Ajánlás a gyermekkori metabolikus csontbetegségek diagnosztikájára és terápiájára

Magyar Osteoporosis és Osteoarthrologiai Társaság

Az egészségügyi ellátásban a megelőzés jelentősége egyre inkább előtérbe kerül. Különösen vonatkozik ez a gyermekgyógyászatra, hiszen a prevenció hatásfoka annál jobb, minél korábbi életkorban kezdünk vele foglalkozni. A csontakkumuláció folyamatának, a csúcscsonttömeg optimalizálásának témaköre a gyermekgyógyászat tárgykörének fókuszába került a felnőttkori metabolikus csontbetegségek nagy anyagi, társadalmi vonzata miatt. Ajánlásunkban csak azokat a jellegzetességeket, betegségeket emeljük ki, amelyek a gyermekkor sajátjai, és felismerésükben, ill. kezelésükben a felnőttekétől eltérő eljárások alkalmazandók.

A gyermekkori csontfejlődés

A csont fejlődését - mely végső, legnagyobb értékét, a csúcscsonttömeget (peak bone mass) a serdülés végén éri el - mintegy háromnegyed részben genetikai tényezők határozzák meg, negyedrészben azonban különféle környezeti faktorok befolyásolják. Ez utóbbiak között a táplálkozás és a fizikai terhelés a gyermekkor egész ideje alatt alakítja a csonttömeget, a hormonális hatások ellenben a pubertás idején a legnagyobbak.

A táplálkozási tényezők szerepe a gyermekkori csontfejlődésben

Gyermekkorban a táplálkozás mind mennyiségi, mind minőségi szempontból igen fontos. Különösen igaz ez a gyors növekedés fázisaiban (ún. növekedési spurt, a csecsemő- és kisdedkorban, valamint a serdülőkor idején).

A fehérjék, zsírok és ásványi anyagok elégtelen bevitele egyaránt károsítja a testi és a pszichés fejlődést.

Obesitasban a menarche ideje korábbra, anorexiában későbbre tolódik, ill. a kóros soványság a már normális ciklust is leállítja. Az előbbi kórkép segíti, míg az utóbbiak csökkentik a csontképzést.

A fehérjehiány alacsony növést eredményezhet, a csont formációja csökken. A proteinmalnutritio a GHŽIGF-1 tengely működését károsítja. A csontakkumuláció zavarát is elsősorban ennek tudják be. A felnőttekével ellentétben fiatalkorban a fokozott fehérjebevitel nem okoz hypercalciuriát.

Az ásványi anyagok közül a túlzott foszforbevitel a modern üdítőitalok nagy mennyiségben történő fogyasztásával tömeges jelenség a gyermekek körében, hatására pedig hyperphosphataemia, emiatt csökkenő tendenciájú szérumkalciumszint és szekunder hyperparathyreosis keletkezik, ami végül is csontvesztéshez vezet.

A kalcium (Ca) bevitelének alkalmazkodnia kell a gyermekek növekedési fázisaihoz. A táplálék és a vizelet Ca-tartalma között gyermekkorban jóval kevésbé szoros az összefüggés, mint felnőttkorban. Gyermekkorban a calciuria és a natriuria közti egyenes kapcsolat jelentősebb.

A fizikai mozgás szerepe a csontakkumulációban

A fizikai terhelés hatása a csontépülésre és a mineralizációra a csúcscsonttömeg egyik fontos meghatározó tényezője. Az utóbbi években nemcsak a növekvő szervezetben, de a felnőttkori csontszövetben is jelentősnek tartják a csontra nehezedő fizikai erőterhelés szerepét, amelynek hatására a már konszolidálódott csontszövetben is "átválthat" a remodelling modellinggé. Frost ún. mechanostat-elmélete szerint a csontrendszer nem magában, hanem az izomrendszerrel együttesen vizsgálható csupán, minthogy a kettő funkcionális egységet alkot. Nem mindegy ugyanakkor, milyen hatás éri a csontot. Az izomerő hatása a csontra ugyan jelentősebbnek tűnik, mint magának a gravitációs erőnek az effektusa, a lehetséges mozgásformák közül mégis azok növelik leginkább a csonttömeget, amelyek egyúttal a gravitációs erő legyőzését is szolgálják. Az sem mindegy, hogy milyen életkorban éri a csontot a rendszeres fizikai terhelés: a gyermekkori effektus a leghatékonyabb, de a serdülőkorban is jelentős még. Másfelől viszont a túlságosan intenzív fizikai mozgás - pl. egyes versenysportok esetében - több kárral járhat, mind haszonnal, mert késlelteti a pubertás megindulását vagy leállíthatja a már folyó serdülést. Ez a veszély különösen akkor fenyeget, ha egyidejű, testtömeget korlátozó diétát vezetnek be.

A hormonok hatása a csontfejlődésre

A csont mineralizációjára szinte mindegyik hormon hatással van, azonban az ásványicsont-tömeg alakulása inkább a szexuális érés fokával, semmint a kronológiai korral mutat összefüggést. A pubertás előtt átlagosan 4%-kal nő az ásványicsont-tömeg évente, az adolescens életszakaszban pedig további mintegy 40%-kal. Az ásványianyag-akkumuláció a hossznövekedés sebességével párhuzamos, ez utóbbit pedig főként a növekedési hormon (GH), az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1), a nemi hormonok és ezek receptorai határozzák meg. A pubertás kezdetén a megnövekedő nemihormon-szint fokozza a GH s ezzel az IGF-1 mennyiségét. A növekedés leggyorsabb időszakában a nemi hormonok vérszintje a felnőttkori érték egyötöde. A serdülőkor későbbi fázisában viszont már olyan mennyiségben vannak jelen a szexhormonok, ami gátolja a csontok hossznövekedését, mert lezárja az epifízisfugákat. A csontnövekedés szakában a csontanyagcsere az ún. felépítés (bone modelling) állapotában van, ami a serdülés végén megszűnik. A kialakult csontszövet konszolidálódik, a modelling helyét pedig a felnőttkorban jellemző, állandó csontátépülés (bone remodelling) veszi át. Amíg a gyors csontnövekedés idején a tömeg/térfogat arány még kicsi, addig a csonttörések is gyakoribbak, majd a képződött csont konszolidációjával a törékenység normalizálódik.

