Az Egészségügyi Minisztérium módszertani leveleAz emlő műtéti- és biopsziás anyagok pathológiai feldolgozása

Készítette: A Pathologus Szakmai Kollégium és az Országos Pathologiai Intézet

A jelenleg Európában érvényes protokollok használata célszerű a magyar gyakorlatban, részben azért, mert így megvalósítható az európai csatlakozás ránk, pathologusokra esőfeladat-csomagja, másrészt, mert azok sok éves tapasztalatra épülve kristályosodtak ki. A jelenlegi meghatározó protokollok többnyire az emlőszűrés tapasztalatait felhasználva készültek.

- NHS BSP Pathology reporting in breast cancer screening 3rd Edition 2003 - NHS BSP Guidelines for non-operative diagnostic procedures and reporting in breast cancer screening 2001

- European guidelines for quality assurance in mammography screening Third edition 2001: Quality assurance guidelines for pathology in mammography screening

Magyarországon az emlőszűrés bevezetésekor közreadtak egy rövid protokoll-gyűjteményt, amelynek pathologiai fejezete már a fenti útmutató kiadványokra alapozva íródott. Itt kell megemlíteni a 2000-ben megjelent ún. Egri Konszenzus dokumentumot is, és az Egészségügyi Minisztérium 2000-ben megjelent kiadványát (‡Zöld Könyv“), amely útmutatást adott az emlőszűrésen felfedezett elváltozások feldolgozásához.

- Szervezett szűrés az onkológiában. Minőségbiztosítási kézikönyv és módszertani útmutató. Egészségügyi Minisztérium, Budapest 2000

- Magyar Onkológia 2000: 44. évf. 1.szám.

- A mammográfiás emlőszűrés és a korai emlőrák diagnosztikájára és terápiájára vonatkozó protokollok gyűjteménye. ‡Egészséges Nemzetért“ Népegészségügyi Program 2001

Az emlőszűrés alapvetően megváltoztatja a korábbi pathologiai gyakorlatot, új módszerek bevezetésére, új szemlélet elsajátítására van szükség. ‰ltalános tapasztalat, hogy a szűréssel bevezetett új pathologiai gyakorlat kedvezően hat vissza a tünetes emlőbetegségek pathologiai diagnosztikájára, így csak bizonyos pontokon van értelme a kétféle gyakorlatot különválasztani.

A pathologusok számára új, a mindennapi gyakorlatba bevezetendő o sok helyen már bevezetett o módszerek a következők:

ultrahang-vezérelt aspirációs cytológiai mintavétel: jelentőségét mi sem mutatja jobban, mint az a tény, hogy külön módszertani levél készül ebben a témában.

core biopszia feldolgozás és értékelés

specimen mammográfia

az orientált rezekátumok felszíneinek pontos jelölése

őrszem (sentinel) nyirokcsomó feldolgozás.

Az emlő betegségeivel kapcsolatos új, korszerű szemlélet alapja a multidiszciplinaritás: a diagnosztikában, a sebészi- és posztoperatív terápiában megvalósuló szoros együttműködés az egyes érintett szakmák között. Az emlőbetegségek diagnosztikája három pilléren nyugszik, az ún. "diagnosztikus triász“ elemei a fizikális diagnosztika, a képalkotó diagnosztika és a cytopatologiai diagnosztika. A protokollokban leírt algoritmusok szerint alakulnak a további teendők attól függően, hogy milyen mértékű az egyezés az egyes vizsgálatok eredményei között. Malignus tumorok esetén a posztoperatív kezelés egyénre szabott, mert igazodnia kell az emlő tumorok sajátos heterogenitásához és optimális együttműködés esetén a terápiás döntés is konszenzus eredménye.

Ebben a módszertani levélben a szorosan vett pathologiai feldolgozás lépései szerepelnek, és csak a legszorosabban kapcsolódó határterületi kérdések tárgyalására van lehetőség. Ahhoz, hogy pontos pathologiai véleményt tudjunk mondani egy adott emlőelváltozásról, ismernünk kell a műtét előtti vizsgálatok eredményét, a klinikai adatokat. A sebésztől a kivett emlőrészlet pontos orientálását várjuk, mert csak így lehet pontosan meghatározni az elváltozás elhelyezkedését a rezekátumban ill. annak távolságát megadni a releváns sebészi szélektől. Optimális esetben a műtéti anyag azonnal, friss állapotban kerül a pathologiai osztályra anélkül, hogy a sebész rámetszett volna.

Preoparatív vizsgálat: core biopszia

A core biopsziákat jelenleg két fő indikációval végzik.

Az egyik a preoperatív diagnosztika, ilyenkor a diagnosztikus triász egyik pillére lehet.

A másik fő indikációs terület az onkológiai kezelések változásával függ össze: a primeren nem operálható, vagy a szervmegtartás reményében várhatóan az onkológiai kezeléssel megkisebbíthető tumorok neoadjuváns kezelését megelőzően végzett core biopsziás mintából a tumor típusa, optimális esetben grade-je, és prediktív faktorok (ösztrogén- és progeszteron receptor, Her2/neu) határozhatók meg.

A core biopsziák beágyazása: lényeges, hogy a szövethengerek a hossztengelyükkel párhuzamosan kerüljenek a blokkba. ‰ltalában 2-3 db 1mm vastag, 10mm hosszú hengert kapunk vizsgálatra. Ezeket a kis biopsziákra érvényes szabályok szerint több rétegben vizsgáljuk. Ha preoperatív diagnosztikus céllal kaptuk az anyagot vizsgálatra, nagyon lényeges, hogy ismerjük a mammográfiás- és ultrahang vizsgálat, valamint a fizikális vizsgálat eredményét is, mielőtt kórszövettani véleményt adunk. Ebben ugyanis pontosan reflektálni kell az előbbiekre, amit részben a core biopsziák ajánlott kódolása (B1-B5) is lehetővé tesz. (Kulka, Cserni, Péntek: Az emlő core- (henger-) biopsziák kódolása: B1-B5. Orv. Hetil. 2003;144(27):1357) A neoadjuváns kezelés előtt végzett core biopsziás mintából a tumorok minden, a kezelést befolyásoló sajátosságát meg kell határoznunk és le kell írnunk: típus, grade, esetleg vascularis invázió, in situ komponens, ösztrogén- és progeszteron receptor tartalom, Her2/neu státusz.

Intraoperatív vizsgálat

A fagyasztásos vizsgálatok kérdésében nincs valódi konszenzus az egyes európai centrumok között sem. ‰ltalában azonban elfogadható az az álláspont, hogy a szűrésen felfedezett, nem tapintható léziók eseteiben nem tanácsos, a mikrokalcifikációval társuló in situ ductalis carcinomák eseteiben nincs értelme. A megbízható preoperatív diagnosztikus triász eredménye, ideértve a core biopszia eredményét is, kellő biztonságot kell, hogy adjon az operáló sebésznek a műtét pontos tervezéséhez. Itt kell szólni a sentinel nyirokcsomók intraoperatív vizsgálatának kérdéséről is. A beteg számára bizonyos értelemben előnyt jelent, ha a sentinel nyirokcsomó intraoperatív vizsgálata során bebizonyosodik benne a metastasis, így az axillaris blokkdisszekciót egy ülésben el lehet végezni. Az őrszem nyirokcsomó intraoperatív vizsgálata során azonban nem dolgozhatjuk fel a nyirokcsomó egészét, így a negatív eredményt időlegesnek kell tekinteni addig, amíg a fixálás, beágyazás és lépcsőzetes metszés után meggyőződünk a tumor mentességéről. Az őrszem nyirokcsomó intraoperatív vizsgálatára az imprint cytológiai vizsgálat vagy fagyasztott metszet használatos, a helyi adottságoknak legmegfelelőbbet ajánlott alkalmazni.

- European Working Group for Breast Screening Pathology, Cserni G. Pathological Work-up of sentinel lymph nodes in breast cancer. Eur J Cancer 2003;39:1654-1667

Specimen mammográfia

Az intraoperatív specimen mammográfiás vizsgálat az esetek döntő többségében az elváltozást diagnosztizáló radiológiai osztályon történik. Megfelelő felszerelés birtokában a pathologiai osztályok is végezhetik ezt a vizsgálatot, a filmet azonban minden esetben össze kell hasonlítani az eredeti mammogrammal úgy, hogy mammográfus radiológus is jelen legyen.

