2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg vorikonazol tablettánként. Segédanyag: 253,675 mg laktóz-monohidrát. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Fehér, kapszula alakú tabletta, egyik oldalán „Pfizer”, a másik oldalán „VOR200” felirattal.

4.1 Terápiás javallatok

A vorikonazol széles spektrumú, triazol típusú, gombaellenes hatóanyag, amely az alábbi javallatokban alkalmazható: Invazív aspergillosis kezelése. Candidaemia kezelése nem neutropéniás betegekben. Súlyos, flukonazolra rezisztens invazív Candida fertőzések (beleértve C. krusei) kezelése.
Scedosporium fajok és Fusarium fajok által okozott súlyos gombás fertőzések kezelése. A VFEND-et elsődlegesen a betegek progrediáló, potenciálisan életveszélyes fertőzéseiben kell alkalmazni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A VFEND filmtablettát legalább egy órával étkezés előtt vagy után kell bevenni.
Elektrolit-zavarok – hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia – esetén a vorikonazol kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit-értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.4 pont).
A VFEND-nek további formái léteznek még: 50 mg filmtabletta, 200 mg por oldatos infúzióhoz és 40 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz.
Alkalmazás felnőtteknek A kezelést intravénásan és per os adott vorikonazol esetében is a meghatározott telítő dózissal kell indítani annak érdekében, hogy az első napon a dinamikus egyensúlyi állapothoz közeli plazmakoncentráció jöjjön létre. A nagy mértékű orális biohasznosulás (96%; lásd 5.2 pont) miatt az intravénásról a per os alkalmazásra történő áttérés klinikailag indokolt esetben helyénvaló.
A javasolt adagolásra vonatkozó részletes információkat a következő táblázat tartalmazza:

	Intravénás	Per os
40 kg és annál nagyobb testtömegű betegek	40 kg-nál kisebb testtömegű betegek
Telítő dózis (az első 24 órában)	6 mg/ttkg 12 óránként (az első 24 órában)	400 mg 12 óránként (az első 24órában)	200 mg 12 óránként (az első 24órában)
Fenntartó dózis (az első 24 óra után)	4 mg/ttkg naponta kétszer	200 mg naponta kétszer	100 mg naponta kétszer

Az adagolás módosítása Ha a beteg reakciója nem kielégítő, a fenntartó dózis per os adagolás esetén naponta kétszer 300 mg-ra emelhető. 40 kg alatti betegek esetén a per os dózis naponta kétszer 150 mg-ra emelhető.
Ha a beteg nem tolerálja ezt az emelt dózisú kezelést, a per os adagot 50 mg-onként kell napi kétszer 200 mg-os fenntartó dózisra csökkenteni (vagy napi kétszer 100 mg-ra 40 kg alatti beteg esetén).
Fenitoin együtt adható a vorikonazollal, ha a vorikonazol per os fenntartó dózisát napi kétszer 200 mgról kétszer 400 mg-ra emelik (40 kg alatti betegek esetén naponta kétszer 100 mg-ról kétszer 200 mgra per os), lásd 4.4 és 4.5 pont.
A rifabutin együtt adható a vorikonazollal, ha a vorikonazol per os fenntartó dózisát napi kétszer 200 mg-ról kétszer 350 mg-ra emelik (40 kg alatti betegek esetén naponta kétszer 100 mg-ról kétszer 200 mg-ra per os), lásd 4.4 és 4.5 pont.
Az efavirenz együtt adható vorikonazollal, ha a vorikonazol fenntartó dózisát 12 óránként 400 mg-ra emelik, és az efavirenz dózisát 50%-kal, vagyis naponta egyszer 300 mg-ra csökkentik. A vorikonazol-kezelés abbahagyásakor az efavirenz kezdeti dózisát vissza kell állítani (lásd 4.4 és 4.5 pont).
A kezelés időtartama a beteg klinikai és mikológiai válaszától függ.
Alkalmazás idős betegek esetében Az adagolást idős betegek esetén nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont).
Alkalmazás károsodott veseműködésű betegek esetében A per os alkalmazott vorikonazol farmakokinetikáját nem befolyásolja a károsodott veseműködés. Ezért a per os adott dózist nem kell módosítani enyhe-súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121 ml/perc. Négyórás hemodialízis alatt nem ürül akkora mennyiségű vorikonazol, ami szükségessé tenné a dózis módosítását.
Alkalmazás májkárosodásban szenvedő betegeknél Akut májkárosodásban szenvedő, emelkedett májfunkciós értékekkel (ALAT, ASAT) rendelkező betegek esetén a dózis módosítása nem szükséges (de a májfunkciós értékek folyamatos ellenőrzése a további emelkedés miatt javasolt).
A normál telítő dózis adása javasolt, a fenntartó dózist azonban a felére kell csökkenteni VFEND-del kezelt, enyhe-közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh A és B) szenvedők esetében (lásd 5.2 pont).
A VFEND-et nem vizsgálták súlyos krónikus májcirrózisban (Child-Pugh C) szenvedők esetében.
A VFEND alkalmazása során előfordultak emelkedett májfunkciós teszt értékek és a májkárosodás klinikai jelei (például sárgaság), ezért súlyosan májkárosodott betegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha az előny meghaladja a kockázatot. Májkárosodott betegekben a gyógyszer toxicitását fokozott figyelemmel kell kísérni (lásd 4.8 pont).
Alkalmazás gyermekeknél A VFEND nem javallott 2 év alatti gyermekek számára a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.
Az ajánlott fenntartó dózis 2-12 év közötti gyermekek esetében a következő:

	Intravénás*	Per os**
Telítő dózis	Per os vagy intravénás telítő dózis nem ajánlott
Fenntartó dózis	7 mg/ttkg naponta kétszer	200 mg naponta kétszer

*82, 2-12 év közötti életkorú immunszuppresszált beteg populációs farmakokinetikai analízise alapján
**47, 2-12 év közötti életkorú immunszuppresszált beteg populációs farmakokinetikai analízise alapján
Alkalmazását 2-12 év közötti, máj-és veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.8 és 5.2 pont).
A gyermekeknek ajánlott fenti dózisok olyan vizsgálatokon alapulnak, melyekben a VFEND-et belsőleges szuszpenzió formájában adagolták. Gyermekpopulációban a por belsőleges szuszpenzió és a tabletta bioegyenértékűségét nem vizsgálták. Tekintettel a gyermekek feltételezett rövidebb gyomorbél passzázsára, a tabletták felszívódása gyermekekben a felnőttekétől eltérő lehet. Ezért a 2-12 év közötti gyermekeknek a készítmény belsőleges szuszpenzió formája javasolt.
Serdülők (12-16 év között): a felnőtteknek megfelelő adagokat kell alkalmazni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A VFEND együttadása CYP3A4 szubsztrátokkal, terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, pimoziddal vagy kinidinnel ellenjavallt, mert e gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációja a QTc meghosszabbodásához és ritka esetben torsades de pointes-hez vezethet (lásd 4.5 pont).
A VFEND együttadása rifampicinnel, karbamazepinnel és fenobarbitállal ellenjavallt, mivel e gyógyszerek szignifikánsan csökkenthetik a plazma vorikonazol-koncentrációját (lásd 4.5 pont).
A VFEND együttadása nagy dózisú ritonavirral (napi kétszeri 400 mg vagy ennél nagyobb dózis esetén) ellenjavallt, mivel a ritonavir szignifikánsan csökkenti a plazma vorikonazol-koncentrációját egészséges egyénekben ilyen dózisnál (lásd 4.5 pont, kisebb dózisok esetén lásd 4.4 pont).
Ellenjavallt az együttadása azon ergot alkaloidokkal (ergotamin, dihidroergotamin), amelyek CYP3A4 szubsztrátok, mivel e gyógyszerek megnövekedett plazmakoncentrációja ergotizmushoz vezethet (lásd 4.5 pont).
A vorikonazol együttadása szirolimusszal ellenjavallt, mivel a vorikonazol jelentősen növelheti a szirolimusz plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).
A vorikonazol orbáncfűvel (Hypericum perforatum) történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység: Csak óvatosan szabad alkalmazni a VFEND-et olyan betegeknek, akik más azolokra túlérzékenyek (lásd még 4.8 pont).
Cardiovascularis rendszer: Néhány azol, köztük a vorikonazol is a QT intervallum megnyúlásával járhat együtt. Ritkább esetekben torsade de pointes kialakulásáról is beszámoltak olyan vorikonazolt szedő betegek esetén, akik egyéb rizikófaktorral is rendelkeztek, mint pl. korábbi cardiotoxicus kemoterápia, cardiomyopathia, hypokalaemia és egyidejűleg szedett készítmények, melyek additív hatásúak lehetnek. A vorikonazol óvatosan adandó potenciálisan proarrhytmiás állapotú betegeknek, mint például:

• veleszületett vagy szerzett QT megnyúlás
  
• cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség esetén
  
• sinus bradycardia
  
• meglévő szimptomatikus arrhythmiák
  
• egyidejűleg szedett, ismerten QT intervallum megnyúlást okozó készítmények Elektrolit-zavarok – hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia – esetén a vorikonazol kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit-értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.2 pont). Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálat során egyszeri dózisú, a szokásos napi vorikonazol dózis négyszeresének hatását vizsgálták a QT intervallumra. Egyetlen beteg sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec-os küszöböt (lásd 5.1 pont).
  