A csont konszolidációjában az adolescentia végén elsősorban a nemi hormonok szerepe jelentős, mivel hatásukra az endostealis felszínen gátlódik a csontreszorpció, mérséklődik a parathormon hatása, nő viszont a kalcitonin termelődése és hatásossága is. A konszolidáció ideje egybeesik a szexhormontermelés platójával, lányoknál a menarchéval. A konszolidáció a menarchétól a menopauzáig tart. A nemihormon-hatás tehát különbözik a fejlődő, az érő és a felnőttcsontszövetben.

A gyermekkori csontfejlődés diagnosztikája

Fizikális vizsgálat

A fizikális vizsgálat során a testméreteket, -arányokat a gyermekkori percentilis értékhez hasonlítva, standard deviációban (SD) számolva kell megadni. A serdülés stádiumát a Tanner-féle beosztással szokás jellemezni (1. táblázat).

Csontkor meghatározása

A csontkor a biológiai érettséget adja meg. Mivel a gyermekek másodlagos nemi jellege tág határok (lányoknál 7-15 éves, fiúknál 8-16 éves kor) között alakul ki, ugyanabban a kronológiai korban tehát más-más lehet a biológiai érettség.

A meghatározás a kéz és a csukló összesen 20 csontjának röntgenfelvételéből antropológiai úton történik. A radius, ulna, metacarpus I., III., V., a proximalis phalanx I., III., V., a középső phalanx III., V., a distalis phalanx I., III., V., valamint a kéztőcsontok capitatum, hamatum, triquetrum, lunatum, scaphoideum, trapezium, trapezoideum csontmagjai különböző életkorban jelennek meg, ill. fejlődési stádiumuk is meghatározó. A kézfelvétel egyes csontjainak a csontfejlődést bemutató atlasz képeihez hasonlítva, az azokhoz rendelt viszonyszámokat összeadva, majd a kapott értéket a percentilis táblázatban visszakeresve kapjuk meg a csontkor értékét. A RUS-score 13 csont összességéből számolható ki, míg a Carpalis-score a 7 kéztőcsontból. A RUS- és a Carpal-érték különböző betegségekben, ill. a serdülés táján lényegesen eltérhet egymástól. A sceletal maturity score (SMS) számol mind a 20 csonttal.

Denzitometria

Az elhanyagolhatóan kis sugárterheléssel járó denzitometria a gyermekkorban is alapeszköz a metabolikus csontbetegségek vizsgálatában, a felnőttekhez képest azonban számos fontos különbséggel. Az első és legfontosabb eltérés, hogy a gyermekek denzitometriája nem tartalmaz olyan éles határértékeket, amelyek meghaladásakor a calcipeniás osteopathia feltétlenül kimondható. Lényeges szempont az is, hogy gyermekkorban a csökkent denzitás nem áll olyan közvetlen kapcsolatban a törési rizikóval, mint a felnőttek esetében. A gyermekkori osteoporosis diagnózisának felállításában a denzitás mérése elengedhetetlen, de egymagában nem elégséges adat.

A lányok gerincében 11-12 éves korban kezd felgyorsulni az ásványi anyag felhalmozódása, és a legnagyobb sebességgel 12-14 éves kor között folyik, a serdülés Tanner szerinti P:3-4. stádiumában. A fiúknál mindez két évvel később kezdődik és játszódik le. Érdekes, hogy a femur ásványi gyarapodásában nem mutatkozik hasonló időbeli eltolódás. Lányoknál 15 éves, fiúknál 16 éves kor után az ásványi akkumuláció sebessége csökken, majd az előbbieknél 18, az utóbbiaknál 20 éves kor körül befejeződik.

Gyermekkorban az alkar, a gerinc és a teljes test denzitometriája végezhető. Az alkaron korábban SPA-módszerrel gyűlt össze jelentős tapasztalat, e módszer azonban túlságosan érzékeny a növekvő csontméretekből adódó különbségekre, ezért gyermekkorban ma már nem ideális eljárás. Az alkar distalis végén pQCT-eljárással végzett mérések előnye a volumetriás denzitásmérés, továbbá a corticalis és trabecularis csont fejlődésének elkülönült vizsgálati képessége - hátránya viszont a distalis csontvégek változékony összetétele és biológiai viselkedése. Mindezen problémák közti előnyös kompromisszumként egyre terjed a lumbális gerinc denzitometriája, amelyet a kétfotonos (DEXA) módszer valóban csekély sugárdózisa tett lehetővé. A legújabb DEXA-készülékek előnyös vizsgálati opcióként a teljes test ásványianyag-tartalmának pontos meghatározását kínálják, különösen kis sugárintenzitással és speciális gyermekszoftver alkalmazásával. E metódus előnye a testméretektől való függetlenedés, miközben az axiális és perifériás csontokról egyszerre ad információt.