Molekuláris vizsgálatok, szövetbank

Amennyiben rendelkezésre áll olyan infrastruktúra, amely lehetővé teszi szövetminták lefagyasztását és -80°C-on történőtárolását, a frissen kapott reszekátum kellő orientálása és sebészi felszíneinek jelölése (ld. később) után ajánlott a tumorszövet egy részének ilyen módon történő tárolása o természetesen anélkül, hogy ez a diagnosztikus lehetőségeket a legcsekélyebb mértékben is rontaná.

Makroszkópos vizsgálat

A makroszkópos vizsgálat lépései kissé eltérnek a műtéti anyag típusától, és a betegség felfedezésének körülményeitől (szűrésen kiemelt vagy tünetes) függően.

Minden esetre érvényes azonban, hogy

legalább 24 órán át fixáljuk pufferolt formalinban

megadjuk a rezekátum méretét cm-ben, három dimenzióban

a sebész által elhelyezett orientációs jelölések alapján megfestjük a felszíneket, lehetőleg legalább kétféle jelölést alkalmazva (pl. tus: kiválóan alkalmas az. ún. ruhajelölő tus, amely olcsó, 1l-es kiszerelésben kapható, és Alcián kék) úgy, hogy a

makroszkópos leírás segítségével az irányok pontosan reprodukálhatóak legyenek a metszeteken is.

a szeletelés után látott szerkezetet leírjuk, ha körülírt léziót látunk, ennek méretét cm-ben vagy mm-ben megadjuk a tér három irányában.

kétséget kizáróan megállapítjuk, hogy egy vagy több kóros terime van-e az állományban

sorszámozva indítjuk a blokkokat úgy, hogy a makroszkópos leírásból pontosan vissza lehessen következtetni minden blokk elhelyezkedésére az eredeti preparátumon belül

a maradék szeleteket sorba rakva (pl. gézbe csomagolva) tároljuk.

Diagnosztikus excizió, lumpectomia, quadrantectomia, segmentectomia

Legcélszerűbb az emlőbimbó-periféria tengelyre merőleges síkban felszeletelni.

Ha szűrésen felfedezett elváltozásról van szó, a szeletekről is specimen mammográfiás felvételt készítünk, és ezen is azonosítjuk a kóros elváltozást. Minden kórosnak látszó területet, minden mikrokalcifikációt tartalmazó állományt elindítunk. A blokkokat a filmen is be kell jelölni.

A feltételezett malignus elváltozáshoz legközelebb eső reszekciós felszín(ek)et elindítjuk

Mastectomia + axillaris blokk

Az egyértelműen kóros elváltozáson kívül minden kvadránsból és az emlőbimbóból is indítunk.

Az axillaris nyirokcsomókat gondosan felkeressük, minden megtalált nyirokcsomót elindítunk. 5 mm-nél kisebb nyirokcsomókat félbevágva, mindkét felüket indítjuk. Az 5 mm-nél nagyobb nyirokcsomókat célszerűbb a hossztengelyükre merőlegesen szeletelni, minden szeletet elindítani. Az egyértelműen tumoros, több cm-s nyirokcsomókból elegendőreprezentatív szelet indítása. A nyirokcsomók számát rögzítjük a leírásban.

A kórszövettani lelet tartalma

A beteg adatai

Beküldő intézmény, orvos neve.

Klinikai o képalkotó adatok, előzmények. A sebész jelölései.

Makroszkópos leírás. Ha történt, a specimen mammográfiás felvételen látott eltérések leírása. Indított blokkok száma.

Mikroszkópos leírás o malignus tumorok eseteiben a típus, grade (invazív carcinomák grading-jét ld. lent), vascularis (vérér vagy nyirokér) invázió, mikroszkópos méret és a reszekciós felszínektől való távolság mindig szerepeljen.

Invazív carcinomák esetében ösztrogén. és progeszteron receptor státusz, Her2/neu meghatározás eredménye.

Axillaris nyirokcsomók: összes vizsgált nyirokcsomó száma, ebből mennyiben van áttét.

Diagnózis. BNO és SNOMED kódok.

Carcinomák esetében TNM*, invazív carcinomák esetében Nottingham Prognosztikai Index**

• Vélemény/utóirat: a lelet összefoglalása, a lelet alapján esetleg szükséges további teendők leírása.

• Kódolt beavatkozások és vizsgálatok, pontértékek

Módositott Bloom-Richardson (Elston- Bloom-Richardson ) grade

Tubulusképzés

0-10% 1

10-75% 2

>75% 3 Polymorphizmus

enyhe 1

közepes 2

kifejezett 3 Mitózisok száma

10 nagy nagyítású látóterenként Segédtáblázat a mitózisok számolásához.

Mitosisok száma 10 nn látótérben Látótér átmér mm - ben Score 1 Score 2 Score 3 0.40 0.41 0.42 0.43 0.44 0.45 0.46 0.47 0.48 0.49 0.50 0.51 0.52 0.53 0.54 0.55 0.56 0.57 0.58 0.59 0.60 0.61 0.62 0.63 0.64 0.65 0.66

<4	5 - 8	>9
< 4	5 -9	>10
<4	5 - 9	>10
<4	5 - 10	>11
<5	6 - 10	>11
<5	6 - 11	>12
<5	6 - 11	>12
<5	6 - 12	>13
<6	7 - 12	>13
<6	7 - 13	>14
<6	7 - 13	>14
<6	7 - 14	>15
<7	8 - 14	>15
<7	8 - 15	>16
<7	8 - 16	>17
<8	9 - 16	>17
<8	9 - 17	>18
<8	9 - 17	>18
<9	10 - 18	>19
<9	10 - 19	>20
<9	10 - 19	>20
<9	10 - 20	>21
<10	11 - 21	>22
<10	11 - 21	>22
<11	12 - 22	>23
<11	12 - 23	>24
<11	12 - 24	>25

0.67	<12	13 - 25	>26
0.68	<12	13 - 25	>26
0.69	<12	13 - 26	>27
0.70	<13	14 - 27	>28

- A European Guideline for breast cancer screening 7. fejezetéből (Quality assurance guidelines for pathology in mammographic screening) átvéve

*A legújabb TNM beosztás 2003. január óta használatos. Az emlőre vonatkozó részletes leírás megtalálható:

- Orvosi Hetilap 2003;144(32)1563-1568. Cserni Gábor és Kulka Janina. Az emlőrákok új TNM klasszifikációja. Ld. 1. és 2. táblázat

**Nottingham Prognosztikai Index (NPI) kiszámítása:

0,2x tumorméret (cm) + Grade + Nyirokcsomó státusz+

+ nincs nyirokcsomó áttét: 1 1-3 nyirokcsomóban van áttét: 2 4+ nyirokcsomóban van áttét: 3

3 alatt: kiváló prognózis 3,14 alatt: jó prognózis 5,4 alatt: közepes prognózis 5,4 fölött: rossz prognózis

1. táblázat A 6. kiadású TNM osztályozás klinikai (T) és pathologiai (pT) Tumor kategóriái emlőrákok vonatkozásában

Kategóriák pTx pT0 pTis pT1 pT2 pT3 pT4

Definíció	Alcsoportok 1	Definíció
A primer tumor nem vizsgálható
Nincs primer tumor
In situ carcinoma	DCIS	Ductus carcinoma in situ
	LCIS	Lobularis carcinoma in situ
	Paget	A bimbó Paget-betegsége tumor nélkül 2
A primer tumor ? 2 cm	pT1mic	A primer tumor ? 0,1 cm 3
	pT1a	0,1 cm < primer tumor ? 0,5 cm
	pT1b	0,5 cm < primer tumor ? 1 cm
	pT1c	1 cm < primer tumor ? 2 cm
2 cm < primer tumor ? 5 cm
5 cm < primer tumor
A primer tumor a mellkasfalat 4 és / vagy a bőrt is érinti	pT4a	A primer tumor a mellkasfalat 4 érinti
	pT4b	Oedema (beleértve a narancshéj tünetet is), kifekélyesedés, azonos emlőben lévő satellita cutan tumor 5
	pT4c	pT4a és pT4b együttesen
	pT4d	Mastitis carcinomatosa 6

A táblázat a TNM 6. kiadása (UICC) felhasználásával készült, az Orvosi Hetilap 2003;144(32)1563-1568. Cserni Gábor és Kulka Janina. Az emlőrákok új TNM klasszifikációja c. cikkből átvéve.