Májtoxicitás: A klinikai vizsgálatok során a VFEND-del való kezelés alatt súlyos májreakciók (beleértve a klinikailag manifeszt hepatitist, cholestasist és fulmináns ill. fatális májelégtelenséget is) nem fordultak elő gyakran. Reaktív jelenségek elsősorban súlyos alapbetegségben (túlnyomórészt rosszindulatú hematológiai betegségekben) szenvedők esetében fordultak elő. Átmeneti reaktív elváltozások, beleértve a hepatitist és sárgaságot, más azonosítható rizikófaktorral nem rendelkező betegek esetében fordultak elő. A májfunkciós zavarok a kezelés felfüggesztésekor általában reverzibilisnek bizonyultak (lásd 4.8 pont).
Májfunkció ellenőrzése: A vorikonazol kezelés kezdetén, valamint azokat a betegeket, akik a kezelés alatt a normálistól eltérő májfunkciós értékeket mutatnak, a súlyosabb májkárosodás esetleges kialakulása miatt rendszeresen ellenőrizni kell. A betegellátásnak tartalmaznia kell a májfunkciók laboratóriumi ellenőrzését (főként májfunkciós értékek és bilirubin). Ha májbetegség kialakulására utaló klinikai jelek és tünetek lépnek fel, megfontolandó a VFEND-del történő kezelés megszakítása. A májfunkciót mind gyermekek, mind felnőttek esetén ellenőrizni kell
Látással kapcsolatos nemkívánatos események: hosszantartó, látással kapcsolatos nemkívánatos eseményeket, köztük homályos látást, látóideggyulladást és papillaoedemát jelentettek (lásd 4.8 pont).
Veseműködéssel kapcsolatos nemkívánatos események: VFEND-del kezelt súlyos betegeknél akut veseelégtelenséget figyeltek meg. Valószínű, hogy a vorikonazollal kezelt betegek egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszereket is kapnak, és fennállhatnak náluk további olyan körülmények is, amelyek csökkent veseműködést eredményezhetnek (lásd 4.8 pont).
Veseműködés ellenőrzése: A betegeknél ellenőrizni kell a normálistól eltérő veseműködés kialakulását. Ennek tartalmaznia kell laboratóriumi vizsgálatot, különös tekintettel a szérum kreatinin szintjére.
Hasnyálmirigy-működés ellenőrzése: A betegek, különösen az akut pancreatitis kockázatával bíró gyermekek (pl. kemoterápia, haematopoeticus őssejt-transzplantáció[HSCT] a közelmúltban) szoros ellenőrzése szükséges a VFEND-kezelés alatt. Az ilyen klinikai helyzetekben a szérum amiláz és lipáz ellenőrzését fontolóra lehet venni.
Dermatológiai reakciók: A betegek a VFEND kezelés során ritka esetben exfoliatív bőrreakciókat (például Stevens-Johnson szindróma) mutattak. Ha a betegen kiütések jelentkeznek, gondos ellenőrzés szükséges, a laesiok fokozódása esetén pedig a VFEND adását meg kell szakítani. Továbbá a VFEND a bőr fényérzékenységével társult, különösen hosszantartó kezelés során. A beteg tájékoztatása javasolt, hogy a kezelés alatt a napfényt kerülje.
Gyermekgyógyászati alkalmazás: Két éven aluli gyermekek esetében az alkalmazás biztonságosságát és hatékonyságát nem állapították meg (lásd még 4.8 és 5.1 pontok). Vorikonazol adása gyermekeknek 2 éves kortól javasolt. A májfunkciót mind gyermekek, mind felnőttek esetén ellenőrizni kell. Az orális biohasznosulás korlátozott mértékű lehet olyan 2-12 év közötti gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.
Fenitoin (CYP2C9 szubsztrát és potens CYP450 enziminduktor): A fenitoin vorikonazollal történő együttadásakor a fenitoin-szint gondos ellenőrzése javasolt. A vorikonazol és fenitoin együttadása kerülendő, kivéve ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont).
Rifabutin (CYP450 enziminduktor): A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta nemkívánatos események (pl. uveitis) gondos ellenőrzése javasolt. Vorikonazol és rifabutin együttadása kerülendő, kivéve ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont).
Metadon (CYP3A4 szubsztrát): Vorikonazollal történő együttadásakor a metadonnal kapcsolatos nemkívánatos események és toxicitás - beleértve a QTc idő megnyúlását - folyamatos monitorozása javasolt, mivel együttadásuk esetén megemelkedik a metadon szintje. A metadon dózisának csökkentése szükséges lehet (lásd 4.5 pont).
Rövid hatású ópiátok (CY3A4 szubsztrátok): Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az alfentanil, valamint az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és a CYP3A4 által metabolizált rövid hatású ópiátok (pl. fentanil és szufentanil) dózisának csökkentését fontolóra kell venni (lásd 4.5 pont). Alfentanil és vorikonazol egyidejű alkalmazásakor az alfentanil felezési ideje a négyszeresére növekszik, ezért a légzés hosszabb ideig tartó ellenőrzésére lehet szükség.
