A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésének szakmai irányelvei - terápiás rész*

• Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium •

A súlyos szepszis és a szeptikus sokk terápiája

Az alapbetegség kezelése

A szeptikus góc sebészi kezelése

Az elhalt és/vagy fertőzött, devitalizált, nem vérző szövetrészek sebészi feltárása és eltávolítása a hemodinamikai stabilitás megteremtése után azonnal elvégzendő (a bizonyíték foka: E).

Infektálódott, akut nekrotizáló pancreatitises beteg esetében a sebészeti feltárás előtt mérlegelni kell az esetleg korábban kezdődött infekciós góc antibakteriális kezelésének előnyeit. Általában az elhalt pancreasszövetrészek demarkálódása tekinthető a laparotomia optimális idejének (a bizonyíték foka: C).

Az intraabdominalis abscessus kezelésében - jól elkülöníthető és anatómiai értelemben könnyen megközelíthető, tartalmában nincs szövettörmelék - a perkután katéteres drenázs alkalmazása választandó elsőként (a bizonyíték foka: E).

A sebészi agresszivitás fokozását a folyamatos posztoperatív peritonealis öblítés alkalmazásával csak bizonytalan adatok támogatják (a bizonyíték foka: D).

A hasfal nyitva hagyásával kapcsolatos ajánlás tagadó, ennek bizonyítottsága D fokozatú.

A súlyos infekció antimikrobás kezelése empirikus terápiával

Általánosságban megállapítható, hogy az antibiotikumok alkalmazása kulcsfontosságú terápiás eszköz a súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésében. Az 1960-70-es években jelentek meg az első olyan randomizált tanulmányok, amelyek az in vitro antibiotikum-rezisztencia és a Gram-negatív baktériumok okozta súlyos fertőzés túlélésének összefüggéseit vizsgálták. Ezek a vizsgálatok azt mutatták, hogy az adekvát kezelés növelte a túlélési arányokat. Sajnálatos módon ezt követően újabb nagy klinikai tanulmányok nem jelentek meg Gram-negatív infekciókban az antibiotikumok empirikus alkalmazásának hatékonyságáról. Ezen túl - némileg meglepő módon - sem a Gram-pozitív baktériumok, sem pedig a gombák által okozott súlyos szepszis, szeptikus sokk empirikus kezelésének eredményességéről sincsenek modern, jól kontrollált, kettős-vak, meggyőző tanulmányok.

Ajánlás: az adekvát empirikus antimikrobás kezelés javítja a Gram-negatív, Gram-pozitív baktériumok, illetve a Candidák okozta súlyos szepszis és a szeptikus sokk túlélését.

Bizonyítottság:

• Gram-negatív baktériumok: D
• Gram-pozitív baktériumok: E
• Candidák: D

A súlyos infekció antimikrobás kezelése empirikus mono- vs. kombinált terápiával

A carbapenemekkel végzett empirikus monoterápia hatékonysága megegyezőnek mutatkozik a b-laktám és aminoglikozidok kombinálásával nem neutropeniás súlyos szepszis állapotában lévő betegeknél (a bizonyíték foka: B).

A 3. és a 4. generációs cephalosporinok empirikus alkalmazásának hatékonysága ugyancsak megegyezik a b-laktám és aminoglikozidok kombinálásával nem neutropeniás súlyos szepszis állapotában lévő betegeknél (a bizonyíték foka: C).

(* részlet a 2003-as Aneszteziológiai Útmutatóban megjelent irányelvből)

A fluorokinolonokról bebizonyosodott, hogy empirikus alkalmazásukkal hatékonyan kezelhetők az igazoltan bacteriaemiával járó Gram-negatív fertőzések, kivéve a Pseudomonas és Acinetobacter bacteriaemiákat. Azonban még bizonyításra vár az állítás, hogy segítségükkel - empirikus monoterapeutikumként, főként a második generációs készítményekkel - sikeresen kezelhető lenne a Gram-negatív eredetű súlyos szepszis (a bizonyíték foka: E).

A 3. és a 4. generációs cephalosporinok és a carbapenemek egyforma hatékonysággal alkalmasak a súlyos szepszis állapotában lévő betegek empirikus kezelésére (a bizonyíték foka: C).

A feltételezhetően Gram-pozitív infekciók okozta súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésében a glikopeptid antibiotikumok (vancomycin, teicoplanin) empirikus alkalmazása kerülendő (a bizonyíték foka: E). Azonban a glikopeptid antibiotikumok empirikus terápiájának haszna egyértelmű a vénás kanül okozta súlyos fertőzésekben, illetve olyan osztályokon, ahol a meticillinrezisztens Staphylococcus aureus-fertőzések magas gyakoriságúak. De ezekben az esetekben is mérlegelni kell a glikopeptidek empirikus alkalmazásának előnyeit és hátrányait (pl. a rezisztens mikroorganizmusok szelektálódásának veszélyét, illetve a toxikus mellékhatások lehetőségét). A mellékhatások veszélye azért is jelentős, mert a legtöbb beteg számára nem elegendő csak a Gram-pozitív baktériumok elleni kezelést alkalmazni, azt azonban azonnal fel kell függeszteni, ha igazolódik, hogy nincs Gram-pozitív baktérium a patogének között.

Gombaellenes szerek (pl. flukonazol) rutinszerű, empirikus alkalmazásának hasznát eddig nem támasztották alá megbízható vizsgálatok súlyos szepszisben és szeptikus sokkban (a bizonyíték foka: E). Nem neutropeniás betegek candidaemiájában a flukonazol egyező hatékonyságú, de kevésbé toxikus, mint az amphotericin-B. Ha a flukonazolkezelés eredménytelen, akkor inkább ajánlott az amphotericin-B-terápia azonnali elindítása, és nem ajánlott várni a Candida specifikációjának és antibiotikum-rezisztenciájának vizsgálati eredményére. A két szer kombinálásával kapcsolatos vizsgálatok még nem készültek.

A gyulladásos mediátorok mennyiségének és hatásának csökkentése

Endotoxinellenes monoklonális antitestek

A specifikus monoklonális rekombináns immunterápia célja a mediátorrendszer egyes elemeinek közömbösítése. Endotoxinellenes antitestkészítmények az E. coli J5 fragmentuma (E5) (15, 16), ill. az endotoxin lipid-A összetevője (HA-1A) elleni antitestek, mely utóbbi a klinikai alkalmazásig is eljutott. Az első biztató eredményeket azonban a vizsgálatok nem erősítették meg; közel 2000 beteg adata alapján a mortalitás kockázata 0,96. (17, 18)

A BPI (bactericid/permeability increasing protein) természetes molekula, mely a Gram-negatív baktériumok lipopoliszacharid (LPS) membránját képes megkötni, csökkentve az LPS által indukált citokinfelszabadulást. Exogén BPI fázis II. klinikai vizsgálatban hatékonynak tűnt (19), melyet azonban a randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálatok nem igazoltak.

A terápiás kudarcok oka minden bizonnyal az, hogy az endotoxinfelszabadulás abban a korai szakaszban lezajlik, amelyben a beteg még nincs a megfelelő észlelőhelyen.

Ajánlás: az endotoxinellenes antitestek a szepszis mortalitásának csökkentésére nem alkalmasak.
Bizonyítottság: B

TNF-a elleni monoklonális ellenanyagok alkalmazása

Kiterjedt klinikai vizsgálatok történtek a citokinkaszkád tengelyében álló TNF hatásának közömbösítésére: monoklonális anti-TNF antitest, keringő (szolúbilis) TNF-receptor antitest, TNF-receptor fragmentumot és anti-TNF IgG1 Fc-fragmentumát tartalmazó fehérjekomplex volt kisebb-nagyobb klinikai vizsgálatok tárgya. A legteljesebb, megfelelően kivitelezett vizsgálati sorok (NORASEPT I és II, INTERSEPT - anti-TNF monoklonális antitest, közel 3500 beteg, 28 napos kimenetel) sokkos betegeknél mutattak 14-17%-os mortalitáscsökkenést (a mortalitás kockázata átlagosan 0,87) (20, 21). Más összetételű antitestek, ill. komplexek esetén klinikai hatást nem észleltek (22, 23).

A tanulmányok megerősítik azt az állatkísérletek során már felmerült feltételezést, mely szerint a citokinválasz blokkolása a gyulladásos válaszreakció korai, intenzív terápiát megelőző fázisában hozhat klinikai eredményt. Azonban kérdés az is, hogy - ismerve a válaszreakció több szempontból protektív hatását - ez lehet-e terápiás cél. (24)

Ajánlás: TNF-a elleni monoklonális ellenanyag alkalmazása nem javasolt.
Bizonyítottság: A

Interleukinek hatásának befolyásolása

Az interleukinek nagy csoportjából az IL-1 áll az érdeklődés középpontjában, mint a TNF-a mellett a gyulladásos válaszreakció legfontosabb mediátora. Hatásának befolyásolására az IL-1 receptor antagonizálása látszott célszerűnek. Humán szervezetben megtalálható az IL-1 receptor antagonista, mely természetes inhibitor, a receptoron kompetitív módon gátolja a citokin hatását (25, 26). Az exogén monoklonális receptorantagonista fázis II. vizsgálata a túlélés javítását vetítette elő, melyet azonban a fázis III. vizsgálatok nem igazoltak (mortalitás kockázata 0,8) (27). Egyre erősebb a feltételezés, mely szerint az IL-1-nek még sincs központi szerepe a gyulladásos válaszreakció és a szervi diszfunkciók kialakulásában, ill. lehetséges, hogy a kiáramlás döntően már a praehospitalis szakban lezajlik. A szeptikus sokk kialakulásában szerepe lehet más, kevéssé vizsgált interleukinnek (IL-8, -10, -12) is.

Ajánlás: az interleukinek hatását befolyásoló monoklonális antitestek nem alkalmasak a súlyos szepszis kezelésére.
Bizonyítottság: A

Arachidonsav-anyagcserét módosító kezelés

Az arachidonsav-metabolitok termelődését befolyásoló számos gyógyszer közül az ibuprofennel végezték a legintenzívebb kutatásokat a súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésében. A gyógyszer a prosztaglandin-anyagcserét a ciklooxigenáz enzim gátlásán keresztül befolyásolja oly módon, hogy azzal jelentős gyulladáscsökkentő hatást eredményez. Kis esetszámú tanulmányokban a mortalitást előnyösen befolyásolta a hypothermiás betegek alcsoportjában, azonban nagy, jól kontrollált vizsgálatokban a halálozási arányt nem csökkentette annak ellenére, hogy a prosztaciklin és a tromboxán vérszintjét, valamint a lázat, tachycardiát és az oxigénfelhasználást szignifikánsan mérsékelte.