1

Az alcsoportok alkalmazása a tumorok besorolását precízebbé teszi. 2 Tumor esetén a besorolás a tumor alapján történik 3 A basalis membránt meghaladó távolság, illetve azon kívüli tumor góc mérete; több ilyen góc esetén a legnagyobb mérete. 4 Mellkasfal érintettségnek számít a bordák, intercostalis izmok vagy a m. serratus anterior érintetsége, de a pectoralis izmok érintettsége nem. 5 Más bőrtünet, például a dermis beszűrtsége, az emlőbimbó retractoja vagy a bőr behúzódása nem tartozik ebbe a kategóriába. 6 Klinikailag T4d primer tumor negatív bőrbiopsia mellett és mérhető, azonosítható daganat hiányában pTx-nek minősítendő.

2. táblázat. A 6. kiadású TNM osztályozás pathologiai (pN) Nodus kategóriái emlőrákok vonatkozásában

‰ttétes axillaris nyirokcsomók száma	A. mammaria interna melletti (parasternalis) nyirokcsomó áttétek	Egyéb 1	pN kategóriák, alcsoportok 2
		A nyirokcsomók nem vizsgálhatók (pl. korábbi eltávolítás, vagy eltávolítás hiánya)	pNx
		Csak izolált tumor sejteket tartalmazó nyirokcsomó(k)	pN0(i+)
		0,2 mm < nyirokcsomó áttét ? 2 mm	pN1mi 3
0	Nincs (nem ismert)	Nincs nyirokcsomó áttét	pN0
	Mikroszkóposan detektált 4		pN1b 5
	Klinikailag nyilvánvaló 6		pN2b
1-3	Nincs (nem ismert)		pN1a 3
	Mikroszkóposan detektált 4		pN1c
	Klinikailag nyilvánvaló 6		pN3b
4-9	Nincs (nem ismert)		pN2a
	Mikroszkóposan detektált 4		pN3b
	Klinikailag nyilvánvaló 6		pN3b
?10	Nincs (nem ismert)		pN3a
	Mikroszkóposan detektált 4		pN3b
	Klinikailag nyilvánvaló 6		pN3b
		infraclavilcularis nyirokcsomó áttét	pN3a
		supraclavicularis nyirokcsomó áttét	pN3c 7

A táblázat a TNM 6. kiadása (UICC) felhasználásával készült, az Orvosi Hetilap 2003;144(32)1563-1568. Cserni Gábor és Kulka Janina. Az emlőrákok új TNM klasszifikációja c. cikkből átvéve.

1 Az axillaris és parasternalis nyirokcsomók táblázatban szereplőállapotaitól független pN kategóriát definiáló jelenségek. 2 Az alcsoportok alkalmazása a tumorok besorolását precízebbé teszi. 3 A micrometastasis a TNM 5. kiadásában pN1a jelöléssel került rögzítésre, és ennek a 6. kiadásban más értelmet adtak. Ha bármelyik áttét nagyobb, akkor annak megfelelően kell besorolni a daganatot. 4 Klinikailag nem nyilvánvaló, pl. őrszem nyirokcsomó biopsziával detektált áttétek. 5 A TNM 5. kiadásában a pN1b a 2 mm-nél nagyobb macrometastasisokat jelölte. 6 Fizikális vizsgálattal vagy képalkotóval (kivéve a lymphoscintigraphiát) detektálható vagy makroszkópos pathologiai vizsgálattal észlelhető. 7 Korábban a supraclavicularis nyirokcsomók érintettsége M1 kategóriának minősült.

A korábban, a TNM 5. kiadásában a macrometastasisok al-alcsoportjait definiáló extracapsularis terjedés (pN1biii), valamint 2 cm-t meghaladó nyirokcsomó áttét (pN1biv) a revideált 6. kiadásban nem befolyásolja a nodalis státusz meghatározását. Bár az extracapsularis terjedés jelölésére a továbbiakban nincs lehetőség, mégis érdemes lehet ezt a továbbiakban is regisztrálni szövegesen, mert egyes klinikai konstellációkban a jelenségnek lehet jelentősége. A nyirokcsomókra való direkt tumor ráterjedést a TNM általánosan az N kategóriába sorolja.

Leletformula: A szűrésen kiemelt elváltozások patológiai feldolgozásának összefoglalására szolgál egy egyoldalas összesítő, amelyet az operáló sebésztől kell megkapnunk (a beteg a mammográfiás centrumban kapja meg, mielőtt műtétre kerül), és a mammográfiás centrumba kell visszaküldenünk. A rendszeres, folyamatos adatfeldolgozáshoz van erre szükség.

Mikroszkópos diagnosztika

Diagnosztikus kategóriák. A 2003-ban megjelent WHO atlasz

-Tumours of the breast and Female genital organs. Eds. Fattaneh A. Tavassoli &

Peter Devilee. IARC Press Lyon 2003) felosztása és szövege alapján.

Hám eredetű tumorok

Invasiv ductalis carcinoma (NOS, vagy NST)

Az emlő carcinomák legnagyobb csoportja, heterogén megjelenésű tumorok tartoznak ide, amelyekben hiányoznak azok a jellegzetességek, amelyek alapján specifikus csoportba lennének besorolhatóak. Altípusai:Kevert carcinoma: A tumor kevesebb, mint 50%-át invasiv ductalis carcinoma (NOS) alkotja, a fennmaradó rész valamilyen speciális típusú, vagy lobularis carcinoma. Ha az invasivductalis carcinoma (NOS) a tumor több mint felében megfigyelhetőnem tartozik ebbe akategóriába.Pleiomorph carcinoma: A daganat több mint felében bizarr tumoros óriássejtek láthatók, squamosus, vagy orsósejtes differenciáció előfordulhat.Carcinoma osteoclast óriássejtekkel: Ezekben a tumorokban a stromában osteoclast típusú óriássejtek figyelhetők meg.Carcinoma choriocarcinomás elemekkel: A valódi choriocarcinomás differenciáció nagyonritka. Az insvasiv ductalis carcinomák 60%-ában elszórtan előfordulhatnak Béta HCG pozitív sejtek. Carcinoma melanotikus jelleggel: Néhány eset szerepel az irodalomban, amikor az emlőbeninvasiv ductalis carcinoma és malignus melanoma kombinációja alkotta a tumort. Ezeket a tumorokat el kell különíteni a primer emlő melanomáktól, vagy azoktól az esetektől, amikor abőr infiltráció révén melanin pigment juthat a tumorsejtek cytoplasmájába. Ugyancsak el kellkülöníteni a melanin pigmentet az emlőcarcinomákban olykor látható lipofuscin depoziciótól.

Invasiv lobularis carcinoma

‰ltalában in situ lobularis carcinomával társuló tumor, amely diszkohezív sejtekből áll, ezek egyesével elszórtan, vagy egysoros oszlopokba rendezetten láthatók fibrosus stromában. Variánsok:

klasszikus: kicsiny, egyforma sejtek alkotják, a fent leírt klasszikus infiltrációs mintázat jellemzi.

szolid variáns: kicsiny, egyforma sejtek összefüggő mezői láthatók.

alveoláris variáns: a kicsiny, viszonylag monomorph sejtek gömbölyded agregátumokat alkotnak.

pleiomorph lobularis carcinoma: a klasszikus lobularis carcinomára jellemző infiltrációs mintázat mellett kifejezett polymorphismus látható. Apocrin, vagy histiocytoid differenciáció előfordulhat ezekben a tumorokban

Tubulo-lobularis carcinoma: monomorph, kis sejtekből felépülő tumor, melyben kicsiny tubularis képződmények mellett a klasszikus lobularis carcinomákra jellemzőinfiltrációs mintázat is megfigyelhető

Tubularis carcinoma

Speciális típusú emlő carcinoma, amely jól differenciált, nyitott lumenű tubularis képződményekből áll, melyeket egysoros hám bélel, prognózisa nagyon kedvező.

Invasiv cribriform carcinoma

Speciális típusú emlőrák, amelyben a daganatsejt-szigeteken belül cribriform mintázat jön létre, hasonlóan az in situ cribriform carcinomához. Ezzel keveredve tubularis carcinoma is előfordulhat.

Medullaris carcinoma

Jól körülírt tumor, amelyet alacsonyan differenciált, syntitialis jellegű szigetekbe rendeződődaganatsejtek alkotnak, kevés stromájában prominens lymphoplasmocytás infiltráció látható. Az atypusos medullaris carcinomának nevezett tumorokban nem található meg a medullaris carcinomák valamennyi jellegzetessége, a legutóbbi WHO ajánlás szerint ezeket a tumorokat

‡ductalis carcinoma medullaris jelleggel“ néven helyesebb diagnosztizálni.