Ritonavir (erős CYP450 enziminduktor; CYP 3A4 gátló és szubsztrát): A vorikonazol együttadása kis dózisú ritonavirral (napi kétszeri 100 mg) kerülendő, hacsak az előny/kockázat értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.5 pont, nagyobb dózisok esetén 4.3 pont).
Efavirenz (CYP450 induktor; CYP3A4 gátló és szubsztrát): ha a vorikonazolt egyidejűleg adják efavirenzzel, a vorikonazol adagját 12 óránként 400 mg-ra kell emelni és az efavirenzét 24 óránként 300 mg-ra csökkenteni (lásd 4.2 és 4.5 pont).
A VFEND tabletták laktózt tartalmaznak, ezért nem adható azoknak a betegeknek, akik olyan ritkán előforduló örökletes betegségekben szenvednek, mint a galaktóz-intolerancia, Lapp laktáz hiány vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavar.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Ha másként nincs jelezve, a gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó vizsgálatokat egészséges felnőtt férfi önkéntesekben 200 mg vorikonazol többszöri adag per os alkalmazása mellett a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig végezték. Ezek az eredmények más populációkra és alkalmazási módokra is érvényesek.
Ez a fejezet leírja más gyógyszerek hatásait a vorikonazolra, a vorikonazol hatásait más gyógyszerekre, illetve a kétirányú kölcsönhatásokat. Az első két pont kölcsönhatásait a következő sorrendben mutatjuk be: ellenjavallatok, a dózis módosítását és gondos klinikai és/vagy biológiai monitorozást igénylők, és végül a farmakokinetikailag nem szignifikáns kölcsönhatások, de amelyeknek klinikai jelentőségük lehet ezen a terápiás területen.
Más gyógyszerek hatása a vorikonazolra
A vorikonazolt a citokróm P450 izoenzimek (CYP2C19, CYP2C9 és CYP3A4) metabolizálják. Ezen izoenzimek gátlói és indukálói növelhetik, illetve csökkenthetik a vorikonazol plazmakoncentrációját.
Rifampicin (CYP450 induktor): rifampicin (naponta egyszer 600 mg) 93%-kal illetve 96%-kal csökkentette a vorikonazol Cmax-át (maximális plazmakoncentráció) és AUCτ-ját (a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területe egy dózis intervallumon belül). A vorikonazol együttadása rifampicinnel ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Ritonavir (potens CYP450 induktor és CYP3A4 gátló és szubsztrát): Per os adott vorikonazol (naponta kétszer 200 mg) valamint nagy dózisú (400 mg) és kis dózisú (100 mg) per os ritonavir együttadásának hatását két, egészséges önkénteseken végzett, önálló vizsgálat során vizsgálták. Nagy dózisú ritonavir (naponta kétszer 400 mg) átlagban 66, illetve 82%-kal csökkentette a per os adott vorikonazol egyensúlyi állapotának Cmax és AUCτ értékét, ugyanakkor a ritonavir kis dózisai (naponta kétszer 100 mg) a vorikonazol Cmax és AUCτ értékét átlagosan 24% és 39%-kal csökkentették. Vorikonazol adása nem volt szignifikáns hatással a ritonavir átlag Cmax és AUCτ értékére a nagy dózissal végzett vizsgálatban, habár a kis dózissal végzett interakciós vizsgálatban a ritonavir egyensúlyi állapotú Cmax and AUCτ értékében enyhe csökkenés volt megfigyelhető, 25% és 13%-os értékben. Mindkét ritonavir interakciós vizsgálatban egy alanyt azonosítottak emelkedett vorikonazol szintekkel. A vorikonazol és nagy dózisú ritonavir (napi kétszeri 400 mg és ennél nagyobb adag esetén) együttadása ellenjavallt. Vorikonazol és kis dózisú ritonavir (napi kétszeri 100 mg) együttadása kerülendő, hacsak az előny/kockázat értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.3 és 4.4 pontok).
Karbamazepin és fenobarbitál (potens CYP450 induktorok): Bár nem vizsgálták, a karbamazepin vagy a fenobarbitál valószínűleg szignifikánsan csökkenti a vorikonazol plazmakoncentrációját. A vorikonazol együttadása karbamazepinnel és fenobarbitállal ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Cimetidin (nem specifikus CYP450 gátló és növeli a gyomor pH-t): Cimetidin (naponta kétszer 400 mg) 18%-kal illetve 23%-kal növelte a vorikonazol Cmax-át és AUCτ-ját. A vorikonazol dózis módosítására nincs szükség.
Ranitidin (növeli a gyomor pH-t): A ranitidin (150 mg naponta kétszer) nem volt szignifikáns hatással a vorikonazol Cmax-ára és AUCτ-jára.
Makrolid antibiotikumok: Az eritromicin (CYP3A4 gátló, 1g naponta kétszer) és az azitromicin (500 mg naponta egyszer) nem volt szignifikáns hatással a vorikonazol Cmax-ára és AUCτ-ra.