A gyermekek denzitásértékei ugyancsak a normális értékhez hasonlítandók, ami alapesetben a kronológiai kor szerinti referenciaérték. Nincs egyetértés abban, hogy a fejlődés zavarai kapcsán a csontméretekhez, a pubertás stádiumaihoz, ill. a csontfejlődés stádiumához is történjék-e illesztés, vagy csupán az életkori normálhoz. Az értékelés kizárólag z-score formájában történhet, a t-score ebben az életkorban nem értelmezhető. Kórosnak tekintendő a z-score +2 feletti vagy -2 alatti értéke. Minden esetben meg kell jelölni, hogy az értékelés a kronológiai korhoz vagy egyéb fejlődési paraméterhez hasonlítva történt (pl. "csökkent denzitás a kronológiai korhoz képest"). A gyermekek denzitometriás vizsgálatát csak olyan készüléken szabad végezni, amelyre vonatkozóan gyermekkori normálértékek rendelkezésre állnak.

Laboratóriumi vizsgálatok

A csontturnover-vizsgálatok közül az alkalikus foszfatáz (ALP), az oszteokalcin (OC), a carboxy-terminal of type I procollagen (PICP), a vizelet hydroxyprolin és pyridium cross-links értéke korfüggő, tükrözi a különböző növekedési sebességet.

A hormonmérések indikációja a felnőttekével megegyezik, de értékelni a gyermek életkorának megfelelő normálhoz viszonyítottan kell!

Metabolikus osteopathiák gyermekkorban

A csontmineralizáció folyamatának zavarára vezető gyermekkori betegségek a metabolikus osteopathiák. A gyermek csontjának növekedése és anyagcseréje fokozottabb, ezért a metabolikus csontbetegségek kifejezettebb tünetekkel járnak, mint a felnőtteknél.

Primer osteoporosisok

A csont növekedésében és metabolizmusában a következő változások állnak be: a formáció helyett a reszorpció válik dominánssá, amelynek helye a későbbiekben gyenge pontként funkcionál, és itt fiziológiás hatásra mikrotörések jönnek létre. A primer trabeculák száma/vastagsága csökken. Circulus vitiosus alakul ki, a kevesebb csontképzés miatt a hossznövekedés romlik, a csont vastagsága csökken, makrotörések jönnek létre.

Juvenilis osteoporosis

A csont tömegének, a mikroachitektúra integritásának csökkenése következtében kialakuló igen ritka kórkép. Eredete ismeretlen, legtöbbször sporadikus. A praepubertasban alakul ki, számos, minimális erőbehatásra létre jövő, elsősorban a hosszú csöves csontok metaphysisét, valamint a gerincet érintő törések formájában. Az új osteoporoticus csontok callus nélkül formálódnak, a csontfájdalom miatt mozgáskorlátozottság jelentkezik. A pubertás lezajlása után drámai javulás következik be.

A primer osteoporosisok elkülönítése:

	Osteogenesis imperfecta	Idiopathiás juvenilis osteoporosis
Családi anamnézis	pozitív	negatív
Betegség kezdete	veleszületett, kisdedkor	pubertás előtt
Betegség tartama	élethosszig tartó	1-4 év
Tünet	retardált növekedés	felső/alsó testfél aránya 1
	kék sclera	fehér sclera
	dentinogenesis imperfecta	normális fogazat
	herniatiók, laza ízületek	normális ízületek, izomzat
	járásgyengeség	járásgyengeség
	deformációk kialakulása	deformáció ritkán/nincs
	katarakta	normál szemészeti status
Röntgenkép	vékony csontok	vékony cortex
	diaphysistörések	metaphysistörések
	Wormian-koponyacsontok	osteoporosis az új csontokban
Csontturnover	fokozott	csökkent
I. típusú kollagén	kóros	normális
Mikroszkópos kép	hypercellularitas	sejtes aktivitás hiánya

Osteogenesis imperfecta

Az I. típusú kollagén génjének defektusa (már több mint 200 mutációt találtak) következtében kialakuló heterogén betegségcsoport. E kollagén a kötőszövet s ezen belül a csont felépítésének egyik legfontosabb eleme. Kvalitatív és kvantitatív hibája az élettel összeegyeztethetetlen (II. típus), progrediáló (III. típus), enyhe (I. típus), illetve tüneteket csak alig mutató, ezért ritkán diagnosztizált (IV. típus) formában jelenik meg. A betegek csontjainak mérete a normálhoz képest kisebb, vékonyabb, vékonyabb a cortex is, és kicsi trabecularis állomány. A magas remodellingráta következtében gyakori törések és deformitások jellemzik.

Szekunder osteoporosisok

Másodlagosan számos betegség következtében jöhet létre osteoporosis. Leggyakrabban a következők szerepelnek: endokrin (hypercorticismus, hypogonad állapotok, hyperthyreosis), gasztroenterológiai (malabszorpció, coeliakia, glikogéntárolás betegségei, krónikus, veleszületett májbetegségek), hematoonkológiai betegségek, krónikus vesebetegségek, cianózissal járó vitiumok, hypercalciuriás állapotok. Patomechanizmusuk a felnőttekével megegyező.

A gyermekkorban gyakori kórképeket az alábbiakban részletezzük.

A D-vitamin képzésének elégtelensége és/vagy hatásainak zavara következtében kialakuló állapotok

A D-vitamin szekréciójának és hatásának növekedésével járó állapotok

Abszorptív/renalis hypercalciuria: a vizelet 24 órás Ca-kiválasztása nagyobb, mint 0,1 mmol (4 mg)/ttkg vagy 0,6 mmol/mmol (0,22 mg/mg) kreatininre vonatkoztatva.