Mucin termelő carcinomák

Speciális típusú emlőrák, amelyet nagy mennyiségű nyáktermelés jellemez extracellularis és/vagy intracellularisan. Idetartoznak a mucinosus (colloid) carcinoma, a mucinosus cystadenocarcinoma, a columnaris-sejtes mucinosus carcinoma és a pecsétgyűrű-sejtes carcinoma.

• Mucinosus carcinoma

‰ltalában kicsiny, egyforma sejtekből áll, rendkívül nagy mennyiségű extracellularis nyáktermelés jellemzi.

• Mucinosus cystadenocarcinoma és columnaris-sejtes mucinosus carcinoma

Columnaris-sejtekből áll, basalisan elhelyezkedő sejtmagokkal, rendkivül nagy mennyiségűintracytoplasmaticus nyákkal. Lehet cysticus (mucinosus cystadenocarcinoma) vagy solid (columnaris-sejtes mucinosus carcinoma).

• Pecsétgyűrűsejtes carcinoma

Két típusa van:

Klasszikus lobularis carcinomára emlékeztető infiltrációs mintázat mellett nagy intracytoplasmaticus lumenek, oldalra nyomott sejtmagok.

A diffúz gyomor carcinomára emlékeztető morphológia, savanyú mucin tölti ki diffúzan a cytoplasmát és diszlokálja a magot a sejt egyik pólusa felé.

Neuroendocrin tumorok

Speciális típusú emlő daganat, amelyben a gastrointestinalis, illetve a tüdő neuroendocrin tumoraihoz hasonló morphológiai kép látható. Az ilyen daganatokban a sejtek több mint 50%-

a neuroendocrin markereket expresszál (az invasiv ductalis carcinomák fokális endocrin differenciációval nem tartoznak ebben a csoportba). Variánsok:

Solid neuroendocrin carcinoma

Kissejtes/zabszemsejtes carcinoma

Nagysejtes neuroendocrin carcinoma

Invazív papillaris carcinoma

Az összes invazív emlő carcinomák 1-2%-át alkotják, viszonylag jó prognózisúak. A WHO ebbe a csoportba a tisztán invazív, papillaris szerkezetű carcinomákat sorolja.

Invasiv micropapillaris carcinoma

Speciális típusú emlőcarcinoma, amelyben a tumorsejtek kis csoportjait üres tér veszi körül, ezek vascularis struktúrákra emlékeztetnek. Feltünő, hogy a tumorsejtek luminalis pólusa tekint a sejtcsoportok külsőszéle felé.

Apocrin carcinoma

A daganatsejtek cytológiai és immunhisztokémiai sajátosságai apocrin sejtekre jellemzők a daganat több mint 90%-ában.

Metaplasticus carcinoma

Az emlő carcinomáknak egy olyan heterogén csoportja, amelyben az adenocarcinoma komponens orsósejtes, laphám és/vagy mesenchymalis differenciációt mutató komponenssel keveredik. Előfordul, hogy a metaplasticus orsó, vagy laphám irányú differenciációt mutató tumorsejtek tisztán alkotják a tumort, és adenocarcinoma komponens nem látható. Altípusai:

1. Tisztán epithelialis

Laphám

-nagysejtes elszarusodó -orsósejtes

-acantholyticus Adenocarcinoma orsósejtes differenciációval Adenosquamosus carcinoma, ideértve a mucoepidermoid carcinomákat is.

2. Kevert epithelialis és mesenchymalis

Carcinoma chondroid metaplasiával Carcinoma csont metaplasiával Carcinosarcoma (az összetevőket meg kell határozni).

Lipid-gazdag carcinoma

Olyan emlőcarcinoma, melyben a daganatsejtek 90%-a, vagy annál több nagy mennyiségűneutrális zsírt tartalmaz a tumorsejtek cytoplasmájában.

Secretoros carcinoma

Ritka, solid vagy microcysticus, illetve tubularis struktúráju tumor, amelyben a daganatsejtek nagy mennyiségű intra- és extracellularis secretumot tartalmaznak. A secretum tejszerű, eosinophil.

Oncocyter carcinoma

A daganatsejtek több mint 70%-a oncocyta.

Adenoid cysticus carcinoma

Kevéssé agresszív emlőcarcinoma, melynek szöveti képe a nyálmirigyek hasonló tumorával egyezik meg.

Acinus-sejtes carcinoma

A parotis hasonló tumorainak megfelelője az emlőben, a daganatsejtek acinus-sejt (serosus) differenciációt mutatnak.

Glycogen gazdag, világossejtes carcinoma

A daganatsejtek több mint 90%-a világos, glycogent tartalmazó cytoplasmával rendelkezik.

Sebaceus carcinoma

Az emlő primer carcinomája, amely sebaceus differenciációt mutató bőrfüggelék tumorral analóg. Ki kell zárni az emlő bőréből való kiindulást.

Inflammatoricus carcinoma

Jellegzetes klinikai képet okozó emlő carcinoma, amelyben az invasiv tumor tömegének zöme nyirok utakon belül helyezkedik el. Ezeket a tumorokat T4b stádiumba sorolják.

Kétoldali emlőrák

Szinkron emlőrákról beszélünk, ha a két emlőben a tumorokat két hónapon belül fedezik fel. Az emlőrákok Grade-be sorolását az Elston által módosított Bloom-Richardson séma szerint adjuk meg. (Ld. fent)

Invazív emlőrákok esetében minimálisan ösztrogén- és progeszteron receptor immunhisztokémiai vizsgálata szükséges, a negatív esetekben emellett kötelezően el kell végezni a Her2/neu immunhisztokémiai reakciót is. Standard módon dolgozó, külsőminőségellenőrzési programban is részt vevőlaboratóriumok eredményei fogadhatóak el. A ++/+++ inzenzitású Her2/neu pozitivitást mutató invazív tumorok egy blokkját génamplifikáció vizsgálat céljából az Országos Onkológiai Intézet Daganat Pathologiai Osztályára kell küldeni FISH verifikálás céljából.

Intralobularis és intraductalis hámproliferációk

Lobularis neoplasia

‰ltalában kis, kevéssé kohezív sejtekből álló proliferáció, amely a terminális ductalis lobularis egységeken belül létrejövő atypusos hám proliferációk spektrumát jelenti, a terminális ductusban való pagetoid terjedéssel vagy anélkül. Korábban atypusos lobularis hyperplasiának, illetve lobularis in situ carcinomának nevezték. A cytológiai jellemzők és a proliferatio mértéke, illetve kiterjedése alapján három fokozatú skálát javasol a 2003-as WHO klasszifikáció: LIN-3-nak (LCIS) azokat az elváltozásokat kell nevezni, amelyeket monomorph sejtekkel kitöltött, kifejezetten megnagyobbodott acinusok, ezekben olykor centrális necrosis is jellemzi, és azokat az elváltozásokat, melyeket vagy

kifejezetten pleiomorph sejtek, vagy tisztán pecsétgyűrű-sejtek alkotnak akkor is, ha nem társulnak az acinusok disztenziójával. Ezek az elváltozások gyakran invazív carcinomával istársulnak. LIN-2 (ALH): kevésbé megnagyobbodott acinusok láthatók, ezeket monomorph sejtek töltik ki, szabad lumenek még megfigyelhetőek. LIN-1: az acinusok hámja kiszélesedik, atypia nincs vagy enyhe, a disztenzió minimális.

Intraductalis proliferatív léziók

Ebbe a csoportba cytológiailag és felépítésüket tekintve különböző hám proliferációk tartoznak, amelyek jellegzetesen a terminalis ductalis lobularis egységekben keletkeznek és azemlőducto-lobularis rendszerére korlátozódnak. A 2003-as WHO klasszifikációban a DIN(ductalis intraepithelialis neoplasia) megjelölés szerepel, ennek öt fokozatát különíti el. A DIN-1A= ductalis intraepithelialis neoplasia, Grade Ia = —flat epithelial atypia“, FEA; DIN-1B = ductalis intraepithelialis neoplasia, Grade Ib = korábban atypusos ductalis hyperplasia;DIN-1C = ductalis intraepithelialis neoplasia, Grade Ic = DCIS Grade I;DIN-2 = ductalis intraepithelialis neoplasia, Grade II = DCIS Grade II; DIN-3 = ductalis intraepithelialis neoplasia Grade III = DCIS Grade III.Az öt DIN csoport mellett a szokványos ductalis hyperplasia szerepel még ebben a csoportban.

Az elkülönítő diagnózist segítőtáblázat. Az NHS BSP 2003-as vezérfonala alapján.