Orbáncfű (CYP 450 induktor, P-gp induktor): egészséges önkénteseknél elvégzett klinikai vizsgálatban az orbáncfű (Hypericum perforatum) egy rövid kezdeti gátló hatás után indukálta a vorikonazol metabolizmusát. Orbáncfűvel (naponta háromszor 300 mg) történő 15 napos kezelés után az egyszeri 400 mg dózisú vorikonazol plazmaexpozíciója 40-60%-kal csökkent. Ezért a vorikonazol orbáncfűel történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A vorikonazol hatása más gyógyszerekre
A vorikonazol gátolja a citokróm P450 izoenzimek (CYP2C19, CYP2C9 és CYP3A4) működését. Ezért a vorikonazol növelheti azoknak a gyógyszereknek a plazmaszintjét, amelyeket ezek a CYP450 izoenzimek metabolizálnak.
A vorikonazol óvatosan alkalmazandó azokban a betegekben, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a QT-szakasz megnyúlását okozzák. Amennyiben fennáll annak lehetősége is, hogy a vorikonazol megemeli a CYP3A4 izoenzimek által metabolizált szerek szintjét (egyes antihisztaminok, kinidin, ciszaprid, pimozid), akkor az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd alább, illetve 4.3 pont).
Terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid és kinidin (CYP3A4 szubsztrátok): Bár nem vizsgálták, a vorikonazol együttadása terfenadinnel, asztemizollal, ciszapriddel, pimoziddal vagy kinidinnel ellenjavallt, mert ezeknek a gyógyszereknek az emelkedett plazmakoncentrációja a QTc meghosszabbodásához és ritka esetben torsades de pointes-hez vezethet (lásd 4.3 pont).
Szirolimusz (CYP3A4 szubsztrát): Vorikonazol 556%-kal illetve 1014%-kal növelte a szirolimusz (2 mg egyszeri dózis) Cmax-át és AUCτ-ját. A vorikonazol és szirolimusz együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Ergot alkaloidok (CYP3A4 szubsztrátok): Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti az ergot alkaloidok (ergotamin és dihidroergotamin) plazmakoncentrációját és ergotizmushoz vezethet. A vorikonazol és ergot alkaloidok együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Ciklosporin (CYP3A4 szubsztrát): Stabil állapotú vesetranszplantált betegeknél a vorikonazol legalább 13%-kal illetve 70%-kal növelte a ciklosporin Cmax-át és AUCτ-ját. A vorikonazol kezelés kezdetekor ciklosporint kapó betegeknél a ciklosporin dózis felére csökkentése és a ciklosporin-szint gondos ellenőrzése javasolt. A megemelkedett ciklosporin-szintet nephrotoxicitással hozták kapcsolatba. A vorikonazol kezelés befejezésekor a ciklosporin-szintet gondosan ellenőrizni, és a dózist szükség szerint emelni kell.
Metadon (CYP3A4 szubsztrát): Metadon fenntartó dózist (napi egyszeri 32-100 mg) kapó betegek esetében per os adott vorikonazol (400 mg napi kétszer 1 napig, utána 200 mg napi kétszer 4 napig) együttadásakor a farmakológiailag aktív R-metadon Cmax és AUCτ értékei 31%-kal, illetve 47%-kal, míg az S-enantiomer Cmax és AUCτ értékei kb. 65%-kal és 103%-kal emelkedtek. A vorikonazol plazmakoncentrációja a metadonnal történő együttadás során összevethető volt egyidejűleg más gyógyszert nem kapó egészséges önkéntesek vorikonazol szintjeivel (korábbi adat). A metadon megemelkedett plazmakoncentrációjával összefüggő nemkívánatos események és toxicitás, - beleértve a QT megnyúlását - folyamatos monitorozása ajánlott az együttadás során. A metadon dózisának csökkentése szükséges lehet.
Rövid hatású ópiátok (CYP3A4 szubsztrát): Per os vorikonazol steady-state állapotban történő alkalmazása hatszorosára növelte az egyszeri dózisú alfentanil AUCτ- értékét. A vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az alfentanil, valamint az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és CYP3A4 által metabolizált rövid hatású ópiátok (pl. fentanil és szufentanil) dózisának csökkentését fontolóra kell venni.
Takrolimusz (CYP3A4 szubsztrát): Vorikonazol 117%-kal illetve 221%-kal növelte a takrolimusz (0,1 mg/ttkg egyszeri dózis) Cmax-át és AUCτ-jét (az utolsó mennyiségileg meghatározható értékhez viszonyított plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület). A vorikonazol kezelés kezdetekor takrolimuszt kapó betegeknél a takrolimusz dózis harmadára való csökkentése és a takrolimusz-szint gondos ellenőrzése javasolt. A megemelkedett takrolimusz-szintet nephrotoxicitással hozták kapcsolatba. A vorikonazol kezelés befejezésekor a takrolimusz-szintet gondosan ellenőrizni kell, és a dózist szükség szerint emelni kell.