Nagy, randomizált, kettős-vak klinikai tanulmányokban a (liposzomális) prosztaglandin I2 vagy E2 infúziós alkalmazásával a szeptikus eredetű ARDS-es betegek oxigénszállítása és -felhasználása megnövekedett, azonban a lélegeztetési napok száma és a 28 napos mortalitás nem különbözött a kontrollcsoportétól.

Ajánlás: az ibuprofen nem alkalmas a súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésére.
Bizonyítottság: B
Ajánlás: a prosztaglandinok nem alkalmasak a súlyos infekciós és szeptikus eredetű ARDS kezelésére.
Bizonyítottság: B
Kortikoszteroidok alkalmazása

Számos állatkísérlet, amelyben endotoxin vagy élő baktériumok segítségével idéztek elő szeptikus sokkot, azt igazolta, hogy kortikoszteroid alkalmazásával szignifikánsan csökkenthető az akut keringési és légzési elégtelenség súlyossága, sőt a mortalitás is redukálható (28, 29, 30). Ezekben a tanulmányokban általában nagy dózisú kortikoszteroidterápiát (30 mg/kg) használtak azzal a megfontolással, hogy így lehet mérsékelni a komplementaktiválódást, gátolni a leukocyták aggregálódását és endothelialis adherenciáját (31). Biztató eredmények láttak napvilágot a módszer humán alkalmazásával kapcsolatosan is (32). Azonban később két, jól tervezett prospektív, multicentrikus, randomizált, kettős-vak vizsgálat egyértelműen bizonyította, hogy a kortikoszteroidterápia nem képes csökkenteni a mortalitást (33, 34). Egyéb vizsgálatok még továbbra is kedvező eredményekről számoltak be azoknál a betegeknél, akiknél Gram-negatív pálcák okozták a szeptikus sokkot (33, 34). Azonban a 90-es évek középére olyan megbízható metaanalízisek jelentek meg, amelyek értelmében a 30 mg/ttkg napi dózisú kortikoszteroidkezelés hatástalan (35), sőt akár még károsnak is minősíthető (36).

Az elmúlt években viszont új klinikai tanulmányok kettős-vak módszerrel vizsgálták a kis dózisú kortikoszteroidterápia eredményességét a szeptikus sokk okozta halálozás csökkentésében (37, 38). Napi háromszor 100 mg hidrokortizon (37), illetve 100 mg-os boluszt követő 0,18 mg/ttkg/óra iv. infúzió (38) alkalmazása 5-10 napon át jelentősen mérsékelte a szeptikus sokk súlyosságát, csökkentette a szervrendszerek elégtelenségét, továbbá a mortalitási arányt is kedvezően befolyásolta. A kis dózisú kortikoszteroidkezelés kórélettani indokait az a megfigyelés magyarázhatja, amely szerint szeptikus sokkban látszólagos mellékvesekéreg-elégtelenség jelenik meg (39, 40). Ezzel együtt feltételezhető az is, hogy az elhúzódó, több napon át tartó súlyos szepszis vagy szeptikus sokk állapotában az enyhe antiinflammatorikus kezelés előnye meghaladja a terápia immunszuppresszív mellékhatását (41).
Ajánlás: a rövid távú (egy- vagy kétnapos), nagy dózisú kortikoszteroidkezelés (30 mg/ttkg) nem ajánlott.
Bizonyítottság: A
Ajánlás: a terápiarezisztens vagy „elhúzódó” szeptikus sokk kezeléséhez ajánlott az alacsony dózisú kortikoszteroidterápia (100 mg telítés, majd napi 200-300 mg iv. adagolás 5-7 napon keresztül), amelyet fokozatos elhagyás követ.
Bizonyítottság: C

Oxigénszabadgyök-csapdák alkalmazása

A szepszis és a súlyos szepszis patomechanizmusában feltehetően fontos szerepet játszik a szervezet oxidáns/antioxidáns erői közötti egyensúly felborulása, mely részben az oxigén-szabadgyökök fokozott termelődésével, másrészt a szervezet antioxidáns erőinek kimerülésével magyarázható. Logikus következtetés, hogy amennyiben sikerül a csökkent endogén antioxidáns szintet exogén antioxidánsok adásával növelni, úgy az egyensúly-eltolódás rendezésével a beteg állapotán segítünk. Két exogén antioxidáns állta ki az idők próbáját, az N-acetilcisztein (NAC) és a szelén (Se). Az E- és C-vitaminokról kevés és nem eléggé meggyőző tanulmány jelent csak meg.

N-acetilcisztein

Több tucat prospektív klinikai tanulmány vizsgálta az NAC klinikai hatásait az intenzív terápiában az elmúlt két évtizedben, és a kezdeti pozitív eredmények után a legújabb összefoglalók („systematic review”) ítélete már inkább szkeptikus, mint biztató (42, 43).

Bár az NAC javította az oxigenizációt és csökkentette a lélegeztetett napok számát ARDS-ben szenvedő betegeknél egy tanulmányban (44), az ezt követően napvilágot látott munkák ehhez hasonló eredményről nem tudtak beszámolni (45, 46).

Hasonlóan negatív eredménnyel zárultak a szeptikus vagy többszervi elégtelenségben szenvedő betegeken végzett vizsgálatok, sőt, a szerzők felvetették annak lehetőségét is, hogy a késői NAC-kezelés ronthatja a mortalitást, csökkenti a szív teljesítményét, és nincs hatással a szérum teljes antioxidáns potenciáljára sem (47-50). A legutóbbi összefoglaló tanulmány konklúziójában felveti a „nagyon korai” NAC-kezelés hatásának mielőbbi vizsgálatát (43). Egy nemrégiben, még csak absztrakt formájában megjelent prospektív, randomizált tanulmányban azt találták, hogy az NAC-profilaxis nem befolyásolta sem a posztoperatív szerdiszfunkciót, sem a mortalitást kiterjedt sebészeti beavatkozások után (51).

Ajánlás: az N-acetilcisztein nem ajánlott súlyos szepszis és szeptikus sokk kezelésére.
Bizonyítottság: C

Szelén

Súlyos szeptikus betegek szelénszintjét több tanulmányban is kórosan alacsonynak találták, és fordított korrelációt mutattak ki a szérumszelénszint és a morbiditás, mortalitás között (52, 53). A rendelkezésünkre álló kevés és kis betegszámon elvégzett vizsgálat nem tudott meggyőző eredménnyel szolgálni arról, hogy a szelénpótlással javítunk-e betegeink túlélésén vagy morbiditási mutatóin. További, nagyobb betegcsoportokon végzett vizsgálatokra van szükség.

Ajánlás: a szelénterápia nem ajánlott.
Bizonyítottság: C

Xantinszármazékok

Sejtkultúrákon és állatokon végzett kísérletek azt bizonyították, hogy a pentoxifyllin kifejezett antiinflammatorikus tulajdonságú, ugyanis gátolja a TNF-a felszabadulását monocytákból és makrofágokból, továbbá mérsékli a PMN leukocytákból származó szabad oxigéngyökök mennyiségét. A mérsékelt TNF-a-termelődés következtében a kísérleti állatok hyperdynam sokkállapota nem lépett át hypodynamiába, azonban ez az előny nem jelentkezett a mortalitás csökkenésében (54). A pentoxifyllin előnyösen módosítja a vérsejtek mechanikai tulajdonságait is: a vörösvértestek képlékenységét növeli, a fehérvérsejtek endothelhez való tapadását viszont csökkenti, mindezzel javítani képes a szöveti vérátáramlást (55). Randomizált, kettős-vak, szigorúan kontrollált klinikai tanulmányban a pentoxifyllinadagolás a citokinek közül csak a TNF-a szintjét csökkentette (56). Egy másik vizsgálatban a citokinek plazmakoncentrációját és a mortalitási arányt sajnos nem befolyásolta, viszont a tüdőbeli gázcsere-paramétert, a PaO2/FiO2-t szignifikánsan megnövelte (57).

Ajánlás: A pentoxifyllin hatásossága a súlyos szepszis kezelésében még nem bizonyított.
Bizonyítottság: B

Interferon-γ, G-CSF és növekedési hormon

Az interferon-γ súlyos szepszisben és szeptikus sokkban történő alkalmazásáról kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Az eddigi humán vizsgálatok azt igazolták, hogy az interferon-g krónikus granulomatosisban (58) és súlyos traumákat követően (59-60) szignifikánsan csökkentette az infekciós szövődmények gyakoriságát, viszont ezen előnye nem jelentkezett égett betegek esetén (61).

A G-CSF olyan glikopeptid, amely felgyorsítja a granulocyták osztódását, csontvelői differenciálódási és érési folyamatát. Ez a jótékony hatás feltételezhetően segíti a súlyos szepszis és a szeptikus sokk gyógyulását (62). Azonban ennek a hipotézisnek az igazolására hitelt érdemlő bizonyítékokat csak állatkísérletek szolgáltak. Az eddig elvégzett humán vizsgálatok mind pneumónia, mind pedig koponyatraumát követő gépi lélegeztetés során ellentmondásos eredményeket produkáltak (63-65).

A súlyos traumát, megterhelő sebészeti beavatkozást és a szepszis kialakulását követő katabolizmus megszüntetéséhez teoretikusan alkalmasnak tűnt a növekedésihormon-terápia. A gyakorlati igazolás céljából két randomizált, kettős-vak tanulmányt végeztek. Ezek során több mint 200 beteg beválogatása után kiderült, hogy a növekedési hormonnal kezelt szív- és hasi sebészeti, valamint politraumatizált betegek mortalitási aránya 90%-kal meghaladta a kontrollcsoportét (66).

Ajánlás: az interferon-g és a G-CSF hatásossága még nem bizonyított.
A növekedési hormon nem használható a súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésére.
Bizonyítottság: A

Foszfolipáz A2 (PLA2)-gátló alkalmazása

A PLA2 a biomembránok integritását zavarja meg azzal, hogy bontja a foszfolipidet, és következményesen növeli a PAF és más lizofoszfolipidek szérumszintjét (67). A jelenség állatkísérletben is reprodukálható, ugyanis endotoxinhatásra szolúbilis PLA2 szabadul fel, melynek közvetlen iv. adagolása a súlyos szepszisre jellemző tüneteket váltja ki (67). Az enzim szintje a kritikus állapotú szeptikus betegeknél is magasabb, és koncentrációja egyenes arányban áll a hipotenzív időszakok hosszával, súlyosságával, valamint a mortalitási arányokkal (67-70). A PLA2 hatásának gátlása ígéretes eredményeket adott rágcsálókon végzett kísérletekben, mert a terápia következtében alacsonyabbá vált a leukotrienek és a PAF szérumszintje, és csökkent a mortalitási arány is (71). Humán III. fázisú vizsgálatok folyamatban vannak, azonban ezek eredménye még nem publikált.