Szövettani jellemzők	Florid DH	ADH	DCIS grade1
Méret	Változó; ritkáb kiterjedt	Kisebb 2mm-nél	Nagyon kiterjedt lehet
Sejtösszetétel	Kevert. Hám, myoepit lymphocyta, histiocyta	uniform	Uniform. A myoepi réteg attenuált lehet.
Felépítés	Változatos	Micropapillaris, so cribriform	Jól fejlett micropapilla cribriform,solid
Lumenek	Szabálytalanok, perifér rés-szerű	Szabályos, kerek	Szabályos, kerek
Sejtek orientációja	Hullámos lefut vonulatokban, párhuzamosan hámhidakkal	Rigid hámhidak	Micropapillaris növedékek, cribriformnál rigid hid orientáció a secun lumen felé
Magok távolsága	egyenetlen	Egyenletes v egyenetlen	Egyenletes
Sejtek karaktere	Kis, ovális, lehet alak különbség	Monoton, kis, egyfor sejtpopuláció	Kis, monoton populáció
Nucleolusok	Nem jellemző	Egy kicsi	Egy kicsi
Mitosisok	Ritka, nincs atypusos	Ritka, atypusos ritkán	Ritka, atypusos ritkán
Necrosis	Ritka	Ritka	Csak kicsi, a cribrifo lumenekben lehet

• Szokványos ductalis hám hyperplasia

Benignus ductalis proliferatív elváltozás, amelyen belül másodlagos lumenek alakulnak ki, és a centrálisan elhelyezkedő proliferáló sejtek hullámos lefutású vonulatokat alkotnak. A másodlagosan kialakuló lumenek szabálytalan alakúak és gyakran a ductus perifériáján helyezkednek el. A magok egyenetlen eloszlásúak. Ritkábban szolid hám proliferáció formájában is megjelenhet. Cytokeratin 5/14 reakcióval mozaik, vagy diffúz pozitivitás látható ezekben az elváltozásokban.

• —Flat“ epithelialis atypia

Az acinusok, vagy kis ductusok hámját egy vagy három-öt sejtsor béleli, a sejtek enyhe atypia jeleit mutatják. Neoplasticusnak tartott elváltozás. (Számos szinonima használatos: clinging in situ ductalis carcinoma, atypusos cysticus lobulus, atypusos hengersejtes metaplasia.)

• Atypusos ductalis hyperplasia (ADH)

Neoplasticus intraductalis elváltozás, amelyet egyenletes eloszlású, monomorph sejtek alkotnak. A sejtek ovoid, vagy kerek magokkal rendelkeznek, micropapillaris képződmények, árkádok, merev hám hidak, vagy cribriform mintázat alakulhat ki. Cytológiailag az ADH megegyezik a Grade I. in situ ductalis carcinomával. Cytokeratin 5/14 ezekben az elváltozásokban negatív.

• Ductalis in situ carcinoma (DCIS)

Neoplasticus intraductalis lézió, amelyet enyhétől kifejezettig terjedő sejtatypia jellemez, invazív carcinomába történőprogressziója nem minden esetben várható. A DCISklasszifikációja, illetve Grade-be sorolása a cytonukleáris jellemzők alapján történik, a mintázat ma már nem szolgál a klasszifikáció alapjául.A pathológiai leletben a következő jellemzőket kell közölni:

mag grade,

necrosis,

felépítés,

sebészi szélektől való távolság,

méret,

microcalcificatiok jelenléte,

a hisztológiai leletet meg kell feleltetni a mammographiás leletnek.

A DCIS Grade-be sorolása alapján három csoport különül el:

DCIS Grade I (DIN 1c).A cytonukleáris jellegzetességei az ADH-val megegyezőek, kiterjedése azonban 2 mm-nélnagyobb. Leggyakrabban szolid, cribriform vagy micropapillaris felépítésű. DCIS Grade II (DIN 2). Leggyakrabban a Grade I DCIS-hez hasonló cytonukleáris morphológia jellemzi, de necrosissal társul. Más esetekben közepes a nuclearis Grade.DCIS Grade III (DIN 3). Ezek az elváltozások általában 5 mm-nél nagyobbak, de ez a cytomorphológia az 1 mm-nélkisebb léziók esetében is ebbe a kategóriába sorolja az elváltozást. Kifejezett sejtatypia jellemzi, micropapillaris típusú vagy solid struktúrájú. Gyakoriak a mitosisok és a centrális comedo necrosis.

Táblázat: Az in situ ductalis carcinomák grade-be sorolása: módosított Lagios rendszer

		Magmorphológia		Necrosis
GRADE	Sejtmag méret vvt	Chromatin Nucleolus	Mitózisok
Magas (high grad	2+	Vesicularis ?1	2+	+++
Közepes (intermedier)	1-2	Rögös Ritkán látszik	1-2	+
Alacsony ( grade)	1-1,5	Egyenletes Nem látszik	1	-

A gyakorlatban jól bevált, jól reprodukálható grading-módszer a Van Nuys klasszifikáció. A fenti táblázatban részletezett kritériumok alapján megállapított mag-grade alapján három csoportot különít el: Van Nuys 1: alacsony vagy közepes mag-grade comedo necrosis nélkül, Van Nuys 2: alacsony vagy közepes mag-grade comedo necrosissal, Van Nuys 3: magas mag-grade necrosissal vagy anélkül. Erre (is) alapul a Van Nuys Prognosztikai Index (VNPI), amelynek megadásával segíthetünk a későbbi terápiás döntés meghozatalában. Kiszámítása az alábbi táblázatban látható:

Mag grade	Alacsony 1	Közepes 2	Magas 3
Méret	<16 mm	16-40 mm	>40 mm
	1	2	3
Távolság a széltől	>10 mm 1	1-10 mm 2	<1 mm 3

A 2003-as St. Galleni konszenzus konferencián elhangzott, hogy az életkort negyedik

Ajánlás a műtétet követőkezelésre az életkor-score-ral kiegészített VNPI alapján (Silverstein MJ: The University of Southern California/Van Nuys prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast. The American Journal of Surgery, 2003;186:337-343)

SCORE Kezelési mód

4-6 Csak excisio

7-9	Excisio és irradiatio
10-12	Mastectomia

A különleges in situ ductalis carcinomák jóval ritkábbak, ezek közé tartoznak • orsósejtes,

apocrin,

pecsétgyűrű-sejtes,

neuroendocrin,

laphám,

világos sejtes.

A solid DCIS elkülönítendő LCIS-től: az előbbi E.cadherin pozitív, utóbbi E-cadherin negatív.

Mikroinvazív carcinoma

Ezekben a tumorokban a domináns elváltozás noninvazív, de egy vagy több mikroszkóposinfiltratív góc is látható a specializált periductalis stromán kívül az interlobularis stromában.A mikroinvazív gócok méretének definíciója szerzőnként, illetve munkacsoportonkéntváltozik, a legelfogadottabb az 1 mm-es határ. A mikroinvazív gócok DCIS-ben gyakoribbak, de LCIS-ben (LIN 3) is megjelenhetnek.

Intraductalis papilláris tumorok

Ezek a tumorok a ductusrendszerben bárhol létrejöhetnek. Benignusak (intraductalis papilloma) vagy malignusak (intraductalis papillaris carcinoma). Olyan papillaris tumorok,amelyekben a proliferáló hámsejtek fibrovascularis tengelyek mentén rendeződnek. A papillomák esetében a myoepithel réteg jelen van, az intraductalis papilláris carcinomák esetében ez hiányzik. Az intraductalis papillomák két csoportra oszthatók:

centrális, mely általában a subareolaris régióban helyezkedik el, és

perifériás, mely a terminalis ductalis lobularis egységekben alakul ki. A centrális intraductalis papillomák széli területén pseudoinfiltrációt lehet olykor látni, ezkülönösen a sclerotisaló papillomákra jellemző. A periférián kialakuló papillomák csak mikroszkóposan láthatók, általában többszörösen. A perifériás papillomák gyakrabban társulnak atypusos hyperplasiával, vagy in situ, illetve invasív ductalis carcinomával, sugaras heggel és sclerotisalo adenosissal. Az atypusos papillomák csoportját a papillomán belül kialakuló fokális atypusos hámproliferáció jellemzi. Ezek a területek Grade I DCIS-re, vagy atypusos ductalis hyperplasiára emlékeztetnek.

Az intraductalis papillaris carcinomákban a myoepithel sejtvonal csaknem teljesen hiányzik, és emellett bármelyik ismert DCIS morphológiát mutathatják.