Granulomatosus betegségek és a lymphoma: az aktív D-vitamin szintjének magas volta mellett a PTH alacsony. A granulomás sejtek a 25(OH)D-vitamint 1,25(OH)2D-vitaminná konvertálják, emelve a bélből való Ca-felszívódást és a csontreszorpciót, megemelkedett szérumkalciumszintet eredményezve. A glükokortikoidterápia, ill. az elváltozás visszafejlődése normalizálja a laboreltéréseket. A hypercalcaemia eredhet a szubkután nekrózisból is. Más esetekben a prosztaglandinok, ill. a PTHrP hatására a D-vitamin- és a Ca-szint csökkenhet.

D-hypervitaminosis: D-vitamin-kezelés során, annak túladagolásakor lép fel. Ellenőrzése vizelet-kalciumürítéssel, melynek értéke nem haladhatja meg a 4 mg/kg/24 órás vagy a random vizeletben vizsgált 0,2 mg/mg Ca/kreatinin értéket.

Idiopathiás infantilis hypercalcaemia: a D-vitamin-intoxikációhoz hasonló elváltozás. Enyhe formája a Lightwood-, súlyos a Fanconi-típusú. A hypercalcaemia 2-9 hónapos korban alakul ki, a súlyosabb forma már a neonatális életben megnyilvánul. Mentális retardáció, faciális, cardiovascularis eltérések találhatók (Williams-szindróma).

Laborvizsgálatok: magas se. Ca, magas-normál se. P, alacsony-normál ALP, PTH, hypercalciuria. Az anamnézisben nem szerepel a D-vitamin adása. Röntgeneltérések: a metaphysis végének emelkedett denzitása, a koponya osteosclerosisa, nephrocalcinosis és a lágy szövetek calcinosisa.

Csökkent D-vitamin-képzéssel és -hatással járó állapotok

D-vitamin-hiányos rachitis: a növekvő csont vagy osteoid elégtelen mineralizációja.

A D-vitamin-profilaxis kötelező Magyarországon, így hiánybetegség csak ritkán fordul elő: elsősorban a profilaxisból kimaradó gyermekeknél, napra nem menő szoptató anyák csecsemőinél. A betegség többségét azok a kórképek adják, amelyekben a

D-vitamin anyagcseréje és aktivitása zavart, vagy a Ca- és P-egyensúly egyéb okból fennálló zavara detektálható. A rachitis különleges formái:

• D-vitamin-dependens rachitis, I. típus (VDRR-I), az 1-alfa-hidroxiláz enzim veleszületett hiánya;
• D-vitamin-dependens rachitis, II típus (VDRR-II), oka receptorhiba;
• Hypophosphataemiás rachitis (foszfátdiabétesz);
• Hypophosphatasia congenita alapja csökkent enzimaktivitás.

Az epiphysealis dysplasia kialakulásának kockázata nagy a növekedési spurt idején, így a koraszülöttek növekedésének belendülésekor, az első életévekben, serdülőkorban. Veszélyeztetettek a felszívódási zavarban szenvedők, az epilepsziások, az antikonvulzív és glükokortikoidterápiában részesülők.

Diagnosztika: a tünetek több hónapos fennállás után válnak láthatóvá. Osteomalaciás anya szoptatott csecsemőjénél már két hónapon belül kialakul a rachitis klinikai képe, egyéb esetekben kb. egyéves kor körül jelennek meg a jellegzetes klinikai tünetek (testsúlygyarapodás elmaradása, ingerlékenység, tarkótáji izzadás, amelynek következtében az érintett területen kopaszodás léphet fel, anémia, tátongó kutacs, craniotabes, caput quadratum, rachitises olvasó, csöves csontok csont-porc határán tapintható duzzanat, Harrison-barázda).

Röntgenjelek: legalkalmasabb a csuklófelvétel, mely már a korai elváltozásokat mutatja: a hosszú csontok distalis vége kiszélesedik, az epifízisvonal konkáv, kehelyszerű, egyúttal egyenetlen lefutású. A normál epifízishatár éles szélű és enyhén konvex. Az alkarcsontok és a kézközépcsontok közötti távolság megnő, mivel a metaphysis kiszélesedett, mészmentes része nem látszik. A csontmagvak elmosódott szélűek, a diaphysis mésztartalma csökkent, a trabeculák jobban kirajzolódnak. A subperiostealis csontban is megkevesbedik az ásványi anyag, a mészszegény puha osteoid szövet enged a megterhelésnek, deformálódik, esetleg törik.

Laborparaméterek:

• I. fázisban: alacsony se. Ca, normális se. P, emelkedett csontturnoverértékek mérhetők. Ha a betegeknek egyúttal fehérje- vagy cinkhiánya van, az ALP rachitis ellenére is a normális felső határa alatt maradhat. A hypocalcaemia átmeneti, csak napokig tart, a szekunder hyperparathyreosis hatására normalizálódik. 2-9 hónapos kor között, amikor a mellékpajzsmirigy működése - a többi korosztályhoz képest gyakrabban - nem kompenzál, a hypocalcaemia tartósabb maradhat konvulziót, tetaniát okozva.
• II. fázisban: a szekunder hyperparathyreosisnak megfelelően a se. Ca normális, a P alacsony. A fokozott Ca-visszaszívás hypocalciuriát eredményez. A normocalcaemia ellenére a folyamatos hyperparathyreosis normális 1,25(OH)2D-vitamin-koncentrációt eredményez, ami szuppresszálhatja a PTH működését, visszaállítva a kalciumhomeosztázist.
• III. fázisban: abszolút és relatív D-vitamin-hiány van. A csont érintettsége súlyos, a se. Ca és P szintje alacsony, a PTH magas.