Ajánlás: a PLA2 hatásossága még nem bizonyított.
Bizonyítottság: D

Extracorporalis mediátoreltávolítási módszerek

A szepszis és a súlyos szepszis patomechanizmusában fontos szerepet játszanak különböző gyulladásos mediátorok, mint a komplementek, tumornekrózis-faktor, interleukinek és a thrombocytaaktiváló faktor. Ezeket az elmúlt évtizedben egyrészt monoklonális antitestekkel próbálták semlegesíteni, másrészt felmerült annak lehetősége, hogy - mivel a hemofiltrációs membránon csaknem valamennyi gyulladásos mediátor eltávolítható - hemofiltrációval ezek szérumszintje csökkenthető, és így a gyulladásos kaszkád megszakítható (72-75).

Már az első biztató eredményekkel egy időben negatív közlemények is napvilágot láttak: vagy nem észlelték a kezelés kedvező klinikai hatását, vagy a hemodinamikai javulást nem kísérte a plazmacitokinszint csökkenése (76, 77).

Annak ellenére, hogy az elmúlt évtizedben számos közlemény vizsgálta a hemofiltráció hatásait szepszisben, határozott vélemény kialakítására nincs mód, elsősorban a kis betegszámon végzett kísérletek miatt, és még mindig nagyon sok a megoldatlan kérdés. A hemofiltráció nagy mennyiségben távolít el vízoldékony molekulákat (sók, pro- és inflammatorikus mediátorok, hormonok, vitaminok stb.), melyek pontos meghatározása, valamint az elvonás élettani jelentősége („haszon-kár”) még várat magára (78-80). Tisztázatlan továbbá, hogy milyen legyen az ultrafiltráció/folyadékcsere sebessége. Egyre több tanulmány javasolja az ún. „high-volume” folyadékcserét, amely 6-10 l/óra ultrafiltrációt és folyadékpótlást jelent (81, 82). A plazmaferézist illetően ugyancsak további vizsgálatok szükségesek ahhoz, hogy határozott véleményt alkossunk, de a kezdeti eredmények biztatóak (83).

A két legfrissebb irodalmi adat (egy metaanalízis és egy II. fázisú klinikai vizsgálat) csak megerősíti azt a jelenlegi konszenzust, hogy a különböző vesepótló kezeléseket a szepszis kezelésére (amennyiben veseelégtelenség nem áll fenn) a klinikai rutinban egyelőre nem ajánlják, viszont kifejezetten támogatni kell az e tárgyban végzendő klinikai tanulmányokat (84, 85).

Ajánlás: a különböző vesepótló kezelések a súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésére (amennyiben veseelégtelenség nem áll fenn) nem ajánlottak.
Bizonyítottság: C

Polyclonalis immunterápia

A proinflammatorikus citokinek aktiválódása a szepszis korai stádiumában súlyos immundepresszióhoz vezet, mely növelheti a nosocomialis infekciók előfordulását. A védekezőképesség fokozására a polyclonalis immunglobulinok (IVIG) alkalmazása kézenfekvő megoldásként kínálkozik.

Az IVIG-ek feltételezett hatásmechanizmusa az immunglobulinszint visszaállítása mellett az antigének neutralizálása, mely azonban a készítmények változó specificitású IgG-tartalma miatt esetleges, nem jósolható. Az opszonizáló tulajdonságú IgM elősegítheti a fagocitózist, fokozhatja a neutrofilek baktericid aktivitását. In vitro szinergizmus mutatható ki az IVIG-ek és a ß-laktám antibiotikumok között.

Súlyos szepszis kezelésére mind a gyermekgyógyászati, mind a felnőttellátásban alkalmaznak IVIG-et, az eredményeket közlő tanulmányok többsége azonban nem felel meg a tudományosan elfogadott kritériumoknak (multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollált, kettős-vak) (86, 87). A Cochrane-csoport által végzett legutóbbi, a megfelelőségi szintet elérő 27 randomizált klinikai vizsgálat metaanalízise szerint IVIG alkalmazásával a mortalitási rizikó 0,62, IgM-mel dúsított készítmény esetén 0,5, melyek kétségtelenül figyelemre méltó adatok. A tanulmányok azonban egyenként és összességében is kis esetszámúak (492 IgG-vel kezelt, ill. 194 IgM-et is tartalmazó IVIG-gel kezelt beteg), így a szeptikus betegek mortalitásának csökkentésére az eddigi adatokat nem tekinthetjük bizonyító erejűnek (88, 89).

Újszülöttkori szepszisre vonatkozóan 3 tanulmány mutat mortalitáscsökkenést (p=0,007), a betegszám azonban a bizonyossághoz itt is rendkívül alacsony (110 beteg) (90).

Mindkét korcsoportban további nagy esetszámú, jól meghatározott, minden kritériumnak megfelelő klinikai vizsgálatok szükségesek.

Ajánlás: a polivalens immunglobulin hatékonysága újszülött és felnőtt betegek súlyos szepszisében nem bizonyított.
Bizonyítottság: C

A sokszervi diszfunkció kezelése

A pulmonalis elégtelenség kezelése

Oxigénterápia

A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésének legfontosabb eleme az oki kezelés: vagyis a kiváltó alapbetegség gyógyítása. A kiváltó ok eliminálása/kezelése nélkül a gyógyulás reménytelen. De ugyanilyen esélytelenné válik a beteg, ha a kezelés/gyógyulás ideje alatt nem részesül megfelelő szervtámogató/szupportív terápiában, melynek legfontosabb célja a sejtek, szövetek oxigénigényének kielégítése, azaz az oxigénszállító kapacitás (DO2) és a szervezet oxigénigénye (VO2) között vélhetőleg felborult egyensúly rendezése.

Számos jól kivitelezett, randomizált klinikai tanulmány készült az elmúlt, csaknem húsz évben azt a feltevést támogatván, hogy a DO2 korai, elsősorban hemodinamikai paraméterek alapján történő rendezése javítja a túlélést szeptikus betegeknél (91-94). Önmagában az oxigénterápiáról azonban nem születhetett kontrollált tanulmány, mert - mint ahogy azt A. B. Hill írta 1951-ben - „Ha egy kezelést etikai okok miatt nem lehet visszavonni, akkor kontrollált vizsgálat sem készülhet róla” (95). Márpedig aligha kétséges, hogy egy súlyos szepszisben vagy szeptikus sokkban szenvedő betegnél globális, de egyes szerveket mindenképpen érintő oxigénhiány áll fenn. Tehát nem az a kérdés, hogy adjunk-e oxigént, mert arra a válasz egyértelmű „igen”, hanem az, hogy milyen artériás oxigéntenzióra (PaO2) törekedjünk, illetve milyen DO2-t érjünk el.

PaO2

Mivel a PaO2 „normál” értéke betegenként igen eltérő lehet, ezért pusztán ajánlás áll rendelkezésünkre a hypoxaemia definiálására. Az egyik legfrissebb javaslat: 55 Hgmm<PaO2 és/vagy 88%<SaO2 (96). Tartós oxigénterápia során a hyperoxiás károsodás elkerülése céljából célszerű a FiO2≤0,65 értéket tartani. A légutak kiszáradásának fokozott veszélye miatt a megfelelő párásításról minden esetben gondoskodni kell. Az oxigénterápia hatékonyságának megítélése a PaO2 változásával vagy ideális esetben hemoximéter alkalmazásával, a SaO2 mérésével követhető nyomon.

Ajánlás: az 55 Hgmm-nél magasabb PaO2- és/vagy a 88% feletti SaO2-értékek fenntartása ajánlott.
Bizonyítottság: C

DO2

Az elmúlt 15 évben több tanulmány is vizsgálta a DO2 preoperatív és szepszisben, illetve súlyos szepszisben történő célzott optimalizálását (94, 97-99). Míg a preoperatív tanulmányok alapján a 600 ml/perc/m2-es, ún. „szupramaximális” DO2 javíthatja a posztoperatív mortalitást, ugyanezt szeptikus betegeknél kimutatni még nem sikerült.

Ajánlás: a 600 ml/perc/m2-es DO2-nél magasabb értékek fenntartása ajánlott.
Bizonyítottság: C

Nem invazív lélegeztetés

Az intubációt szükségessé tevő invazív IPPV-vel szemben számos teoretikus előnnyel szolgál a nem invazív, pozitív nyomású lélegeztetés (NPPV). Elkerülhető az endotrachealis tubus bevezetéséhez szükséges narkózis, és csökkentheti a gépi lélegeztetéshez társuló morbiditást (100-102). Leggyakoribb alkalmazási területe a neuromuscularis betegségek és a krónikus obstruktív légúti betegségek (COPD) talaján kialakuló légzési elégtelenség kezelése. Az irodalomban fellehető eredmények is elsősorban e betegcsoportokon végzett vizsgálatokon alapulnak. (Részletesen lásd a MAITT Szakmai Kollégium által kidolgozott ALI/ARDS szakmai irányelvet.)

Mivel a NIV kontraindikált zavart tudatú beteg, köhögési képtelenség, súlyos hypoxia és hemodinamikai instabilitás esetén, így magától értetődik, hogy súlyos szepszisben és szeptikus sokkban alkalmazása kontraindikált. Emiatt természetesen a kezelésről PRCT-k sem készültek szeptikus sokkos betegekről.

Ajánlás: súlyos szepszisben és szeptikus sokkban bizonyító erejű tanulmányok még nem készültek.

Az invazív pozitív nyomású lélegeztetés (IPPV) térfogat-, frekvenciaelemei, nyomástényezői és speciális módszerei

A súlyos szepszis/szeptikus sokk legsúlyosabb légúti szövődménye az akut tüdősérülés (ALI) és az akut respiratorikus distressz szindróma (ARDS). Az IPPV indikációja a légzési elégtelenség azon foka, amikor a konzervatív oxigénterápia ellenére a szervezet oxigén kínálat/kereslet (DO2/VO2) egyensúlya veszélybe kerül vagy felborul. Ilyen esetben azonnali narkózisra, a trachea intubációjára és IPPV-re van szükség.

A légzési elégtelenség súlyosságát jelző legfontosabb paraméterek:

• tudatzavar (GCS<8);
• PaO2<60 Hgmm vagy SaO2<90%;
• PaCO2>60 Hgmm és/vagy a pHart<7,25;
• légzésfrekvencia >40/perc.