Intracysticus papillaris carcinoma

Az intraductalis papillaris carcinoma variánsa, amely cysticusan tágult ductusban helyezkedik el.

Benignus epitheliális proliferációk

Ezek döntő többsége a terminális ductális lobuláris egységekből indul ki.

Adenosis

Gyakran előforduló proliferatív folyamat, amely társulhat fibrosissal. Leggyakrabban mikroszkópos méretű, de kiterjedten érintheti az emlőállományát. Néha tapintható terime formájában is megjelenhet, ilyenkor noduláris adenosisról, vagy adenosis tumorról beszélünk.

Sclerotizáló adenosis

Az acinusok kompakt proliferációja, amelyben a luminális és a myoepitelialis sejtréteg megőrződik. E két sejtréteget legjobban immunhisztokémiai reakcióval tehetjük láthatóvá (cytokeratin, simaizom-actin, p63). Annak ellenére, hogy az acinusok kompressziója igen kifejezett lehet, az egész elváltozás teljesen organoid, azaz lobularis konfigurációjú. Gyakran mikrocalcifikációval társul, emellett apokrin metaplasia is előfordulhat. Viszonylag ritkán perineurális pseudoinfiltráció társulhat hozzá, ill. abban az esetben, ha in situ ductalis carcinoma, vagy lobularis intraepiterális neoplasia érinti, nagyon lényeges az ezzel az elváltozással könnyen összekeverhetőinvazív tumoroktól elkülöníteni. Ebben is az immunhisztokémiai reakciók lehetnek perdöntőek.

Apocrin adenosis

Ezt az elnevezést az irodalomban többféle, különbözőelváltozásra is használják, legelterjedtebben azonban az adenosison, vagy sclerotizáló adenosison belül létrejövőkiterjedt apocrin metaplasiát nevezik így. Az apocrin hámban cytologiai atipia jöhet létre, ezekben az esetekben nagyon lényeges az invazív tumortól való elkülönítés.

Blunt duct adenosis

Az adenosis olyan mikroszkópos méretű variánsa, amelyben a lumenek tágulatához a luminális hám hengersejtes metaplasiája társul.

Microglanduláris adenosis

Ritkán előforduló elváltozás, amelyet kis, kerek kontúrú mirigyek proliferációja jellemez. ‰ltalában kollagén rostos stroma jellemzi, elasztózist nem látunk. A lumenekben gyakran PAS+, eosinophil secretum van, a hám köbös, a hámsejtek cytoplasmája általában világos, ritkábban eosinophil vagy granuláris. Magatypia nem fordul elő. Lényeges, hogy a myoepithel sejtréteg hiányzik, csupán a basális membrán látható. A diagnózishoz gyakran az immunhisztokémiai vizsgálatok segítenek, itt elsősorban laminin és/vagy collagén IV immunreakciók szükségesek a basálmembrán kimutatásához. A microgranuláris adenosisban az egyrétegű hám egyidejűleg cytokeratin és S100 pozitivitást mutat.

Adenomyoepitheliális adenosis

Az adenosis igen ritka formája, amely leginkább adenomyoepitheliomához társultan fordul elő.

Sugaras heg/komplex sclerotizáló legio

Olyan benignus elváltozás, amely kis nagyítású mikroszkópos képén, makroszkóposan és képalkotókkal invazív carcinoma gyanúját kelti. A sugaras heg elnevezést a 10 mm-nél kisebb, a komplex sclerotizáló lesio elnevezést a 10 mm-nél nagyobb sugaras konfigurációjú, centrális heggel rendelkezőelváltozások megjelölésére használjuk. Az elváltozás számos szinonimája ismert, a 2003-as WHO atlaszban a fenti két elnevezés használata ajánlott.

Mikroszkóposan a centrális, hyalinizált vagy olykor elasztotikus kötőszövetet is tartalmazó hegben torzult, szabálytalan, de mindig a jellemző két rétegű (epithel és myoepithel) hámmal bélelt kis ductusok láthatók. A periféria felé futó nyúlványokban leggyakrabban az adenosis különböző formáit látjuk, vagy különböző mértékben tágult kis ductusok figyelhetők meg.

Tubularis adenoma

Benignus, kerekded képlet, mely sűrűn egymás mellett elhelyezkedő tubularis képződményekből áll, melyeket atípusos két rétegű hám bélel. ‰ltalában fiatal nőkben látjuk. Mikroszkópos képére atípusos megjelenésű hámsejtek által alkotott kicsiny, leggyakrabban üres lumenek jellemzők, a mitotikus aktivitás alacsony.

Laktációs adenoma

Terhesség és szoptatás alatt a tubularis adenoma kiterjedten szekréciós jeleket mutathat, ekkor laktációs adenomáról beszélünk.

Apocrin adenoma

Ebbe a csoportba az olyan nodularis adenosisok tartoznak, melyekben kiterjedten apocrin metaplasia jön létre.

Pleiomorph adenoma

Az emlőben ritkán előforduló elváltozás, amely morphológiáját tekintve a nyálmirigyek hasonló tumorával teljesen megegyező képet mutat. A legfontosabb differenciáldiagnosztikai kérdés a metaplastikus carcinomától, ill. ritkábban a valamely primer emlő szarkómától való elkülönítés.

Ductalis adenoma

Jól körülírt glandularis proliferáció, mely legalább részben tágult ductus lumenében helyezkedik el. Egyesek szklerotizáló papillomaként írják le. Szöveti képére gyakran centrális denz hegszerűfibrosis, és a periférián sűrűn egymás mellett elhelyezkedő, a jellegzetes két rétegű hámmal bélelt tubularis képződmények proliferációja jellemző.

Myoepitheliális léziók

Ebbe a csoportba azok az emlőelváltozások tartoznak, amelyek vagy a myoepithel sejtekből erednek, vagy döntően myoepithel sejtek alkotják. Ebbe a csoportba tartoznak az adenoid-cystikus carcinoma, a pleiomorph adenoma, a myoepitheliosis, az adenomyoepithelialis adenosis, a benignus és malignus adenomyoepithelioma, és a malignus myoepithelioma vagymás néven myoepitheliális carcinoma. A myoepitheliál sejtek immunhisztokémiai sajátosságai a következők:Pozitívak: ? simaizom actin, calponin, caldesmon, simaizom-myosin nehézlánc, S100 protein, cytokeratin5 és cytokeratin14, nukleáris pozitivitás p63-mal. Negatívak: cytokeratin8/18, oestrogen receptor, progesteron receptor, Desmin.

Myoepitheliosis

Multifokális, gyakran csak mikroszkópos, orsósejtes vagy köbös sejtes proliferáció, amely kis ductusok és ductulusok körül figyelhető meg.

Adenomyoepithelioma

Jól körülírt elváltozás, amelyben a myoepithel sejtek proliferációja dominál. A myoepithel sejtek hámmal bélelt tubularis képleteket vesznek körül. A myoepithel sejtek lehetnek orsó alakúak, polygonálisak, cytoplasmájuk világos festődésű vagy eozinophil, ritkábban plasmocytoid. A benignus adenomyoepitheliomákban a mitotikus aktivitás 1-2/10 nagy nagyítású látótér. Az adenomyoepithelioma egyik vagy másik, vagy mindkét komponense egyidejűleg malignussá válthat.

Malignus myoepithelioma

Teljes egészében myoepitheliális sejtekből álló tumor, amelyben kifejezett mitotikus aktivitás látható. Leggyakrabban orsó sejtes, gyakran signifikáns atipia nélkül. (Táblázat az emlőorsósejtes tumorainak elkülönítéséhez!!!)

Táblázat: Az orsósejtes tumorok differenciál-diagnosztikája A. Al Nafussi. Spindle cell tumours of the breast: practical approach to diagnosis. Histopathology 1999;35:1-13

Mesenchymális tumorok

Haemangioma

A tüneteket okozó hemangiomák lehetnek capilláris vagy cavernosus típusúak, gyakoribb a cavernosus. A perilobuláris hemangioma gyakran csak mikroszkópos melléklelet, az intralobuláris stromában, de az extralobuláris stromára a környező zsírszövetre is terjedően vékony falú, nyílt lumenű vasculáris struktúrák láthatók.

Angiomatosis

Nagyon ritkán előforduló elváltozás, amely jól formált erek diffúz proliferációját jelenti az emlőállományban.

Hemangiopericitoma

Az emlőben ritkán előforduló tumor, melynek szöveti képe az egyéb lokalizációkban előforduló hemangiopericitomákkal analóg.