Orális antikoagulánsok: Warfarin (CYP2C9 szubsztrát): Vorikonazol (300 mg naponta kétszer) és warfarin (30 mg egyszeri dózis) együttadása 93%-kal növelte a maximális protrombin időt. A warfarin és vorikonazol együttadásakor a protrombin idő gondos ellenőrzése javasolt. Egyéb orális antikoagulánsok pl. fenprokumon, acenokumarol (CYP2C9, CYP3A4 szubsztrátok): Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a kumarinok plazmakoncentrációját és ezért a protrombin időt is. Ha kumarinkészítményeket szedő beteget egyidejűleg vorikonazollal is kezelnek, a protrombin időt gyakran kell ellenőrizni és az alvadásgátlók dózisát az eredményeknek megfelelően módosítani kell.
Szulfanilurea származékok (CYP2C9 szubsztrátok): Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a szulfanilurea származékok (pl. tolbutamid, glipizid és gliburid) plazmaszintjét és ezért hypoglykaemiát okozhat. Az együttadás alatt a vércukorszint gondos ellenőrzése javasolt.
Sztatinok (CYP3A4 szubsztrátok): Bár klinikailag nem vizsgálták, a vorikonazol gátolta a lovasztatin metabolizmusát in vitro (emberi máj mikroszomákban). A vorikonazol így valószínűleg növeli a CYP3A4 által metabolizált sztatinok plazmaszintjét. Az együttadás alatt meg kell fontolni a sztatin dózisának módosítását. Az emelkedett sztatinszintet rhabdomyolysissel hozták kapcsolatba.
Benzodiazepinek (CYP3A4 szubsztrátok): Bár klinikailag nem vizsgálták, a vorikonazolról kimutatták, hogy in vitro gátolja a midazolám lebomlását (emberi máj mikroszomák). A vorikonazol így valószínűleg növeli a CYP3A4 által lebontott benzodiazepinek (midazolám és triazolám) plazmaszintjét és a szedatív hatás megnyúlásához vezethet. Az együttadás alatt meg kell fontolni a benzodiazepinek dózisának módosítását.
Vinka alkaloidok (CYP3A4 szubsztrátok): Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a vinka alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) plazmaszintjét és neurotoxicitáshoz vezethet.
Prednizolon (CYP3A4 szubsztrát): A vorikonazol 11%-kal illetve 34%-kal növelte a prednizolon (60 mg egyszeri dózis) Cmax-át és AUCτ-ját. Dózismódosításra nincs szükség.
Digoxin (P-glükoproteinhez kötött transzport): A vorikonazolnak nem volt szignifikáns hatása a digoxin (0,25 mg naponta egyszer) Cmax -ára és AUCτ-jára.
Mikofenolsav (UDP-glükuronil transzferáz szubsztrát): A vorikonazolnak nem volt hatása a mikofenolsav (1 g egyszeri dózis) Cmax-ára és AUCτ-jára.
Kétirányú kölcsönhatások
Fenitoin (CYP2C9 szubsztrát és potens CYP450 induktor): A vorikonazol és fenitoin együttes adása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot. A fenitoin (300 mg naponta egyszer) 49%-kal illetve 69%-kal csökkentette a vorikonazol Cmax-át és AUCτ-ját. A vorikonazol (400 mg naponta kétszer, lásd 4.2. pont) 67%-kal illetve 81%-kal csökkentette a fenitoin Cmax-át és AUCτ-ját. A fenitoin és vorikonazol együttadásakor a fenitoin plazmaszintjének gondos ellenőrzése javasolt.
A fenitoin együttadható a vorikonazollal, ha a vorikonazol fenntartó dózisát intravénásan naponta kétszeri 5 mg/ttkg-ra, vagy per os naponta kétszer 200 mg-ról 400 mg-ra (40 kg alatti betegek esetében naponta per os kétszer 100 mg-ról kétszer 200 mg-ra) emelik, lásd 4.2 pont.
Rifabutin (CYP450 induktor): A rifabutin és vorikonazol együttes adása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot. A rifabutin (300 mg naponta egyszer) 69%-kal, illetve 78%-kal csökkentette a naponta kétszer adott 200 mg vorikonazol Cmax-át és AUCτ-ját. A rifabutinnal történő együttadás idején a naponta kétszer adott 350 mg vorikonazol Cmax és AUCτ-értéke az önmagában adott kétszer 200 mg vorikonazolénak 96%-a illetve 68%-a volt. A naponta kétszer adott 400 mg vorikonazol Cmax-a és AUCτ-ja 104%-kal illetve 87%-kal volt magasabb, mint a vorikonazol naponta kétszer 200 mg önmagában való adása esetén. A napi két adagban adott 400 mg vorikonazol 195%-kal illetve 331%-kal növelte a rifabutin Cmax-át és AUCτ-ját.
Ha a rifabutin együttadása a vorikonazollal indokolt, akkor a vorikonazol fenntartó dózisa intravénásan naponta kétszer 5 mg/ttkg-ra, vagy per os naponta kétszer 200 mg-ról 350 mg-ra (40 kg alatti betegeknél naponta kétszer 100 mg-ról 200 mg-ra) emelhető (lásd 4.2 pont). A rifabutin és a vorikonazol együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin nemkívánatos eseményeinek (pl. uveitis) gondos ellenőrzése javasolt.
Omeprazol (a CYP2C19 izoenzim gátlója, a CYP2C19 és CYP3A4 izoenzimek szubsztrátja): Az omeprazol (40 mg naponta egyszer) 15%-kal illetve 41%-kal növelte a vorikonazol Cmax-át és AUCτját. A vorikonazol dózis módosítására nincs szükség. A vorikonazol 116%-kal illetve 280%-kal növelte az omeprazol Cmax-át és AUCτ-ját. A vorikonazol-kezelés kezdetén a már omeprazolt kapó betegeknél az omeprazol dózisát a felére kell csökkenteni. A vorikonazol egyéb CYP2C19 szubsztrát protonpumpa gátlók metabolizmusát is gátolhatja.