A malabszorpció, a vékonybelek betegsége miatt kialakult hypoproteinaemia, steatorrhoea kalciumfelszívódás csökkenése következtében alakul ki. Hozzájárul ehhez a D-vitamin-metabolitok enterohepaticus körforgásának ledált volta is.

Májbetegségekben, bár a D-vitamin-binding proteinszintje csökken, a szabad D-vitamin-koncentráció az élettani határok között marad.

Az antikonvulzív szerek hatásában több mechanizmus játszik szerepet: a D-vitamin májban való metabolizmusának fokozódása mellett e gyógyszerek direkt gátlással csökkentik a kalcium bélből való felszívódását. A vesében ugyanakkor elősegítik a P konzerválását, ami kissé csökkenti negatív hatásukat.

A parathormon szekréciójának és hatásának zavara következtében kialakuló állapotok

Fokozott parathormonszinttel járó állapotok

Primer hyperparathyreosis: gyermekeknél igen ritka, 80%-ban sporadikus, 20%-ban familiáris eredetű. Az utóbbiak közé tartozik a multiplex endokrin neoplasia 1-es és 2-es típus, a familiáris hypocalciuriás hypercalcaemia. A nem familiáris eredetű általában egy mirigyre lokalizálódó adenoma. A klinikai kép igen változatos, az aszimptomatikus formától, különösen az újszülöttkori súlyos esetekben, a halálos kimenetelig terjed. Az általános állapotra vonatkozó tünetek, valamint a vese- és csontmanifesztációk a felnőttekével megegyeznek.

Szekunder hyperparathyreosis: létrehozza minden hypocalcaemiás állapot.

Csökkent parathormonszinttel járó állapotok

PTH-hiány következtében kialakuló hypoparathyreosis: lehet familiáris és nem familiáris eredetű. Az utóbbi kezdődhet az újszülöttkorban, ahol lehet átmeneti, ill. permanens (izolált vagy pl. a Di George-szindróma része…). Kezdődhet az újszülöttkor után is, amikor lehet másodlagos, pl. hypomagnesaemia, vagy műtét következménye, de nagyrészt idiopathiás. A familiáris forma lehet izolált, de legtöbb esetben szindróma részeként tartjuk nyilván. Együtt járhat Addison-betegséggel és moniliasissal, idegi eredetű süketséggel és vesefejlődési rendellenességekkel, növekedési zavarral, mentális retardációval, dysmorph arccal.

PTH-rezisztens hypoparathyreosis: pseudohypoparathyreosis, hypomagnesaemia, D-vitamin-metabolizmus betegségei.

A vese foszfátkiválasztásának zavara

Emelkedett foszfátkiválasztás: lehet öröklődő betegség, pl. X kromoszómához kötött forma, hypophosphataemiás, nem rachitises csontbetegség vagy hypophosphataemiás rachitises hypercalciuriával, illetve tumor, Fanconi-szindróma, renalis tubularis acidózis, ill. csökkent foszfátfelvétel következménye.

Csökkent foszfátkiválasztás: renalis osteodystrophia, tumorcalcinosis kórképei tartoznak ide.

A vese kalciumkiválasztásának zavara

Emelkedett Ca-kiválasztás: renalis hypercalciuria.

Kalcitoninszekréciós zavarok

Igen ritka, congenitalis athyreosis, ill. thyreoidectomia után fordul elő.

A kalcium- és a csontanyagcsere zavarai a perinatalis időszakban

A gesztációs idő alatt a magzat 20-30 g Ca-ot akkumulál, melynek háromnegyed része az utolsó trimeszterre esik (140 mg/kg/nap). Az anya és a magzat közötti Ca- és csontmetabolizmus szempontjából fontos három hormon közül az anyai PTH, kalcitonin nem megy át a placentalis keringésen. A köldökzsinór 20-30%-kal kevesebb D-vitamint tartalmaz az anyainál, a magzat ellátottsága nagyban függ az anyai koncentrációtól.

A terhes nő hypercalcaemiás állapota (pl. hyperparathyreosis) a magzatban, amennyiben abortusz nem következik be, alacsony születési súlyt, supravalvularis aortastenosist és neonatális tetaniát okoz. In utero a magzat hypercalcaemiás, mellékpajzsmirigye szuppresszált. Születése után funkcionális hypocalcaemiás állapotba kerül, pár napos korban tetaniás tünetek jelentkeznek.

Hypercalcaemiás állapotok

Neonatális primer hyperparathyreosis - a betegség alapja a mellékpajzsmirigy Ca-ot érzékelő receptor hibája. A homozigóta forma gyakran halálos, a heterozigóta formában a terápia szubtotális parathyreoidectomia.

Familiáris hypocalciuriás hypercalcaemia (FHH, régi neve: familiáris benignus hypercalcaemia). A hypercalcaemiák 1%-ban fordulnak elő. Alapja a G protein-coupled extracellular calcium-sensing receptor (CaSR) mediálta PTH-szekréció szabályozásának hibája. A betegség már újszülöttkorban magas Ca-szintet eredményez. A későbbiekben aszimptómás, sokszor csak a fáradékonyság az egyetlen tünete. Ritka eltérés a chondrocalcinosis, epekő vagy pancreatitis. A se. Ca a normális határ feletti, gyermekeknél magasabb, mint felnőtteknél (általában 3,0-3,3 mmol/l közötti), PTH-, D-vitamin-szint, se. P fiziológiás. A PTH befolyásolható Ca-, ill. citrátteszttel, valamint Ca-szegény diétával a D-vitamin-szint növelhető. A csontmarkerek vizsgálata fokozott turnovert igazol. ODM vizsgálatában nem találtak eltérést. A vizelet Ca/kreatinin alacsony, kisebb mint 0,01.