Pseudoangiomatosus stromális hyperplasia

Komlpex, anastomozáló, résszerű pseudovasculáris képződményekből álló elváltozás, a réseket keskeny, orsó alakú sejtek határolják. A myofibroblast sejtekből eredő elváltozás. Nagyon ritkán önmagában is tapintható elváltozást okoz, gyakrabban incidentális lelet, más okból végzett emlőműtéti anyagokban, gynaecomastiákban, és egyes irodalmi adatok szerint hamartomákban gyakrabban fordul elő. A legfontosabb a Grade1 angiosarcomától való elkülönítés.

Myofibroblastoma

Leggyakrabban jól körülírt, tokba zárt tumor, amelyet orsósejtek alkotnak. A tumoron belül nem látunk bezárt ductusokat vagy lobulusokat. A stromában hízósejtek fordulhatnak elő, de egyéb gyulladásos sejtelemek hiányoznak. Elkülönítő diagnózisában a noduláris fascitis, a gyulladásos myofibroblastos tumor, fibromatosis, benignus perifériás ideghüvely tumorok, haemangiopericitoma és leiomyoma szerepelnek. A differenciál diagnózisban az immunhisztokémia segít: a myofibroblastok Vimentinnel vagy Desminnel, ?-simaizomactinnal, CD34-gyel, Bcl2-vel és CD99-cel, valamint oestrogen és progesteron receptorral, androgen receptorral pozitívak.

Fibromatosis

Lokálisan agresszív, fibroblastokból és myofibroblastokból álló elváltozás. Mikroszkóposan hasonló az egyéb lokalizációkban előforduló fibromatosisokhoz. Differenciáldiagnosztikájában a fibrosarcoma, a metaplastikus carcinoma, myoepitheliális carcinoma, noduláris fascitis, reaktív orsósejtes nodulusok és hegek szerepelnek. A fibromatosisban az orsósejtek vimentin pozitívak, mindig negatívak citokeratinnal és S100 proteinnel. Ugyancsak negatívak oestrogen, progesteron, androgen és PS2 negatívak.

Gyulladásos myofibroblastos tumor

‰ltalában jól körülírt tumor, amely orsó alakú myofibroblastokból áll, ezek egymással hálózatot alkotó kötegekbe rendeződnek, lymphocytás, plazmasejtes és histiocytás infiltráció mindig látható. A differenciál diagnosztikában a benignus és malignus orsósejtes lézióktól kell elkülöníteni.

Lipoma

Érett zsírsejtekből álló tumor. Az emlőben variánsai is előfordulnak: angiolipoma, orsósejtes lipoma, hibernoma, condrolipoma.

Granuláris sejtes tumor

Lehet jól körülírt vagy infiltratív széllel rendelkező tumor, amelynek mikroszkópos képe teljesen megegyezik az egyéb lokalizációban előforduló granuláris sejtes tumorokéval. Carcinomától kell elkülöníteni, ez a jellegzetes sejtkép, és a sejtek S100 pozitivitása, cytokeratin negativitása alapján lehetséges.

Benignus ideghüvely eredetű tumorok

Az emlőben Schwannomák, neurofibromák és perineuromák fordulnak elő. Igen ritka elváltozások ebben a lokalizációban.

Angiosarcoma

Az angiosarcomák osztályozása:

primer

azonos oldali radikális mastektomiát és lymphoedémát követően a kar bőrében és lágyrészeiben kialakuló

radikális mastectomia után a bőrben és a mellkasfalon kialakuló

másodlagos a bőrben vagy az emlőparenchymában emlőmegtartó műtétet követő

irradiáció után kialakuló angiosarcomák. A szöveti differenciáltság alapján:

- Grade1 (jól differenciált)

- Grade2 (közepesen differenciált)

- Grade3 (alacsonyan differenciált) angiosarcomákat különítünk el mindegyik csoportban. A Grade1-es angiosarcomákat leszámítva valamennyi angiosarcoma letális, terápia rezisztens.

Liposarcoma

A primer liposarcomát el kell különíteni a malignus phylloid tumor stromájában kialakuló lyposarcomatosis differenciációtól. Szöveti képe és immunfenotípusa megegyezik az egyéb lokalizációban előforduló lyposarcomákéval.

Rhabdomyosarcoma

A primer rhabdomyosarcoma az emlőben nagyon ritka, gyakrabban malignus phylloid tumor vagy metaplastikus carcinoma heterológ komponenseként jelenik meg.

Az emlő osteosarcomája

Orsósejtes tumor, amely osteoidot vagy csontot termel. A primer osteosarcoma elkülönítendőa phylloid tumor stromájában vagy carcinosarcomában kialakuló osteosarcomától. Primer osteosarcomát az emlőben csak akkor diagnosztizálhatunk, ha teljes biztonsággal kizártuk a bordákkal vagy a sternummal való összefüggését.

Leiomyoma és leiomyosarcoma

Ritkán fordulnak elő az emlőben. A leiomyomák nagy része az emlőbimbó területéről indul ki. A leiomyosarcomák a mélyebb emlőállományból erednek gyakrabban. ‰ltalában jól körülírt tumorok, amelyek mikroszkópos képe identikus az egyéb lokalizációban kialakuló leiomyomákkal ill. leiomyosarcomákkal. A differenciál diagnosztikában kizárandók azok a tumorok, amelyek leiomyoma vagy leiomyosarcoma irányú differenciációt mutathatnak, ilyenek fibroadenoma, muscularis hamartoma, sclerotizáló adenozis, orsósejtes myoepithelioma, sarcomatoid carcinoma.

Fibroepitheliális tumorok

Ebbe a csoportba bifázisos tumorok tartoznak, melyekben a hámkomponens tömeges mesenchymális komponenssel kombinálódik. Két fő csoportja a fibroadenoma és a phylloid tumor. Bár a hamartomákat is gyakran ebbe a csoportba sorolják, valójában ezek nem tumorok, hanem pseudotumorok.

Fibroadenoma

Pericanalicularis vagy intracanalicularis növekedési mintázatot mutathat, különösen fiatal lányokban a stromája fokálisan hypercelluláris lehet. A fibroadenomák stormájában atípusos, bizarr, több magvú óriássejtek, kiterjedt myxoid elváltozás, hyalinizáció vagy dystrophiás meszesedés is létrejöhet, ritkán ossificálódhat. Lipomatosus, simaizom vagy osteochondroid metaplasia nagyon ritkán előfordul. A hámkomponensben hyperplasia vagy metaplasticus elváltozások lehetnek jelen.

A juvenilis vagy celluláris fibroadenomákat a stroma kifejezettebb cellularitása, és a hám hyperplasiája jellemzi.

Phylloid tumor

Olyan bifázisos tumorok tartoznak ebbe a csoportba, melyekben a stroma hypercelluláris, általában megfigyelhető túlnövekedése a hámkomponens rovására. Gyakran cystikus űrökbe beemelkedő, levélszerűen szabdalt növedékek láthatók az állományban. A biológiai viselkedés nehezen jósolható: a benignus, alacsony malignitású, és kifejezett malignitású csoport részben a stromában látható mitosisok számától, a stroma sejtdússágának mértékétől, a stromális sejtek pleiomorphizmusától, a stroma eloszlásától, és a tumor jól körülírt vagy infiltratív növekedésétől függ. A malignus phylloid tumorokban a stroma egyértelműen sarcomatosus, általában fibrosarcomatosus megjelenésű. Heterológ differenciáció is előfordulhat: liposarcoma, osteosarcoma, chondrosarcoma vagy rhabdomyosarcoma irányába.

Táblázat: A phylloid tumorok dignitásának meghatározása

	BENIGNUS	BORDERLINE	MALIGNUS
Stroma hypercellularitás	kevéssé	kevéssé	kifejezetten
Sejtpolymorphizmus	nem jellemző	közepes	kifejezett
Mitozis	alig vagy nincs	mérsékelt számú	>10/10nn látótér
Szélek	jól körülírt	kevésbé éles szélű	infiltratív
Stroma mintázata	egyenletes stroma-eloszlás	heterogén stroma szaporulat	kifejezett a stroma túlnövekedése
Heterológ elemek	ritkán	ritkán	gyakrabban
‰tlagos előfordulás	60%	20%	20%

- WHO Classification of tumours. Tumours of the breast and female genital organs. Eds. Tavassoli and Devilee. IARC Press, Lyon 2003. Table 1.18: Main histologic features of the 3 tiered grading subgroups for phyllodes tumours. 102. old. alapján.