A fentiek közül már akár egyetlen tényező megléte is indokolhatja az IPPV elkezdését. Hangsúlyozandó, hogy minden beteg egyéni elbírálást igényel, a fiziológiás paraméterek megadott értéke csak támpont, ezt minden esetben a beteg saját szükségleteinek, illetve premorbid értékeinek megfelelően kell meghatározni.

Az IPPV paraméterei

Szemben az évtizedekig alkalmazott 10 ml/kg légzési térfogattal (VT), az ajánlott VT konvencionális lélegeztetésnél a fiziológiás térfogattal megegyezik: 5-8 ml/kg (103, 104). Az utóbbi, csökkentett belélegeztetési térfogattal végzett lélegeztetést tüdőprotektívnek tekinthetjük.

Ajánlás: kis légzési térfogat, azaz tüdőprotektív lélegeztetés ajánlott.
Bizonyítottság: B

PEEP

Az „optimális” PEEP-pel történő lélegeztetés esetén a kilégzés végi atelectasia (az alveolusok „bezáródása”) elkerülhető, az alveolusok nyitva tarthatók. Az ideális érték meghatározására számos ajánlás van, de egy univerzálisan alkalmazható módszer még várat magára. A magas PEEP-pel végzett lélegeztetés tüdőprotektív hatású, javítja a túlélést (105, 106).

A legújabban általánosan elfogadott PEEP-értékek ARDS-ben: 16-24 vízcm (107).

Ajánlás: „magas” értékű PEEP ajánlott, de a pontos értékére nincs konszenzus.
Bizonyítottság: B

Transalveolaris/plateau nyomás

A nagy transalveolaris nyomás (transalveolaris nyomás = alveoláris nyomás - pleuralis nyomás) a barotrauma révén súlyos tüdőkárosodást tud okozni. Limitálni kell nyomásokat és a légzési ciklussal járó nyomásingadozások amplitúdóit egyaránt (108, 109). A transalveolaris nyomás javasolt maximális értéke 25-30 vízcm, a nyomásamplitúdóé tartós lélegeztetésnél <20 vízcm (a tüdőprotektív lélegeztetési elvnek megfelelően, tüdőnyitás során átmenetileg magas, néhány másodpercig akár 40 vízcm is lehet).

Ajánlás: további vizsgálatokra van szükség, de törekedni kell a tüdőprotektív lélegeztetésre, alacsony nyomásértékekkel.
Bizonyítottság: C

Légzésszám

A tüdőprotektív lélegeztetésben a kis légzési térfogat szükségszerűen jár nagyobb légzésszámmal (20-30/perc). A kis légzési térfogatokkal végzett nagy frekvenciájú lélegeztetéssel is ígéretes klinikai vizsgálatok vannak folyamatban (104, 110, 111). Megjegyzendő, hogy csak nyomáskontrollált lélegeztetési módban alkalmazható.

Ajánlás: a magasabb légzésszámmal (20-30/perc) végzett lélegeztetés nem kellően bizonyított hatékonyságú. Nagy multicentrikus vizsgálat folyamatban van.
Bizonyítottság: C

Fordított arányú lélegeztetés (IRV)

A gázcserét javító mechanizmusai:
A légúti középnyomás megemelésével az auto-PEEP növekszik, ami - a V/Q arányt javítván - a Qs/Qt csökkenését eredményezheti. Az IRV mortalitásra kifejtett hatását csupán eset-kontroll tanulmányokkal vizsgálták. Mind a mai napig PRCT nem készült, mely az IRV hatásait vizsgálná ALI/ARDS-ben (112, 113).

Ajánlás: a fordított arányú lélegeztetés (IRV) használható, de nincs bizonyított előnye.
Bizonyítottság: C

Alveolustoborzás (tüdőnyitás)

A kóros, de reverzíbilis atelectasia ALI/ARDS-ben oldható kellően nagy inspiratorikus nyomásokkal, majd a tüdő nyitva tartható az optimális PEEP alkalmazásával. Probléma azonban, hogy miközben a dependens tüdőterületeken az alveolusok megnyitásához nagy nyomás szükségeltetik, ugyanezen nyomás a tüdő túlfúvódását okozza a jól ventilált területeken. További megoldandó feladat annak az élettani mutatónak a definiálása, amellyel az optimális egyensúly a nyitott alveolusok és a túlfúvódó alveolusok arányában monitorozható (103, 114, 115).

Ajánlás: az alveolustoborzás (tüdőnyitás) ígéretes eljárás, de további vizsgálatokra van szükség
Bizonyítottság: D

Hasra fordított lélegeztetés

Több esettanulmány szerint a betegek 60-92%-nál javítja az oxigenizációt, és úgy tűnik, a korai szakban hatásosabb, mint a késői ARDS-ben. Az oxigenizáció javulása többnyire tartós, a komplikációk általában a beteg fordítása során lépnek fel. A kimenetelre vonatkozóan PRCT-k még nem jelentek meg (116, 117).

Ajánlás: a hasra fordított lélegeztetés ígéretes, de még további tanulmányok szükségesek.
Bizonyítottság: D

A cardiovascularis elégtelenség kezelése

A szeptikus sokk patomechanizmusából adódik, hogy a vérkeringés összetevői közül legkorábban és legsúlyosabban az intravasalis volumen egyensúlya károsodik. Ebből egyenesen következik, hogy súlyos szepszis, szeptikus sokk kezelésében az elsőrendű, legfontosabb feladat helyreállítani az intravasalis keringési vértérfogatot. Ezzel az esetek jó részében önmagában korrigálhatjuk a károsodott szöveti perfúziót, és normalizálhatjuk az oxidatív metabolizmust (118, 119). Bonyolítja a problémát, hogy az erek áteresztése miatt a beadott folyadék jó része elhagyja az érpályát, így a volumenterápiánk hatékonyságát folyamatosan monitorozni kell. Ha a keringés egyensúlyát adekvát volumenviszonyok ellenére (120) nem tudjuk biztosítani, akkor kell alkalmazni a beteg keringési statusának megfelelő vazoaktív terápiát. A minél korábbi, célirányos keringésstabilizálás és az oxigénszállítás-oxigénigény közötti összhang megteremtése szignifikánsan javítja a súlyos szepszis kimenetelét (121).

Ajánlás: a korai, célirányos keringési, oxigenizációs viszonyok biztosításával - megfelelő hemodinamikai monitorozás alkalmazásával - javítani tudjuk a súlyos szepszis, szeptikus sokk kimenetelét.
Bizonyítottság: B
Ajánlás: a szeptikus sokkos betegek cardiovascularis támogatásában első lépés legyen az intravasalis volumenstatus helyreállítása.
Bizonyítottság: D

Intravasalis volumenpótlás krisztalloidokkal

Krisztalloidterápia végezhető Ringer-laktát (vagy 0,9%-os NaCl)-oldat adásával. Jellemzőjük, hogy az oldat gyorsan megoszlik az extracelluláris térben is, így normális érfal-permeabilitás mellett is 1 liter izotóniás krisztalloidból csak 100-200 ml marad az intravasalis térben (122, 123). A nagy volumenű krisztalloid adása következményeként szignifikánsan csökken a plazmakolloid ozmotikus nyomása. A Ringer-laktát-oldatban lévő laktát (jó májműködés esetén!) gyorsan metabolizálódik, és így nem befolyásolja a szöveti hipoperfúzió, hypoxia súlyosságának jellemzésére használható artériás laktátszintet.

Hipertóniás sóoldat (400-2400 mosm/l Na+) adásának potenciális előnye az intracelluláris ödéma csökkentése, a javuló kardiális kontraktilitás és a praecapillaris vasodilatatio. Azonban jelentős veszélye, hogy iatrogén úton hipertóniás állapotot okoz (124, 125). Súlyos szepszis során gyakran megfigyelhető szekunder hyperaldosteronismus, ezért a hipertóniás sóoldatok klinikai alkalmazása ilyen állapotoknál korlátozott. Kombinálva kolloiddal elnyújtottabb volumenhatással lehet számolni (126).

Ajánlás: folyadékresuscitatio krisztalloidokkal szeptikus sokkos betegeknél hasonló kimenetelt biztosít, mint a kolloidokkal történő, csupán jóval nagyobb volumenbevitelre van szükség.
Bizonyítottság: C
Ajánlás: hipertóniás sóoldattal történő folyadékresuscitatio nem jelent előnyt szeptikus sokkos betegek kezelésében.
Bizonyítottság: C

Intravasalis volumenpótlás természetes és mesterséges kolloidoldatokkal

Kolloidterápiaként friss, fagyasztott plazma-, albumin-, zselatin-, dextrán- és keményítőoldatok adása jön szóba.

Az albumin felel a plazmakolloid ozmotikus nyomásának 80%-áért. 1 liter 5%-os oldat 500-1000 ml, 100 ml 25%-os oldat 400-500 ml plazmatérfogat-növekedést okoz (127). Fokozott vascularis permeabilitás esetén (szeptikus sokk) hatékonyságuk kisebb. Perifériás ödéma esetén azonban hipertóniás albuminoldat jól használható az extravascularis víztér mobilizálására (128). Friss, fagyasztott plazma adásának elsődleges indikációja az alvadási faktorok pótlása, így volumenterápiaként való önálló adása nem javallt.

A leggyakrabban használt szintetikus kolloid a hidroxi-etil keményítő (HES). 1 liter 6%-os oldata 700-1000 ml plazmatérfogat-növekedést okoz (127). A HES csökkenti az endothelsejtek aktivációját és károsodását, ezáltal csökkenti a kapillárisok áteresztését. Dózistól függően csökkenti a VIII-as faktor aktivitását, és megnyújtja a parciális tromboplasztinidőt (129, 130). Ez a hatás azonban elsődlegesen a hemodilúció miatt jön létre, önmagában nem befolyásolja lényegesen az alvadási viszonyokat. Az sem igazolódott, hogy a tartósan adott HES a reticuloendothelialis rendszerben lerakódva károsan befolyásolná a szervezet immunválaszát (131). Bár az egyéb mesterséges kolloidoldatok olcsóbbak, hatékonyságuk, figyelembe véve a potenciális mellékhatásokat is, elmarad a HES-oldatok mögött (132). Egyre több érv szól a kolloidokkal történő volumenpótlás előnyei mellett kritikusan súlyos betegeknél (133), azonban a jelenleg zajló multicentrikus, nagy esetszámú tanulmányok eredményei még nem ismertek.