Orális fogamzásgátlók: vorikonazol és egy orális fogamzásgátló (1 mg noretiszteron és 0,035 mg etinilösztradiol naponta egyszer) egészséges nőkben az etinilösztradiol és a noretiszteron Cmax és AUCτ-értékének emelkedését eredményezte (sorrendben 36% és 61%, illetve 15% és 53%). A vorikonazol Cmax és AUCτ-értékei sorrendben 14%, illetve 46%-kal emelkedtek. Várható, hogy a vorikonazol szintje a standard szintre áll vissza a fogamzásgátló-mentes héten. Mivel a noretiszteron és az etinilösztradiol aránya a vorikonazollal történő interakció alatt hasonló maradt, fogamzásgátló hatásuk valószínűleg nem változik. A klinikai interakciós vizsgálatban ugyan nem észlelték a hormonális jellegű nemkívánatos hatások incidenciájának növekedését, a magasabb ösztrogén- és progeszteronszintek említésre méltó émelygést és menstruációs zavarokat idézhetnek elő. Az 1 mg noretiszteront és 0,035 mg etinilösztradiolt tartalmazó adagon kívűl más orális fogamzásgátló dózist nem vizsgáltak.
Vírusellenes szerek
Indinavir (CYP3A4 gátló és szubsztrát): Indinavir (800 mg naponta háromszor) nem befolyásolta szignifikánsan a vorikonazol Cmax-át, Cmin -át és AUCτ-ját. A vorikonazol nem befolyásolta szignifikánsan az indinavir (800 mg naponta háromszor) Cmax-át és AUCτ -ját.
Egyéb HIV proteáz gátlók (CYP3A4 gátlók): in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a vorikonazol gátolhatja a HIV proteáz gátlók (pl. szakvinavir, amprenavir és nelfinavir) metabolizmusát. Az in vitro vizsgálatok továbbá azt is mutatják, hogy a vorikonazol metabolizmusát gátolhatják a HIV proteáz gátlók. Azonban a vorikonazol és más HIV proteáz gátlók kombinációjának hatását emberekben, csak az in vitro vizsgálatok alapján nem lehet megjósolni. Vorikonazol és HIV proteáz gátlók egyidejű alkalmazásakor a betegeket szorosan ellenőrizni kell bármely jellegű gyógyszertoxicitás és/vagy hatásvesztés esetleges megjelenése miatt.
Efavirenz (nem nukleozid reverz transzkriptáz gátló; CYP450 induktor, CYP3A4 gátló és szubsztrát): Standard dózisú vorikonazolt és standard dózisú efavirenzt tilos együtt adni. Egyensúlyi efavirenz (400 mg per os naponta egyszer) egészséges egyénekben csökkentette a vorikonazol egyensúlyi Cmax és AUCτ értékeit átlagosan 61, illetve 77%-kal. Ugyanebben a vizsgálatban az egyensúlyi koncentrációban adott vorikonazol egészséges egyénekben növelte az efavirenz egyensúlyi Cmax és AUCτ értékeit átlagosan 38, illteve 44%-kal.
Egy egészséges személyeken végzett különálló vizsgálatban a naponta kétszeri 300 mg-os vorikonazol alacsony dózisú efivarenzzel (egyszer 300 mg naponta) történő együttes alkalmazása nem vezetett megfelelő vorikonazol-expozícióhoz.
Egészséges önkéntesekben 400 mg vorikonazol naponta kétszeri és 300 mg orális efavirenz naponta egyszeri együttadása a vorikonazol AUCτ-értékét 7%-kal, a Cmax-értékét 23%-kal csökkentette az önmagában adott napi kétszeri 200 mg vorikonazolhoz képest. Ezeket a különbségeket nem tartották klinikailag jelentősnek. Az efavirenz AUCτ-értéke 17%-kal csökkent, míg a Cmax azonos volt az önmagában adott napi egyszeri 600 mg efavirenzével. Ezeket a különbségeket nem tartották klinikailag jelentősek.
Ha a vorikonazolt együttadják efavirenzzel, a vorikonazol fenntartó adagját napi kétszer 400 mg-ra kell emelni, és az efavirenz adagját kb. 50%-kal, azaz napi egyszeri 300 mg-ra kell csökkenteni. Ha a vorikonazol kezelést abbahagyják, az efavirenz kezdeti adagját vissza kell állítani (lásd 4.2 pont).
Nem nukleozid típusú reverz transzkriptáz gátlók (NNRTI) (CYP3A4 szubsztrátok, gátlók vagy CYP450 induktorok): In vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a delavirdin gátolhatja a vorikonazol metabolizmusát. Bár nem vizsgálták, a nevirapin indukálhatja a vorikonazol metabolizmusát. Egy in vivo vizsgálat kimutatta, hogy a vorikonazol gátolta az efavirenz metabolizmusát. Ugyanakkor a vorikonazol gátolhatja az efavirenzen kívűl más NNRTI-k metabolizmusát is. A vorikonazol és az NNRTI-k együttadásakor a betegeket az esetleges gyógyszertoxicitás minden megjelenése illetve a hatás elmaradása miatt gondosan ellenőrizni kell. A dózis módosítása szükséges, ha a vorikonazolt egyidejűleg alkalmazzák az efavirenzzel (lásd 4.2 és 4.4 pont).