Terápiája totális pancreatectomia, mert részleges esetén pár nap múlva ismét emelkedik a kalciumszint.

Hyperparathyreosis súlyos neonatális formája (NSHPT). Az élet első napjaiban változatos klinikai tünetekkel, mint hipotónia, respirációs distressz szindróma, súlymegállás, fogyás. Mellkasi deformitás, demineralizált csontok, sorozattörések. A se. Ca magas, a se. PTH -5-10-szeres, relatív hypocalciuria. A röntgen a sorozatos törések mellett subperiostealis eróziót, demineralizációt mutat. A hisztológia típusos ostitis cystica fibrosa képét mutatja. Az újszülött műthető állapotba hozatala után még az első élethónap folyamán szubtotális thyreoidectomiával kell gyógyítani.

Hypocalcaemiás állapotok

A se. Ca kisebb 2 mmol/l-nél. Tünetek: neuromuscularis irritabilitás, ectopiás kalcifikáció (pl. a bazális ganglionokban), ami extrapiramidális tünetekkel járhat, subcapsularis katarakta, papillaödéma, abnormális denticio.

Hypoparathyreosissal járó szindrómák:

• Mitochondrialis betegségek: Kearns-Sayre-szindróma (KSS); progresszív ophthalmoplegia, retinopathia, cardiomyopathia és vezetési zavar. MELAS: mitochondrialis encephalopathia, laktátacidózis, stroke-szerű epizódok. Mindkét kórképben diabetes mellitus és proximalis myopathia is előfordulhat. Alapja a mitochondrialis, háromfunkcionális protein hibája.
• Kenney-Caffey-szindróma, alacsony növés, osteosclerosis, a hosszú csöves csontok corticalis vastagodása, a kutacs késői záródása, bazális ganglion kalcifikációja, kis szemgolyó, hyperopia, parathyreoidea agenesia.
• Familiáris szindrómák: Barakat-szindróma: hypoparathyreosis, renalis insufficientia, idegvezetési süketség, congenitalis lymphoedema, növekedési zavar, dysmorph arc.
• Blomstrand-betegség: a chondrodysplasia korai halállal jár, igen gyors csontéréssel és porcdifferenciációval.
• Polyglandularis autoimmun hypoparathyroidismus: Addison, diabetes mellitus, candidiasis.
• Calcium-sensing receptor abnormalities: FHH.
• Pseudohypoparathyreosis.

A gyermekkor kalcium- és csontanyagcsere-zavarainak kezelése

Kalcium, D-vitamin

Biszfoszfonátok gyermekkorban nem alkalmazhatók, ebben a korcsoportban egyetlen betegségre sincsenek törzskönyvezve. Bevezetése osteogenesis imperfecta esetén jelenleg még kezdeti fázisban van. (Fázis II.)

D-vitamin - prevenció

A csecsemők étrendje általában kevés D-vitamint tartalmaz (anyatej 1 literében 22 NE D-vitamin van). A tejalapú tápszerek viszont különböző mennyiségű D-vitamint tartalmaznak, így a prevenciónál, ill. a pótlásnál ezek figyelembe veendők.

Prevencióra alkalmazott dózis: 400 NE/nap (=10 ug/nap). Kezdete 3 hetes kortól, koraszülöttek esetén 5 napos kortól 1 éves korig folyamatosan, majd 3 éves korig ősztől tavaszig.

D-vitamin - D-vitamin-hiány állapotaiban

A preventív napi dózis átlag tízszerese egy hónapon át, majd a profilaktikus adaggal folytatva. Csak szociális indokból fogadható el a lökéskezelés, de ekkor sem ajánlott egyszerre az 50 000 E-nél nagyobb adag. Aktív D-vitamin dózisa 25-50 ng/kg/nap. Gyermekkorban a cseppes kiszerelés preferálandó.

Kalciumszupplementáció általában nem szükséges, csak hypocalcaemia esetén 1-2 ml/kg 10% calcium gluconicum, majd 5 ml/ttkg/nap per os adagban 2 részre osztva a normocalcaemia kialakulásáig.

Gyógyuló rachitis: a mészlerakódás abban a zónában zajlik, ahol normális körülmények között is folyt volna, mely a röntgenképen meszes csíkként válik láthatóvá. A helyreállításhoz néha évek kellenek, de maradandó deformitások is előfordulnak.

A rachitis különleges formái:

• D-vitamin-dependens rachitis, I. típus (VDDR-I): az 1-alfa-hidroxiláz enzim veleszületett hiánya. Kezelése 1,25(OH)2D-vitaminnal (0,5-2 ug/nap) lehetséges.
• D-vitamin-dependens rachitis, II típus (VDRR-II): oka receptorhiba. Kezelése nagy adag (akár 50 ug/nap-ig) 1,25(OH)2 D vagy 1-a-hidroxivitamin D3-vitaminnal vagy 5 000 000 NE/nap-ig) D-vitaminnal, kiegészítve magas dózisú Ca-szupplementációval.
• Hypophosphataemiás rachitis (foszfátdiabétesz). A D-vitamin mellett a P szubsztitúciója elengedhetetlen.
• Hypophosphatasia congenita alapja csökkent enzimaktivitás, kezelése nem megoldott.