Ajánlás: nem jelent előnyt albuminnal történő folyadékresuscitatio a mesterséges kolloidoldatokkal szemben szeptikus sokkos betegeknél.
Bizonyítottság: C
Ajánlás: folyadékresuscitatio során előnyösebb kolloidok alkalmazása krisztalloidokkal szemben magasabb töltőnyomások, illetve fokozott ödémakészség esetén.
Bizonyítottság: C

Intravasalis volumenpótlás vérkészítményekkel

A transzfúziós terápia szepszisben hasonlóan nem lezárt terület. Nem egyértelműen tisztázott ugyanis az optimális hemoglobinszint súlyos szepszisben. Szeptikus sokk esetén az átlagos hemoglobin 8-10 g/dl közötti (az ineffektív erythropoesis és a hemodilúció együttes eredménye) (134). Ennek kedvező hatása, hogy csökken a vér viszkozitása, az afterload, nő a vénás visszafolyás, és javul a szöveti perfúzió. A fokozott metabolizmus és a csökkent kardiális rezerv viszont korlátozza a hemodilúció tolerálható mértékét (135). Vegyes, intenzív ellátásra szoruló betegeken végzett randomizált vizsgálat viszont nem tudott kimutatni lényeges előnyt, ha a hemoglobinszintet 10 g/dl értéken tartották, sőt 7 g/dl értéknél javult a betegek túlélése (136). Ennek ellenére szeptikus sokkos betegek kezelésekor számos megfontolás miatt igyekszünk a hemoglobinszintet 10 g/dl érték körül tartani (137-139).

Ajánlás: súlyos szeptikus betegeknél elfogadható a 7-8 g/dl-es minimális hemoglobinkoncentráció.
Bizonyítottság: B
Ajánlás: Szeptikus sokkos betegeknél célszerű a hemoglobinszintet 10 g/dl-es értéknél tartani.
Bizonyítottság: E

Gyógyszeres keringéstámogatás

Vazopresszorterápia

Abszolút indokolt vazopresszorok adása, ha az alkalmazott adekvát folyadékterápia nem tudja biztosítani a kellő perfúziós nyomást (140). Átmenetileg indokolt lehet életet fenyegető hipotenzió esetén, a kellő intravasalis volumen biztosításáig (141). A vazopresszorok adásának potenciális veszélye, hogy artériás vasoconstrictor hatásuk miatt csökkenthetik az egyes szervek perfúzióját. Azonban ha egy szerv autoregulációja elvész, amit gyakran lehet látni súlyos szepszisben, az áramlásnyomás dependenssé válik (142). Ebben az esetben alapvető a kellő perfúziós nyomás biztosítása. A különböző vazopresszoroknak eltérő pozitív inotrop hatása van. A szeptikus keringési elégtelenség kezelésére úgy kell titrálni a dózisukat, hogy ne csökkenjen a pulzustérfogat, vagy be kell állítani pozitív inotrop terápiát is (143). A terápia célja, hogy biztosítsuk a vese perfúziós nyomását. Ez a vese autoregulációs görbéjének jobbra tolódása miatt gyakran elérheti a 75 Hgmm-t is (142-144). A splanchnicus keringés adekvátságának a megőrzése létfontosságú súlyos szepszis során. Mivel a különböző szerek eltérően hatnak ezen a területen, egyes betegeknél ez lehet a vazopresszorterápia kiválasztásának egyik szelekciós kritériuma (140).

Dopamin: dózistól függő hemodinamikai hatások. Elméletileg, ha a dózis <5 mg/kg/perc, dominálnak a renalis, mesenterialis és a coronariakeringésben található dopaminerg DA1, DA2 receptorok vasodilatatiós hatásai, növelve például a vese véráramlását, a glomerularis filtrációt és a Na-kiválasztást (145). 5-10 mg/kg/perc közötti dózisban b1-receptor hatások révén nő a szív kontraktilitása és a szívfrekvencia (noradrenalint szabadít fel az idegvégződésekben). 10 mg/kg/perc dózis felett a-adrenerg receptorok hatása dominál, vasoconstrictiót, ezáltal vérnyomás-növekedést okozva (141). Azonban súlyos betegek kezelésekor ezek a hatások nem ilyen tisztán jelentkeznek. A dopamin elsősorban a perctérfogatot növeli, és csak másodlagosan a MAP értékét, míg az SVR alig változik. A perctérfogat-növekedés elsődlegesen a pulzustérfogat növekedése miatt jön létre, de 20 mg/kg/perc dózis felett már jelentősen tachikardizál (145). A vérnyomás rendezésére ezért, kellő volumenfeltöltés után, ~15 mg/kg/perc dózisban célszerű adni. Bár a dopamin javítja mindkét szívfél működését, azonban a rosszul ventilált tüdőterületek megnyitásával növeli a pulmonalis sönt frakciót. Egyértelműen növeli az oxigénszállítást, ugyanakkor csökken az oxigénkivonás, ezáltal a szöveti oxigenizáció nem változik lényegesen. Az ún. „vesedózisú” dopamin veseprotektív szerepét napjainkra megcáfolták (146, 147), indikációja legfeljebb a magas dózisú noradrenalinterápia kiegészítéseként jön szóba, ugyanis ilyen esetekben jelentkezhet a vese véráramlás-növelő hatása. Nagyobb dopamindózisok csökkentik a gyomormucosa véráramlását (148), ezért mai nézeteink szerint szeptikus sokkos betegek kezelésekor elsősorban a pontos hemodinamikai status felméréséig adandó szer.

Noradrenalin: átlagos dózisban (0,2-1,5 mg/kg/perc) elsődlegesen vasoconstrictor hatású, és csak kismértékben növeli a perctérfogatot és a szívfrekvenciát. Nem befolyásolja a pulmonalis keringést, viszont szepszisben normalizálja a renalis vascularis rezisztenciát és javítja a glomerularis filtrációt (141, 148). Ez különösen magas perctérfogattal/alacsony rezisztenciával bíró szeptikus sokkos betegeknél jelentkezik. A szisztémás keringésstabilizálás után egyéb gyógyszerek adása nélkül is beindítja a diuresist (144, 149). A noradrenalin szeptikus sokkos betegeknél javítja a szöveti perfúziót és oxigenizációt, amit jelez az emelkedett laktátszint csökkenése is (149). Számos tanulmány támasztja alá, hogy nincs ártalmas hatása a splanchnicus oxigenizációra és a máj metabolikus aktivitására (145, 150, 151). Szeptikus sokk kezelésére 0,01-3 mg/kg/perc dózisban a legtöbb betegnél megbízhatóan javítja a hemodinamikai paramétereket. Mindezek alapján súlyos szepszis kezelésére adekvát volumenpótlás után akár elsőként alkalmazható vazopresszor szernek ajánlható (monitorozás! [152]), és nem érdemes a bevezetésével várni az egyéb terápiák sikertelenségéig (141, 148).

Adrenalin: azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak kellő mértékben a volumenfeltöltésre vagy egyéb katecholaminterápiára, az adrenalin ilyen esetekben is képes növelni a MAP értékét, emelve elsősorban a perc- és a pulzustérfogatot, és mérsékelten növelve az SVR-t és a szívfrekvenciát (153). Jobb szívfél-elégtelenségben a kontraktilitás fokozásával javítja a jobb kamra funkcióját, és nem befolyásolja a pulmonalis keringést (154). A nagyobb dózisok jelentősen centralizálják a keringést, ezért bár nő a globális oxigénszállítás, csökken az oxigénkivonás. Mivel az adrenalin fokozza a sejtek metabolizmusát, így összesített hatásként jelentősen romlik a szöveti oxigenizáció (a folyamatot jól jelzi a laktátszint emelkedése) (155). Csökkenti a splanchnicus terület véráramlását és rontja az oxigenizációját (145, 151). Újabb vizsgálatok szerint ez a hatás dobutamin adásával kivédhető (156). Másik jelentős nemkívánatos mellékhatása a ritmuszavarkészség növelése. Összességében szeptikus sokkos betegek kezelésekor csak egyéb terápiára nem reagáló esetekben szabad alkalmazni, szoros monitorozás mellett (splanchnicus keringés, laktátszint).

Vazopresszin: szeptikus sokkban, a többi sokkformával ellentétben - a károsult baroreflex miatt? - nagyfokú vazopresszinhiány alakulhat ki (157). Ha folyamatos infúzióval a vazopresszinszintet normál értékre korrigáljuk (0,01-0,04 E/perc), akkor szignifikánsan nő a vérnyomás, az SVR és a diuresis (kevésbé okoz renalis vasoconstrictiót, és így javítja a renalis véráramlást [158]), valamint egyúttal csökken a vazopresszortámogatási igény (159, 160). Az egyéb hemodinamikai, oxigenizációs és metabolikus paraméterekben nem lehetett megfigyelni szignifikáns változást (159). Az eddigi eredmények alapján nincs értelme 0,04 E/percnél nagyobb dózist alkalmazni, ugyanis a kedvező hatások további javulása már nem várható, viszont fokozódnak a nemkívánatos mellékhatások (160).

Fenilefrin: szelektív a1-adrenerg receptor agonista, amit elsősorban supraventricularis tachycardia kezelésére és anesztézia során a vérnyomás gyors növelésére használunk. Elméletileg a gyors hatásbeállás és a rövid hatástartam miatt alkalmas lehet a szeptikus hipotenzió terápiájára, azonban napjainkig kevés vizsgálat történt szeptikus sokkos betegek ilyen irányú kezelésére. Dózissal arányosan a fenilefrin növeli az artériás középnyomást, az SVR-t és a pulzustérfogatot, mérsékelten csökkenti a szívfrekvenciát, és nem befolyásolja a perctérfogatot (161). A javasolt kezdő dózis 0,5 mg/kg/perc, amelyet maximum 5-8 mg/kg/perc értékig érdemes növelni. Az utóbbi időben végzett vizsgálatok alapján szeptikus sokkos betegeknek adott fenilefrin hatására csökkent a splanchnicus véráramlás és az oxigénszállítás (162), ami erősen megkérdőjelezi alkalmazhatóságát ezen betegeknél.

