholesterinaemiával együtt van jelen és II/B típusú hyperlipoproteinaemia-fenotípus képében jelenik meg, akkor az LDL-C-szint kezelésére vonatkozó irányelvek szerint kell eljárni. Utóbbi csökkentésére elsősorban a sztatinok alkalmasak. Ha a kezelés során a trigliceridszint magas marad, akkor óvatos sztatin-fibrát kombináció szóba jöhet. Azokban a nem gyakori esetekben, amikor II/B típusban az LDL-C-szint normális (<3,2-3,4 mmol/l), akkor kezdhetjük fibráttal a kezelést.

A hazánkban forgalomban levő lipidszintcsökkentő - különböző kiszerelésű - gyógyszerek listáját mellékelten közöljük:

Sztatinok: (HMG-Co-A reduktáz gátlók)

Lescol (fluvasztatin) 40 mg. Lescol XL (80 mg)
Lochol (fluvasztatin) 40 mg. Lochol XL (80 mg)
Mevacor (lovasztatin) 20, 40 mg
Sortis (atorvasztatin) 10, 20, 40 mg
Zocor (szimvasztatin) 10, 20, 40 80 mg
Simvacol (szimvasztatin) 5, 10, 20, 40 mg
Simvor (szimvasztatin) 5, 10, 20, 40 mg
Sicor (szimvasztatin) 5, 10, 20, 40 mg

Ioncserélő gyanták:

Colestid por (colestypol) á 5 g
Questran por (cholestyramin) á 5 g

Fibrinsav-származékok (fibrátok):

Bezalip, Bezafibrat-Q (bezafibrát) 200 mg, retard 400 mg
Fenobrát 250 mg (retard fenofibrát)
Gevilon (gemfibrozil) 450 mg
Innogem (gemfibrozil) 300, 600 mg
Lipanor (ciprofibrát) 100 mg
Lipidil (mikronizált fenofibrát) 160, 200 mg
Lipidil supra 160 mg MR
Lipanthyl (fenofibrát) 100 mg
Minilip (gemfibrozil) 600 mg

Antioxidánsok:

Alcolex (probucol) 500 mg

Nikotinsav-származékok:

Olbetam (acipimox) 250 mg

1. függelék Framingham-ponttáblázat

Férfiak

Életkor (év)	Pontszám
20-34	-9
35-39	-4
40-44	0
45-49	3
50-54	6
55-59	8
60-64	10
65-69	11
70-74	12
75-79	13
HDL-koleszterin-szint (mmol/l)	Pontszám
≥1,6	-1
1,3-1,6	0
1,0-1,3	1
<1,0	2

Nők

Életkor (év)	Pontszám
20-34	-7
35-39	-3
40-44	0
45-49	3
50-54	6
55-59	8
60-64	10
65-69	12
70-74	14
75-79	16
HDL-koleszterin-szint (mmol/l)	Pontszám
≥1,6	-1
1,3-1,6	0
1,0-1,3	1
<1,0	2

Férfiak						Nők
Összkoleszterinszint (mmol/l)	Életkor (év)	Életkor (év)	Életkor (év)	Életkor (év)	Életkor (év)	Összkoleszterinszint (mmol/l)	Életkor (év)	Életkor (év)	Életkor (év)	Életkor (év)	Életkor (év)
	20-39	40-49	50-59	60-69	70-79		20-39	40-49	50-59	60-69	70-79
<4,1	0	0	0	0	0	<4,1	0	0	0	0	0
4,1-5,2	4	3	2	1	0	4,1-5,2	4	3	2	1	1
5,2-6,2	7	5	3	1	0	5,2-6,2	8	6	4	2	1
6,2-7,2	9	6	4	2	1	6,2-7,2	11	8	5	3	2
≥7,2	11	8	5	3	1	≥7,2	13	10	7	4	2

Férfiak						Nők
Dohányzás
	Életkor (év)	Életkor (év)	Életkor (év)	Életkor (év)	Életkor (év)		Életkor (év)	Életkor (év)	Életkor (év)	Életkor (év)	Életkor (év)
	20-39	40-49	50-59	60-69	70-79		20-39	40-49	50-59	60-69	70-79
Nemdohányzó	0	0	0	0	0	Nemdohányzó	0	0	0	0	0
Dohányzó	8	5	3	1	1	Dohányzó	9	7	4	2	1

Férfiak			Nők
Szisztolés vérnyomás (Hgmm)	Kezeletlen	Kezelt	Szisztolés vérnyomás (Hgmm)	Kezeletlen	Kezelt
<120	0	0	<120	0	0
120-129	0	0	120-129	1	3
130-139	1	2	130-139	2	4
140-159	1	2	140-159	3	5
≥160	2	3	≥160	4	6

Férfiak				Nők
Összpontszám	10 éves kockázat (%)	Összpontszám	10 éves kockázat (%)	Összpontszám	10 éves kockázat (%)	Összpontszám	10 éves kockázat (%)
<0	<1	9	5	<9	<1	17	5
0	1	10	6	9	1	18	6
1	1	11	8	10	1	19	8
2	1	12	10	11	1	20	11
3	1	13	12	12	1	21	14
4	1	14	16	13	2	22	17
5	2	15	20	14	2	23	22
6	2	16	25	15	3	24	27
7	3	≥17	30	16	4	≥25	30
8	4

Az irányelvről további információk kérhetők:
Magyar Atherosclerosis Társaság
dr. Pados Gyula
Szent Imre Kórház és Rendelőintézet
1115 Budapest, Tétényi út 12-16. Tel.: 06-1-464-8721
Az irányelvet írták: dr. Karádi István, dr. Pados Gyula, dr. Paragh György, dr. Romics László, dr. Szollár Lajos
2003. december

Kiadói jogok tulajdonosa: MEDITION Kiadó Kft.

Fejlesztés alatt!