D-vitamin - krónikus betegségek

Mivel számos szerv érintett a D-vitamin felszívódásában, aktivációjában, raktározásában, ezért a krónikus betegségek nagy részében D-vitamin-hiány áll fenn (gyomor-bél traktus, máj, vese, bőr). Még azokban a krónikus betegségekben is, amelyekben közvetlenül nem involvált a D-vitamin anyagcseréje, funkcionális hiány állapota jöhet létre. Ebben táplálkozási és napfényhiány, a zsírszövet csökkenése játszik szerepet. Vitatott a D-vitamin-szupplementáció szükségessége, hiszen klinikai rachitis ritkán alakul ki. A betegségek és körülményeik is egyediek. Azoknál a gyermekeknél, akiknek olyan megbetegedésük van, ahol a D-vitamin-anyagcserével interferál a betegség, a kezelés kezdő dózisa 1200 NE/nap, a továbbiak pedig a rendszeresen kontrolláltszérum D-vitamin-szinttől függenek. Ellenőrizni kell a csontmarkerek alakulását, ill. a csont ásványianyag-tartalmát.

D-vitamin - malabszorpció, májbetegségek

A vékonybél betegségei, pancreasinsufficientia, az epeelválasztás csökkenése, hypoproteinaemia, steatorrhoea, az ásványi anyagok csökkent felszívódása, az enterohepaticus körforgás hibája következtében létrejövő D-vitamin-metabolitok vesztése és még számos faktor játszik szerepet a csontmetabolizmus károsodásában. A májbetegségekben csökken a D-binding protein (DBP) képzése, így az össz D-vitamin szintjének csökkenése mellett az aktív, szabad D-vitamin-szint normális marad. Terápia: 5000-10 000 NE/nap D-vitamin vagy 25 ug/nap 25(OH)D3. Szóba jön a parenteralis adagolás.

D-vitamin - kortikoszteroidok

A kortikoszteroidok a csontformációt azáltal gyengítik, hogy az osteoblast aktivitását gátolják, és indirekt módon azzal, hogy csökkentik a szexszteroidok szekrécióját, csökkentik a Ca felszívódását, növelik a vizelettel való kiválasztását, a szekunder hyperparathyreosison keresztül pedig elősegítik a csont reszorpcióját. Elsődleges az osteoporosis prevenciója akkor, ha a kezelés a kortikoszteroid elkezdésével egy időben indul, és másodlagos akkor, ha alacsony denzitásmérés esetén alkalmazzuk.

Konszenzus szerint a hosszú ideig tartó kortikoszteroidterápia a következőkben foglalható össze: a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni, ha lehet, inhalatív vagy helyi lokalizációban, a deflazacortnak van a legkisebb csontkárosító hatása, figyelni kell a napi Ca-, D-vitamin- és proteinbevitelre, bátorítani kell a beteget napi fizikai aktivitásra. A terápia első hónapjaiban a legnagyobb a csontkárosító hatás. (Felnőtteknél súlyos osteoporosis létrejötte előtt megfontolandó a biszfoszfonátkezelés.)

D-vitamin - antikonvulzánsok

Az antikonvulzánsok alkalmazásakor a D-vitamin májbeli metabolizmusának fokozódása, kiválasztásának növekedése, a gastrointestinalis Ca-abszorpció és a kalcitoninszekréció direkt gátlása révén relatív hiány alakul ki. A vesében való P-konzerválás némileg csökkentheti az előbb felsorolt negatív hatásokat. Azoknak a gyermekeknek a gerincdenzitása, akiknek napi 25 ug kalcitriolt adtak 500 mg Ca-mal együtt, szignifikánsan nagyobb volt a kontrollcsoporténál. Javaslat a 25(OH)D-vitamin szintjének mérése a kezelés előtt, ill. rendszeresen a napi 400 NE szubsztitúció alatt, a bevitel dózisát a normális szérumszint szerint kell beállítani. Az adekvát kalciumbevitel elengedhetetlen.

D-vitamin - kemoterápia

A gyermekkori malignus betegségek incidenciája egyre növekszik. Ma Magyarországon a gondozottak száma (ötéves utánkövetéssel) 2500. Évente 300 új beteggel és 30 transzplantálttal lehet számolni.

E betegségeknek, valamint a felnőttekénél drasztikusabb kezelési sémák alkalmazásának következménye - mivel ez egybeesik a csontfejlődés idejével - a végmagasság csökkenése és az osteoporosis. Az akut lymphoid leukaemiások 64%-ánál, egyéb malignitasok esetén 5-20%-nál lehet osteopeniát kimutatni a kezelés végén, törés 39%-ban fordul elő.

A különböző kemoterápiás szerek (CT) és a glükokortikoidok igen széles skálán mozgó, komplex, direkt és indirekt hatásúak a csontok fejlődésére. A malignus betegségek kezelésének kezdetekor a csontépítés csökken, később javul (az OC szérumszintje alacsony, kezelés folyamán kb. 6 hónap alatt ér a normális határok közé, az ICTP - carboxy-terminal telopeptid of type 1collagen - a terápia kezedén változatos [alacsony, normális és magas], de a kezelés alatt emelkedik). A csontreszorpció a kezelés alatt végig fokozott marad. A GH-hiány - IGF-1 és az IGF-BP3 korrelál a növekedéssel - kezdetben alacsony, fél év múlva javul, és magas egy évvel a kezelés befejezése után, a catch up growth idején. A kalcitriol mind a kezelés előtt, mind alatta végig alacsony szinten marad. (Létrejöttében a kemoterápia okozta gyorsult sejtturnoveraránynak, a D-vitamin fokozott felhasználásának és a kortikoszteroidok okozta károsodott szintézisnek van szerepe.)