Ajánlás: a vazopresszortámogatás a szeptikus sokkos betegeknél javítja a kezelés kimenetelét.
Bizonyítottság: E
Ajánlás: a noradrenalin-dobutamin kombináció nem bizonyítottan előnyös a dopaminnal szemben szeptikus sokkos betegek kezelésében.
Bizonyítottság: C
Ajánlás: vazopresszorigény esetén a katecholaminok közül noradrenalin, illetve dopamin az elsőként adandó szer.
Bizonyítottság: E
Ajánlás: növekvő vazopresszorigény esetén érdemes a terápiát alacsony dózisú vazopresszinnel kiegészíteni.
Bizonyítottság: E
Ajánlás: veseprotekció céljából nem indokolt vesedózisú dopamin alkalmazása.
Bizonyítottság: B

Pozitív inotrop kezelés

Súlyos szepszis során a fokozott perctérfogat ellenére már az első 24 órában ki lehet mutatni reverzíbilis szívfunkciózavart, amit összességében szisztolés depresszió és bal kamrai dilatáció jellemez (163, 164). Ennek igazolása speciális monitorozási technikát igényel. A fő probléma a különböző szívfunkciós paraméterek alkalmazásával szeptikus sokkos betegek kezelésekor az, hogy nincsenek biztos, evidenciaalapú, széles körben elfogadott terápiás végpontjaink. Azon túl, hogy igyekszünk a szívfunkciós paramétereket normál tartományon belül tartani, bizonytalan, hogy szeptikus sokk során mennyi lenne az optimális vagy a még tolerálható keringési perctérfogat-, oxigénkínálat-, laktát-, SvO2- vagy pHi-szint. Leginkább akkor tekinthető kielégítőnek a szívfunkció, ha adekvát volumenviszonyok mellett stabil keringést tart fenn (CO, MAP, SvO2, vizelet) (165).

A jelentősebb vazopresszorhatással is rendelkező szereket már az előző pontban ismertetettük, itt elsődlegesen azon pozitív inotrop tulajdonságú gyógyszereket tárgyaljuk, melyek jelentős szerepet játszhatnak súlyos szeptikus betegek kezelésében.

Izoproterenol: b1- és b2-adrenerg receptor agonista. Korábbi vizsgálatok alapján alacsony perctérfogattal bíró szeptikus sokkos betegeknél a vérnyomás csökkentése nélkül növelte a perctérfogatot, de jelentősen fokozta a szívfrekvenciát (166). Mivel b2-receptor izgató hatása révén normál perctérfogat esetén jelentősen csökkenti a vérnyomást, és b1-hatása a pozitív inotrop hatás mellett myocardialis ischaemiát is kiválthat (167), ezért szeptikus sokkos betegek kezelésére csak igen alapos mérlegeléssel alkalmazható.

Dobutamin: D (b1- és b2-adrenerg hatás) és L izomer (b1- és a1-adrenerg hatás) racém keveréke. Fő hatása b1-adrenerg receptor stimuláció, ennek megfelelően szeptikus betegeknél is jelentősen növeli a perctérfogatot és a különböző szívfunkciós paramétereket (168, 169). Hypovolaemia esetén nagymértékben tachikardizál. Előnyösen kombinálható noradrenalinnal, sőt az adrenalin nemkívánatos hatásait is kivédi (lásd ott). Mai ismereteink szerint szeptikus sokkos betegek - kellő volumenfeltöltés után sem kielégítő - perctérfogatát elsődlegesen dobutamin adásával kell korrigálni.

Dopexamin: szintetikus katecholamin, erős b2, DA1 és DA2 receptor stimuláló hatással. Nincs a-adrenerg hatása, így összességében vasodilatatiót vált ki, növelve a perctérfogatot, a szívfrekvenciát, csökkentve a MAP és az SVR értékét (170). Előnye, hogy javítja a splanchnicus keringést, növeli mind az oxigénszállítást, mind az oxigénkivonást, valamint a pHi értékét (170, 171). Utánvizsgálatokkal a pHi-növelő hatást nem sikerült igazolni (172). Tartósabb adásnál tolerancia alakul ki. Összességében szepszisben nincs lényegesebb előnye a dopaminnal, ill. dobutaminnal szemben.

Ajánlás: szeptikus sokkos betegek alacsony perctérfogatának növelésére a dobutamin az elsődlegesen választandó szer.
Bizonyítottság: D

A veseműködés károsodásának kezelése

Szepszisben a vese érintettsége nagyon gyakori. Ha leszámítjuk a praerenalis (hypovolaemia) és postrenalis okokat, szeptikus szervi elégtelenségben szenvedő betegeknél 40-60%-ban alakul ki kimutatható vesefunkciós zavar, amely 20-40%-ban megy át teljes veseelégtelenségbe (173, 174). A veseelégtelenség kritériumrendszere jelenleg még nem egységes, alapvető szükség van nemzetközi konszenzus kialakítására. A szeptikus sokk során kialakuló veseelégtelenség patomechanizmusában számos tényező játszik szerepet (hemodinamikai eltérések, mediátorok). Közös a patomechanizmusban, hogy romlik a medullaris terület vérellátásában, és ezzel a tubulus sejtek hypoxiája és elégtelensége alakul ki. Súlyos ischaemia esetén a tubulussejtek nekrotizálnak, leválnak, és eltömeszelik a tubulusok lumenét. A vesefunkció-romlás kivédéséhez, illetve visszaállításához esszenciális az intravasalis keringési vérvolumen, illetve perfúziós nyomás helyreállítása (175) Napjainkra nem igazolódott a „vesedózisú dopaminterápia” hatékonysága (lásd vazopresszorterápia).

Vesepótló kezelés alkalmazása

Veseműködés elégtelensége esetén az intermittáló (hemodialízis - HD) és a folyamatos (CVVH, CAVH) vesepótló kezelések jönnek szóba. Elméleti hátránya az intermittáló HD-kezeléseknek, hogy nagyobb mértékben okoznak keringési labilitást, és nem olyan jól biztosítják a szeptikus betegek folyadékháztartásának egyensúlyát. Legkisebb hemodinamikai mellékhatást a CVVH nyújt, azzal az elméleti előnnyel, hogy kisebb ozmotikus fluktuációval jár, a folyamatos filtrációval, illetve membránabszorpcióval jelentős mennyiségű káros mediátort is eltávolít (176, 177). Napjainkban a vesefunkció jobb kontrollálására a CVVH-t HD-vel is ki lehet egészíteni. Az intermittáló és a folyamatos vesepótló kezelés összehasonlítására még nem történt magas evidenciaszintű vizsgálat. 1400 beteget magába foglaló metaanalízis szignifikánsan alacsonyabb mortalitást tudott igazolni az azonos súlyosságú, folyamatos vesepótló kezelésben részesülő betegek körében (178). A folyamatos vesepótló technika előnyének bizonyítására azonban jól megtervezett klinikai vizsgálatokra van szükség.

Ajánlás: súlyos szeptikus betegeknél a vesefunkció-romlás kivédésére adekvát intravasalis volumenviszonyokat és adekvát perfúziós nyomást kell biztosítani.
Bizonyítottság: E
Ajánlás: a kialakult veseelégtelenség kezelésére hatékonyabb módszernek tűnik a folyamatos vesepótló terápiák alkalmazása az intermittáló kezeléssel szemben.
Bizonyítottság: E

A haemostasis befolyásolása

Mai ismereteink szerint a szeptikus sokk patogenezisében kiemelkedően fontos szerepet játszik a koagulációs rendszer aktiválódása. Az endotoxin vagy egyéb proinflammatiós mediátorok hatására az endothelsejtek felületén lévő szöveti faktorok aktiválják az extrinszik, illetve kisebb mértékben az intrinszik véralvadási utat, aminek eredményeként trombin szabadul fel és fibrinogén-fibrin átalakulás következik be (179, 180). Ráadásul szignifikánsan csökkennek a szervezet természetes antikoagulációs mechanizmusai is (antitrombin, protein C), amelyek együttesen felborítják a véralvadás egyensúlyi helyzetét (181). Az endothelium aktiválódása függvényében ez az egyensúlyzavar különböző mértékű lesz a szervezet különböző vascularis területein, azonban a szeptikus folyamat előrehaladtával az alvadási zavar kiemelkedő szerepet játszik a különböző szervi diszfunkciók kialakulásában és a mortalitás fokozódásában (182-184). Logikus feltételezés, hogy az alvadási rendszer befolyásolása kedvező irányba hathat a szepszis végső kimenetelére is.

Tromboprofilaxis heparinnal

Mélyvénás trombózis profilaxisa szubkután heparinnal, alacsony molekulasúlyú heparinnal általánosan elfogadott módszer a posztoperatív betegek, myocardialis infarktuson és stroke-on átesettek thromboemboliás szövődményeinek csökkentésére.

Figyelembe véve a mélyvénás trombózisra hajlamosító tényezők frekvens előfordulását szeptikus betegeknél, illetve azt, hogy az ilyen irányú randomizált, kontrollált tanulmányokban nagy arányban fordultak elő szeptikus betegek, annak ellenére, hogy szeptikus kezelteken ilyen irányú vizsgálat konkrétan nem történt, egyértelműen javasolható e betegek thromboemboliás profilaxisban való részesítése (185-187). A szükségességét alátámasztja, hogy súlyos szepszisben, MOF-ban szenvedő betegeknek kisebb a cardiopulmonalis rezerve, és még a kis thromboemboliás szövődmény is lényegesen ront az állapotukon.

Ajánlás: a szubkután heparinnal történő mélyvénás trombózis profilaxisa lényegesen csökkenti a thromboemboliás szövődményeket súlyos szepszisben lévő és szeptikus sokkos betegeknél.
Bizonyítottság: A

Aktivált protein C alkalmazása

Nemrég fejeződött be egy 1690 beteget magába foglaló, minden kritériumnak eleget tevő multicentrikus tanulmány, mely igazolta, hogy aktivált protein C adása súlyos szepszis során szignifikánsan csökkenti a mortalitást (188). Az összesített elemzésnél a bármilyen okból bekövetkezett 28 napos mortalitás a kontrollcsoportban 30,83%, a kezelteknél 24,72% volt (p=0,005), két vagy több szerv elégtelensége esetén a kontrollcsoport mortalitása 33,9%, míg a kezelteké 26,5% volt (p=0,004). Súlyos szepszisben az aktivált protein C potenciális hatása összetett: gyengíti a leukocyták szelektinekhez való kötődését, csökkenti a citokinek monocytákból történő felszabadulását, gátolja a TNF-a felszabadulását a leukocytákból, valamint gátolja a trombinképződést, és fokozza a fibrinolízist (189-191). Mivel súlyos szepszisben nemcsak a protein C szintje csökken, hanem az aktivációja is károsodik, így ez is indokolhatja a külsőleg bevitt aktivált protein C terápia hatékonyságát (192).