Hamartomák

Olyan jól körülírt elváltozások, melyek általában tokba zártak, és az emlőszövet minden elemét tartalmazzák.

Az emlőbimbó tumorai

Emlőbimbó adenoma

Kicsiny tubulusok proliferációja, melyeket epitheliális és myoepitheliális sejtek bélelnek. Az adenosis típusban általában jól körülírt nodulus jön létre, a nagy tejkivezető járatok kompressziója következtében ezek cystikus tágulata látható. Ha a sclerosis és a pseudoinfiltrativ növekedés dominál, nagyon fontos ennek az elváltozásnak az elkülönítése invasiv carcinomától. Az emlőbimbó eróziója társulhat az emlőbimbó adenomához.

Syringomatosus adenoma

Lokálisan recidiváló, lokálisan invasiv tumor, amely az emlőbimbó areola régióból indul ki, verejtékmirigy kivezetőcső irányú differenciációval. A syringomatosus adenoma elágazódó sejtkötegekből, sejtfészkekből áll, mirigyes struktúrákat és kicsiny eratin cystákat tartalmaz, amelyek átszövik az emlőbimbó stromáját, és perineurális résékben is megjelennek. A sejtatípia nem kifejezett. Gyakran a mirigyes struktúrákban két rétegű hám látható, a külsősejtréteg gyakran simaizom actin pozitív. A stroma leggyakrabban scleroticus. Elkülönítendőtubularis carcinomától és lawgrade adenosquamosus carcinomától, mindkettő inkább a mélyebb emlőállományban jön létre.

Az emlőbimbó Paget-kórja

Az emlőbimbó elszarusodó többrétegű laphámján belül mirigyhám sejtek láthatók. Ez majdnem mindig mögöttes in situ ductalis carcinomához társul, nagyon ritkán fordul elő, hogy a Paget-kór csak önmagában alakul ki. Mikroszkóposan nagy maggal és széles, általában világos cytoplasma szegéllyel rendelkező atípusos sejtek láthatók az epidermisben, amelyek kis csoportokba rendeződnek, vagy egyesével infiltrálják az epidermist. A nagy tejkivezető ductusokban leggyakrabban magas mag grade-ű in situ ductális carcinomát láthatunk, mely egybeolvad a Paget-kórral. A betegek egyharmadában társul invasiv carcinoma. A Paget-sejtekben speciális festésekkel nyák mutatható ki, emellett gyakran melanin pigment szemcséket is tartalmaznak. Immunhisztokémiai vizsgálattal általában CEA, CK5/14 és Her2 pozitívak

Malignus lymphoma és metasztatikus tumorok az emlőben

Malignus lymphoma

A malignus lymphomák akár primeren, akár másodlagosan ritkán fordulnak elő, és morfológiai kritériumok alapján e két forma nem elkülöníthető. A malignus lymphomák általában jól körülírt tumorok képében jelentkeznek. Mikroszkóposan a primer emlőlymphomák zöme diffúz B-sejtes lymphoma, előfordul Burkitt-lymphoma, vagy MALT lymphoma, folliculáris lymphomák, lymphoblastos lymphomák és extrém ritkán T-sejtes lymphomák is előfordulhatnak. A differenciáldiagnosztikában mindenképpen ki kell zárni a carcinomát (leggyakrabban invasiv lobularis carcinomával vagy medullaris carcinomával téveszthetők össze). Ugyanakkor az emlőben létrejövőegyes gyulladásos állapotok MALT-lymphomát utánozhatnak.

Metastatikus tumorok az emlőben

Az emlőben ritkán fordulnak elő metastatikus tumorok, általában ismert, disszeminálódott primer tumor eseteiben találkozhatunk ezzel az állapottal. A lymphomás és leukémiás infiltráció, malignus melanoma a leggyakoribbak, rhabdomyosarcoma, tüdő daganatok, petefészek tumorok, vese-, pajzsmirigy, cervix, gyomor, prosztata rák metastasisait írták le az emlőben.

A férfi emlő tumorai

Gynaecomastia

Gyakran reversibilis, nem neoplastikus elváltozás, amely a férfi emlő szövetben a hám és mesenchymális elemek proliferációja következtében jön létre. Mikroszkóposan megnövekedett számban látunk ductusokat, amelyek körül mandzsettaszerűen celluláris mixoid stroma helyezkedik el. Ritkábban lobuláris struktúrák is kialakulnak. Az inaktív fibrosus fázisban a periductalis stroma hyalinizálódik, az epithel sejtek ellapulnak.

Carcinoma

A férfi emlő carcinomája ritka, szöveti képét tekintve analóg a női emlő rákjával. In situ és invasiv carcinoma egyaránt előfordulhat.

Nem tumoros elváltozások Mastitis acuta

Leggyakrabban Staphylococcus aureus által okozott, szoptató nőkben kialakuló elváltozás, amelyet néha inflammatoriukus carcinomával tévesztenek össze. Sebészeti anyagokban ritkán fordul elő, hisztológiai képére a ductusok és lobulusok köré koncentrálódó neutrophil granulocytás infiltráció jellemzi.

Plazmasejtes mastitis

Az emlőbimbó behúzódása és a gyakran tapintható, tömött terime következtében klinikailag carcinomával téveszthető össze. A ductusok körül dominálóan plazmasejteket tartalmazó, gyulladásos infiltrátum látható, a ductusok hámja gyakran ellapul, vagy el is tűnhet.

Duct ectasia

Leggyakrabban a subareoláris nagy ductusokat érinti, a ductusok tágulata, periductális fibrosis, a lumenben, a falban és periductálisan histiocyták jelenléte jellemző. A histiocyták cytoplazmájában gyakran ceroid pigment van.

Lymphocytás mastopatia, lymphocytás lobulitis (diabeteses vagy autoimmun)

Az esetek kb. felében tapintható elváltozásként jelentkezik, mikroszkóposan a stromális kötőszövet keloid-szerű collagén szaporulata, a stromális fibroblastok és myofibroblastok proliferációja, lymphocytás perivasculitis és lymphocytás mastitis jellemzőek. A lymphocytás mastitis predominálóan a terminális ductalis lobularis egységekben jelentkezik.

Zsírnekrózis

Traumás eredetű, de nem minden beteg tesz említést erről. A zsírnekrózis leggyakrabban felszínesen, a bőr közelében jön létre, a bőr fixált lehet, ez klinikailag carcinoma gyanúját keltheti. Hisztológiailag kezdetben vérzés dominál, később histiocyták tömege, amelyek között idegen test óriás sejtek is előfordulhatnak, később lobsejtes infiltráció, majd fibrosis követi.

Granulomatosus mastitis

Ismeretlen etiológiájú kórkép, amelyet hisztológiailag Langhans-típusú óriás-sejteket tartalmazó granulomák jellemeznek. A lobulusok destrukcióját okozza. Specifikus kórokozók kizárandók.

Sarcoidózis eseteiben az emlők is érintettek lehetnek, az idiopatias granulomatosus mastitistől abban különbözik, hogy sarcoidosisban zsírnekrózist, tályogképződést és reaktív fibrosist nem látunk.

Silicon granuloma

Emlőnagyobbító műtétekhez szilikongélt használtak mintegy 40 éven át. Mind az injektált szilikongél, mind a protézisekben lévő szilikongél idegen test reakciót, histiocytás infiltrációt és zsírnekrózist okozhat. A szövetben a beágyazás után megmaradó szilikon kettősen törő, kristályos anyagként jelenik meg.

Rupturált inclusios cysta, és fonal granulomák idegentest típusú granuláció kialakulásával járhatnak.

Tuberculosis

Előfordulhat az emlőben, szöveti képe jellegzetes, saválló pálcák kimutatása a szövetben vagy az emlőbimbó váladékból, vagy tenyésztés igazolhatja a diagnózist.

Postrirradiációs mastopatia

Az emlőmegtartó műtéteket követően alkalmazott irradiáció a lobulusok és a terminális ductusok területén ezek atrophiáját, a collagén rostok felszaporodását okozza, a hámban atípusos reaktív elváltozásokkal. A basalmembrán jellemzően megvastagodik. Különös jelentőségét az adja, hogy cytologiai vizsgálat során az atípusos sejtek malignitás gyanúját kelthetik.

Amiloidosis

Ritkán fordul elő az emlőben, a stromában, a zsírszövetben, az erek falában, a ductusok és a lobulusok körül rakódik le.

A módszertani levél érvényessége: 2008. december 31.