Normális szérum OC alacsony kalcitriolszinttel jelzi a megfelelő csontképzést, az elégtelen mineralizációt, míg a csontreszorpció fokozódik.

A csont csökkent ásványianyag-tartalma nem minden esetben volt kimutatható, és amikor alacsony volt, sem járt mindig együtt alacsony kalcitriolszinttel. Ezért a D-vitamin-szupplementáció individuális.

Hormonszubsztitúció

Növekedésihormon-kezelés indikált: növekedésihormon-hiányban, Turner-szindrómában, veseelégtelenségben. A kezelés az epifízisfugák záródása után csökkentett dózissal a felnőttkorban is folytatódik.

Pajzsmirigyhormon-pótlás: hypothyreoticus állapotokban, növekedésihormon-kezelés hatására csökkent pajzsmirigyhormon-termelés esetén.

Szexhormonpótlás: panhypopituitarismus, hypogonad állapotok.

Kiemelt figyelem fordítandó a pubertas praecox, pubertas tarda, a szexualitást befolyásoló enzimdefektusok (adrenogenitalis szindróma) precíz kezelésére, hiszen a végső testmagasság mellett a korai vagy éppen későn kezdődő pubertás, menstruáció a csont mineralizációját, a csúcscsonttömeget is befolyásolja.

European Society of Pediatric Endocrinology Bone Club (ESPE) ajánlás 2002-ben

	Ca (mg)	P (mg)	D-vitamin (NE)
A terhesség 3. trimesztere + szoptatási idő	1500	1500(a)	400-1000(b)
Koraszülött	180/kg	140/kg	200-400(b)
Születéstől az első évben	400	300(a)	200-800(b)
Gyermekkorban	800	800(a)	0-400(c)
Pubertáskorban	1200	1200(a)	0-1000(c)
Krónikus betegségben	800-1200	800-1200(a)	400(c,d)
Gyógyszeres kezelés mellett	800-1200	800-1200(a)	0-1000(c)

• a: a P minden növényi és állati sejtben megtalálható. Normális táplálkozás esetén pótlás nem szükséges.
• b: a nagyobb dózis fekete bőrű egyénnél vagy akkor szükséges, ha a napsugárzás limitált.
• c: gyermekkorban a D-vitamin-pótlás függ a fizikai aktivitástól, a földrajzi és kulturális helyzet által megengedett napos expozíciós időtől és a bőr összetételétől.
• d: malabszorpcióban a terápia kezdeti dózisa 1200 NE, majd a továbbiak a monitorozáskor talált értéktől függenek.

1. táblázat A serdülés fokának mérése a Tanner-stádiumok alapján

A) A pubesszőrzet (P) alapján, mindkét nemnél:	B) A genitaliák (G) alapján, fiúknál:	C) Az emlő (B) alapján, lányoknál:
1. stádium - praepubertas.	1. stádium - praepubertas. A scrotum és a testis megnövekedett, a scrotum pigmentált, a penis nagysága változatlan. (A testis térfogata [T] a Prader-féle orchidometriával mérhető, ml-ben kifejezve - a praepubertasban 4 ml alatt van. A hímvessző méretére vonatkozó összehasonlító adatokat gyermekgyógyászati szakkönyvek percentilis táblázatai tartalmazzák.)	1. stádium - praepubertas.
2. stádium - a penis bázisán enyhén pigmentált finom, pár szál szőrzet. Lányoknál ugyanez, elsősorban a labia mentén.	2. stádium - a penis kezdetben hosszban, majd vastagságban is nő.	2. stádium - az areola átmérője megnagyobbodik, mögötte felszaporodó mirigyes állomány észlelhető.
3. stádium - a mons pubis felé terjedő erősebb, göndörebb szőrzet.	3. stádium - a penis növekedése mellett kifejezett a glans vastagodása.	3. stádium - a zsírszövet állománya nő, a mirigyszövet tovább fejlődik.
4. stádium - felnőtt típusú szőrzet, amely azonban még nem terjed a has és a comb irányába fiúknál, a comb irányába lányoknál.	4. stádium - felnőttkori állapot.	4. stádium - az areola és a papilla kiemelkedik az emlő kontúrjából.
5. stádium - felnőttkori állapot.		5. stádium - csak a papilla emelkedik ki az emlő kontúrjából.

Az irányelvet összeállították:
Hosszú Éva, Péter Ferenc, Balogh Zsolt, Bittera István, Fábián Katalin
és a MOOT vezetősége:
Bálint Géza, Balogh Ádám, Bors Katalin, Forgács Sándor, Genti György, Holló István, Horváth Csaba, Kiss László, Lakatos Péter, Marton István, Poór Gyula, Somogyi Péter, Szekanecz Zoltán, Szekeres László, Szűcs János, Takács István, Tamási László
Az irányelvről további információk kérhetők:
Lakatos Péter
Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. sz. Belgyógyászati Klinika
1083 Budapest, Korányi S. út 2/a.
Tel: 1-210-0278/1566
Hosszú É, Péter F, Balogh Zs, Bittera I, Fábián K és a MOOT vezetősége: Ajánlás a gyermekkori metabolikus csontbetegségek diagnosztikájára és terápiájára. Ca sé Csont 2003. 6:107-115.