Ajánlás: az aktivált protein C alkalmazása súlyos szeptikus betegeknél szignifikánsan javítja a bármilyen okból bekövetkező 28 napos mortalitást.
Bizonyítottság: B

Antitrombin-III

Számos próbálkozás történt az antitrombin-III kedvező hatásának igazolására súlyos szepszisben, azonban kevés sikerrel. Egy nemrég befejezett nagy, multicentrikus, randomizált, prospektív, kettős-vak vizsgálat szintén nem igazolta a mortalitás szignifikáns javulását, így nemzetközi állásfoglalás szerint használata súlyos szepszis során nem indokolt (193, 194).

Ajánlás: antitrombin-III alkalmazása a súlyosan szeptikus betegeknél nem javítja a kimenetelt.
Bizonyítottság: B

A gyomor-bél rendszer és a májműködés károsodásának kezelése

A gyomor-bél rendszer és a máj kulcsszerepet játszik a különböző sokkformák patológiájában. Fiziológiás szerepénél fogva kiemelten közreműködik a szervezet integritásának megőrzésében. A súlyos szepszissel járó hemodinamikai, oxigenizációs és metabolikus ártalmak miatt az áramlásdependens területeken ischaemia alakul ki, súlyosan károsítva ezzel a splanchnicus terület működését (195). Jól lehet követni a splanchnicus érintettség súlyosságát az indocyanin zöld plazma eliminációs arányával (196).

A gastrointestinalis rendszer és a máj elégtelensége, elsősorban a különböző citokinek és egyéb mediátorok bevonásával, távolabbi szervek súlyos működési zavarát is kiváltják. De ugyanígy „dominóeffektusként” hat erre a területre az egyéb szervek működési zavara is, hatványozva ezzel a mortalitást (197). Nincs specifikus terápiánk a gastrointestinalis rendszer és a máj működészavarának a kivédésére. Alapvető fontosságú a hemodinamikai és oxigenizációs egyensúly fenntartása, splanchnicus vasoconstrictiót okozó gyógyszerek adásának kerülése (lásd vazopresszorterápia), stresszulcus profilaxisa és a minél korábbi enteralis táplálás bevezetése (198).

Ajánlás: a súlyos szepszis standard kezelése csökkenti a gyomor-bél rendszer és a máj működészavarának a kialakulását, illetve súlyosságának mértékét.
Bizonyítottság: E
Ajánlás: a stresszulcus profilaxisa csökkenti a vérzésveszélyt, ezáltal a betegség súlyosságát.
Bizonyítottság: C

Az anyagcsere zavarainak kezelése, táplálásterápia

A cukoranyagcsere zavarának kezelése

Szeptikus betegek anyagcseréjére a fokozott energiaforgalom, megváltozott CHO-, lipid- és fehérjemetabolizmus, hypercatabolismus jellemző. Kórokként egyes citokinek (TNF-a, IL-1, kiemelten IL-6) és a hormonális imbalance feltételezett, mely utóbbi a nagy tömegű katecholaminfelszabadulással jellemezhető. A katecholaminok a sejtmembránon lefoglalják a transzportmechanizmusokat, gátolva ezzel az inzulin hatását, megakadályozva a glükóz intracelluláris bejutását. Ily módon intracelluláris szubsztráthiány alakul ki, mely az intracelluláris tartalékok felhasználódásához, később a fehérjeváz consumptiójához vezet. Tünetileg elsőként glycosuria nélküli hyperglykaemia észlelhető, gyakran okozva 18-20 mmol/l körüli értéket, ami nemritkán a szepszis első jele. A negatív N-egyensúly az első napokban, míg a fehérjetömeg (izomzat) elvesztése csak a 2. héten válik nyilvánvalóvá (199).

A cukoranyagcsere nehezen befolyásolható, a glükózszint csak az alapfolyamat rendeződése után fog normalizálódni. Tekintve azonban, hogy a hyperglykaemia a hyperosmolaritas révén káros, cukormentes oldatok infundálásával, gyors hatású inzulin iv. adásával törekedni kell a glükózszintet 12 mmol/l körüli értéken tartani.

Energiahordozók bevitele

A szeptikus betegek táplálásának szükségessége tudományosan megalapozott, a szakmai közvéleményben elfogadott, a módszereket illetően azonban számos nyitott kérdés van. Szeptikus betegekre vonatkozó, megfelelően kivitelezett tanulmányok nem készültek, a klinikai vizsgálatok traumás vagy posztoperatív beteganyagot dolgoznak fel. Ugyanígy nem állnak rendelkezésre szeptikus betegekre vonatkozó táplálási ajánlások sem, a gyakorlatban az ASPEN (1993) és az ACCP (1997) által intenzíves betegekre tett javaslatokat alkalmazzák. A táplálásnak a kimenetelt befolyásoló hatását is csupán néhány, intenzív betegeket befogadó tanulmány vizsgálta, egymásnak ellentmondó eredménnyel. A táplálás nem hoz gyors, látványos változást - a metabolizmus rendeződése az alapfolyamat gyógyulása után várható csupán (199, 203, 204).

Az energiamennyiség meghatározására a 25-30 kcal/kg/nap érték javasolt, mely az alapanyagcserének felel meg. A bevitelt azonban az aktuális hemodinamikai állapothoz igazítva, a szöveti oxigenizáció állapotát szem előtt tartva gyakran kell korrigálni (pl. szeptikus sokkban az energiabevitel 20 vagy 10 kcal/kg/nap is lehet). A leggyakoribb hiba ma a túltáplálás, mely a szervezet számára ozmotikus és metabolikus terhelést jelent (205, 206).

Energiahordozók tekintetében a glükóz-zsír arány 0,7:0,3, hyperglykaemiában 1:1 lehet. A telített (w-6) zsírsavakat alacsony koncentrációban tartalmazó zsírkészítményeknek elvi előnyük van (prosztaglandinképzés csökkentése, a gyulladásos válaszreakció mérséklése), melyet azonban evidenciaértékű vizsgálatok nem támasztanak alá. Ugyancsak ellenőrizetlen a közepes szénláncú (MCT-) zsírsavak feltételezett előnyösebb hasznosulása is.

Ajánlás: a táplálásterápia különböző formái csökkentik a szeptikus betegek mortalitását.
Bizonyítottság: E
Ajánlás: az energiabevitel első megközelítésben az alapanyagcserének megfelelő legyen.
Bizonyítottság: B

Fehérjebevitel

A katabolizmus leginkább szembetűnő következménye az izomtömeg elvesztése, mely többnyire csak a rekonvaleszcens stádiumban válik nyilvánvalóvá. Szeptikus betegeknél a struktúrafehérjék degradációja jelenleg elkerülhetetlen, a testsúly megőrzése a táplálásterápiának ma már nem fontos célja.

A táplálási ajánlások 1,3-2,0 g/kg/nap protein, ill. 1-1,5 g/kg/nap aminosavbevitelt tartalmaznak. Az értékekre azonban meggyőző klinikai bizonyíték jelenleg nincs, mint ahogy az elágazó szénláncú aminosavak elméleti előnyére sem (206).

A glutaminnak a fehérjemetabolizmusban központi szerepe van: exogén bevitellel csökkenthető a N-vesztés, késleltethető a proteindegradáció, egyes adatok szerint csökkenthető a szepszis kialakulása. Ezen kívül - mint a gyorsan proliferálódó sejtek fő tápanyaga - elősegíti az immunsejtek képződését, a bélmucosasejtek, így a gastrointestinalis barrier integritásának megőrzését (207, 208). Elvi megalapozottsággal tehát a glutamin enteralis vagy parenteralis bevitele az intenzív osztályok többségében gyakorlattá vált. A szeptikus betegekre és a kimenetelre vonatkozóan azonban hiányoznak a széles körű klinikai vizsgálatok, bár egy jól kivitelezett, intenzív beteganyagot tartalmazó vizsgálat a mortalitás szignifikáns csökkenését mutatta (209). További vizsgálatok feladata annak meghatározása, hogy előzetes glutaminszupplementáció képes-e csökkenteni a szepszis incidenciáját.

Ajánlás: a glutaminszupplementációnak a szepszis mortalitását csökkentő hatása jelenleg nem bizonyított.

Vitaminok és nyomelemek alkalmazása

A glutationnak és a vitaminok némelyikének (C- és E-vitamin) antioxidáns hatása van, ezért parenteralis és enteralis ajánlások is tartalmazzák. A glutation és a C-vitamin szérumszintjét akut fázis reakcióban 1/6-ra, szeptikus betegnél 1/10-re csökkentnek találták, ennek klinikai jelentősége azonban nem ismert. Jelenleg sem a bevitelre, sem a kimenetelt befolyásoló hatásra nem állnak rendelkezésre értékelhető klinikai vizsgálatok.

Az egyes nyomelemek klinikai relevanciája sem kellőképpen tisztázott. Egyes mutatók javulása detektálható ugyan (pl. a forszírozott cinkbevitel javítja az agy-koponya sérültek kognitív funkcióit), azonban további vizsgálatok szükségesek.

Ajánlás: a vitaminok és nyomelemek szeptikus betegek mortalitását csökkentő hatására nincsenek bizonyítékok.

Az enteralis és a parenteralis táplálás

Táplálási út tekintetében az enteralis út elfogadott: csökken a stresszulcus előfordulása, a parenteralis táplálással összevetve kevésbé súlyos mellékhatások, szövődmények lépnek fel, egyszerűbb, olcsóbb. Több tanulmány metaanalízise alapján a szövődmények száma és a mortalitás parenteralis út esetén nagyobb. Rendelkezésre áll azonban olyan megfelelően kivitelezett tanulmány is, mely szerint a jól megtervezett, korán kezdett (4-6, legfeljebb 48 órán belül) enteralis és parenteralis táplálás között tápláltsági állapot, N-egyenleg, szövődmények vonatkozásában nincs különbség. A tanulmányok azonban nem szeptikus betegeken készültek (210-214).

A tápszerek összetétele, azok értéke vitatott: rosttartalom, arginin, nukleinsav, omega-3-zsírsav, antioxidánsok, különböző nutriensek, utóbb ún. „colonic food” került előtérbe, egyelőre nem értékelhető eredményekkel. Elvi lehetőség a NO-donor tápszerek alkalmazása, melyek a mesenterialis keringés javításával a mortalitást esetleg csökkenthetik.

Ajánlás: szeptikus betegek táplálására elsődlegesen az enteralis út választandó.
Bizonyítottság: C
Ajánlás: amennyiben az enteralis táplálás nem kivitelezhető, parenteralis táplálás javasolt.
Bizonyítottság: E

Immunonutríció

Az immunológiai folyamatok modulálása szepszisben a táplálásterápia kitüntetett területe. A telítetlen zsírsavak (omega-3) csökkenteni látszanak az akut válasz reakció mértékét (a prosztaglandinszintézis befolyásolása révén), az arginin az immunsejtek tápanyaga, a nukleinsavak exogén N-donátorként a szervezet N-éhségét csökkentve mérsékelhetik a proteindegradációt (215). Klinikai vizsgálatok tanúsága szerint immunkomponenseket is tartalmazó tápszerekkel csökkent az infekciók száma, a lélegeztetési idő, a kórházi tartózkodás ideje (216-219). Egy megfelelően kivitelezett vizsgálat során szeptikus betegeket is tartalmazó ARDS-es betegcsoportban szignifikáns mortalitáscsökkenést észleltek (220).

Az adatok alapján ún. immuntápszerek a standard tápszerekkel összehasonlítva szeptikus betegeken hatékonyabbak lehetnek, azonban a mortalitás javítására vonatkozóan nagy, multicentrikus, randomizált vizsgálatok szükségesek.

Ajánlás: immuntápszerek alkalmazásával a szeptikus betegek mortalitása csökkenthető. Bizonyítottság: B

Rövid és hosszú távú túlélés, rehabilitáció, életminőség

A súlyos szepszist és a szeptikus sokkot (illetve a többszervi elégtelenséget) túlélő betegek rehabilitációja speciális feladat, amelynek magába kell foglalnia az alapbetegség miatt végzett gondozást és a relapsus kialakulásának megelőzését szolgáló infektológiai másodlagos prevenciót is. Ennek a feladatnak az ellátására a hazai egészségügyi szolgáltatói rendszer egyelőre nincs felkészülve.

Az irányelv első részeiben tervezett felmérésnek, auditálásnak ki kell terjednie a kórházi kezelés utáni időszakra azzal a céllal, hogy megállapíthassuk, milyen jellegű speciális egészségügyi feladatot jelentenek ezek a betegek.

Összefoglaló táblázat

Ajánlás	Bizonyítottság
A súlyos infekció antimikrobás kezelése empirikus terápiával
Az adekvát empirikus antimikrobás kezelés javítja a Gram-negatív, Gram-pozitív baktériumok, illetve a Candidák okozta súlyos szepszis és a szeptikus sokk túlélését.	Gr-neg.: D Gr-poz.: E Candidák: D
Endotoxinellenes monoklonális antitestek
Az endotoxinellenes antitestek a szepszis mortalitásának csökkentésére nem alkalmasak.	B
TNF-a elleni monoklonális ellenanyagok alkalmazása
TNF-a elleni monoklonális ellenanyag alkalmazása nem javasolt.	A
Interleukinek hatásának befolyásolása
Az interleukinek hatását befolyásoló monoklonális antitestek nem alkalmasak a súlyos szepszis kezelésére.	A
Arachidonsav-anyagcserét módosító kezelés
Az ibuprofen nem alkalmas a súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésére.	B
A prosztaglandinok nem alkalmasak a súlyos infekciós és szeptikus eredetű ARDS kezelésére.	B
Kortikoszteroidok alkalmazása
A rövid távú (egy- vagy kétnapos), nagy dózisú kortikoszteroidkezelés (30 mg/ttkg) nem ajánlott.	A
A terápiarezisztens vagy „elhúzódó” szeptikus sokk kezeléséhez ajánlott az alacsony dózisú kortikoszteroidterápia (100 mg telítés, majd napi 200-300 mg iv. adagolás 5-7 napon keresztül), amelyet fokozatos elhagyás követ.	C
Oxigénszabadgyök-csapdák alkalmazása
Az N-acetilcisztein nem ajánlott súlyos szepszis és szeptikus sokk kezelésére.	C
A szelénterápia nem ajánlott.	C
Xantinszármazékok
A pentoxifyllin hatásossága a súlyos szepszis kezelésében még nem bizonyított.	B
Interferon-γ, G-CSF és növekedési hormon
Az interferon-g és a G-CSF hatásossága még nem bizonyított. A növekedési hormon nem használható a súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésére.	A
Foszfolipáz A2 (PLA2)-gátló alkalmazása
A PLA2 hatásossága még nem bizonyított.	D
Extracorporalis mediátoreltávolítási módszerek
A különböző vesepótló kezelések a súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésére (amennyiben veseelégtelenség nem áll fenn) nem ajánlottak.	C
Polyclonalis immunterápia
A polivalens immunglobulin hatékonysága újszülött és felnőtt betegek súlyos szepszisében nem bizonyított.	C
Oxigénterápia
Az 55 Hgmm-nél magasabb PaO2- és/vagy a 88% feletti SaO2-értékek fenntartása ajánlott.	C
A 600 ml/perc/m2-es DO2-nél magasabb értékek fenntartása ajánlott.	C
Nem invazív lélegeztetés
Súlyos szepszisben és szeptikus sokkban bizonyító erejű tanulmányok még nem készültek.	-
Az invazív pozitív nyomású lélegeztetés (IPPV) térfogat- és frekvenciaelemei, nyomástényezői és speciális módszerei
Kis légzési térfogat, azaz tüdőprotektív lélegeztetés ajánlott.	B
„Magas” értékű PEEP ajánlott, de a pontos értékére nincs konszenzus.	B
Tartós lélegeztetésnél a transalveolaris nyomás (plateau) lehetőleg 20 vízcm-nél alacsonyabb legyen (törekedni kell a tüdőprotektív lélegeztetésre).	C
A magasabb légzésszámmal (20-30/perc) végzett lélegeztetés nem kellően bizonyított hatékonyságú.	C
A fordított arányú lélegeztetés (IRV) használható, de nincs bizonyított előnye.	C
Az alveolustoborzás (tüdőnyitás) ígéretes eljárás, de további vizsgálatokra van szükség.	D
A hasra fordított lélegeztetés ígéretes, de még további tanulmányok szükségesek.	D
A cardiovascularis elégtelenség kezelése
A korai, célirányos keringési, oxigenizációs viszonyok biztosításával - megfelelő hemodinamikai monitorozás alkalmazásával - javítani tudjuk a súlyos szepszis, szeptikus sokk kimenetelét.	B
A szeptikus sokkos betegek cardiovascularis támogatásában első lépés legyen az intravasalis volumenstatus helyreállítása.	D
Intravasalis volumenpótlás krisztalloidokkal
Folyadékresuscitatio krisztalloidokkal szeptikus sokkos betegeknél hasonló kimenetelt biztosít, mint a kolloidokkal történő, csupán jóval nagyobb volumenbevitelre van szükség.	C
Hipertóniás sóoldattal történő folyadékresuscitatio nem jelent előnyt szeptikus sokkos betegek kezelésében.	C
Intravasalis volumenpótlás természetes és mesterséges kolloidoldatokkal
Nem jelent előnyt albuminnal történő folyadékresuscitatio a mesterséges kolloidoldatokkal szemben szeptikus sokkos betegeknél.	C
Folyadékresuscitatio során előnyösebb kolloidok alkalmazása a krisztalloidokkal szemben magasabb töltőnyomások, illetve fokozott ödémakészség esetén.	C
Intravasalis volumenpótlás vérkészítményekkel
Súlyos szeptikus betegeknél elfogadható a 7-8 g/dl-es minimális hemoglobinkoncentráció.	B
Szeptikus sokkos betegeknél célszerű a hemoglobinszintet 10 g/dl-es értéknél tartani.	E
Vazopresszorterápia
A vazopresszortámogatás a szeptikus sokkos betegeknél javítja a kezelés kimenetelét.	E
A noradrenalin-dobutamin kombináció nem bizonyítottan előnyös a dopaminnal szemben szeptikus sokkos betegek kezelésében.	C
Vazopresszorigény esetén a katecholaminok közül noradrenalin, illetve dopamin az elsőként adandó szer.	E
Növekvő vazopresszorigény esetén érdemes a terápiát alacsony dózisú vazopresszinnel kiegészíteni.	E
Veseprotekció céljából nem indokolt vesedózisú dopamin alkalmazása.	B
Pozitív inotrop kezelés
Szeptikus sokkos betegek alacsony perctérfogatának növelésére a dobutamin az elsődlegesen választandó szer.	D
Vesepótló kezelés alkalmazása
Súlyos szeptikus betegeknél a vesefunkció-romlás kivédésére adekvát intravasalis volumenviszonyokat és adekvát perfúziós nyomást kell biztosítani.	E
A kialakult veseelégtelenség kezelésére hatékonyabb módszernek tűnik a folyamatos vesepótló terápiák alkalmazása az intermittáló kezeléssel szemben.	E
Tromboprofilaxis heparinnal
A szubkután heparinnal történő mélyvénás trombózis profilaxisa lényegesen csökkenti a thromboemboliás szövődményeket súlyos szepszisben lévő és szeptikus sokkos betegeknél.	A
Aktivált protein C alkalmazása
Az aktivált protein C alkalmazása súlyos szeptikus betegeknél szignifikánsan javítja a bármilyen okból bekövetkező 28 napos mortalitást.	B
Antitrombin-III
Antitrombin-III alkalmazása a súlyosan szeptikus betegeknél nem javítja a kimenetelt.	B
A gyomor-bél rendszer és a májműködés károsodásának kezelése
A súlyos szepszis standard kezelése csökkenti a gyomor-bél rendszer és a máj működészavarának a kialakulását, illetve súlyosságának mértékét.	E
A stresszulcus profilaxisa csökkenti a vérzésveszélyt, ezáltal a betegség súlyosságát.	C
Az anyagcsere zavarainak kezelése, táplálásterápia
A táplálásterápia különböző formái csökkentik a szeptikus betegek mortalitását.	E
Energiahordozók bevitele
Az energiabevitel első megközelítésben az alapanyagcserének megfelelő legyen.	B
Fehérjebevitel
A glutaminszupplementációnak a szepszis mortalitását csökkentő hatása jelenleg nem bizonyított.	C
Vitaminok és nyomelemek alkalmazása
A vitaminok és nyomelemek szeptikus betegek mortalitását csökkentő hatására nincsenek bizonyítékok.	C
Az enteralis és a parenteralis táplálás
Szeptikus betegek táplálására elsődlegesen az enteralis út választandó.	C
Amennyiben enteralis táplálás nem kivitelezhető, parenteralis táplálás javasolt.	E
Immunonutríció
Immuntápszerek alkalmazásával a szeptikus betegek mortalitása csökkenthető.	B

Az irányelvről további információk kérhetők:
Dr. Bogár Lajos
Pécsi Tudományegyetem ÁOK, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézet
7624 Pécs, Ifjúság út 13.
Tel.: 06-72-536 -440; email: bogar@clinics.pote.hu

A teljes irányelv elérhető: Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Útmutató 2003
Medition Kiadó Kft.