4.6 Terhesség és szoptatás

Terhesség Nem áll rendelkezésre elegendő információ a VFEND terhes nőknél való alkalmazására vonatkozóan.
Állatokon végzett kísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A lehetséges kockázat emberekre nézve nem ismert.
A VFEND-et nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha az anyai előny egyértelműen felülmúlja az esetleges magzati kockázatot.
Fogamzóképes korú nők A fogamzóképes nőknek a kezelés alatt mindig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.
Szoptatás A vorikonazol kiválasztódását az anyatejbe nem vizsgálták. A VFEND kezelés megkezdésekor a szoptatást abba kell hagyni.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre

A VFEND mérsékelten befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükségesképességeket. Átmeneti és reverzibilis látászavarokat okozhat, beleértve a homályos látást, a megváltozott/fokozott vizuális érzékelést és/vagy fotofóbiát. Ezen tünetek jelentkezésekor a betegnek kerülnie kell a potenciálisan veszélyes feladatok végzését, mint például a vezetés vagy a gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A vorikonazol biztonsági jellemzőit több mint 2000 személyt (ezek közül 1493 beteg klinikai vizsgálatokban vett részt) tartalmazó integrált biztonságossági adatbázisra alapozzuk. Ez heterogén populáció, melyben malignus hematológiai betegségben szenvedők, oesophagealis candidiasisban és refrakter gombás fertőzésekben szenvedő HIV fertőzöttek, nem neutropéniás candidaemias ill. aspergillosisos betegek valamint egészséges önkéntesek is találhatók. Ötszázhatvanegy beteg 12 hétnél hosszabb idejű vorikonazol kezelésben részesült, 136 beteg több mint 6 hónapig kapott vorikonazolt.
Mivel a vizsgálatok többsége nyílt jellegű volt, az alábbi táblázat szervrendszerenként és gyakoriság szerint (nagyon gyakori >1/10, gyakori >1/100 és <1/10, nem gyakori >1/1000 és <1/100, ritka ≥1/10 000 és <1/1000 és nagyon ritka <1/10 000) csoportosítva tartalmaz minden nemkívánatos eseményt, amely esetlegesen oki összefüggésben állt a kezeléssel. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a látászavar, láz, kiütés, hányás, émelygés, hasmenés, fejfájás, perifériás ödéma és hasi fájdalom voltak. Ezek a nemkívánatos események általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak.
Nem mutatkozott klinikailag jelentős különbség, ha a vizsgálat biztonságossági adatait kor, rassz vagy nem szerint elemezték.
Vorikonazollal kezelt egyéneknél jelentett nemkívánatos hatások

Szervrendszerenkénti csoportosítás	Nemkívánatos hatások
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei
Gyakori	Magasabb máj funkciós vizsgálati eredmények ( ideértve ASAT, ALAT, alkalikus foszfatáz, GGT, LDH, bilirubin), emelkedett kreatininszint
Nem gyakori	Elektrokardiogram QTc intervallum meghosszabbodás, a vér urea szintjének megemelkedése, a vér koleszterin szintjének megnövekedése
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nagyon gyakori	Perifériás oedema
Nem gyakori	Kamrafibrilláció, kamrai arrhythmia, syncope, supraventricularis arrhythmia, supraventricularis tachycardia, tachycardia, bradycardia
Ritka	Torsades de pointes, kamrai tachycardia, teljes atrioventricularis blokk, szárblokk, nodalis ritmus
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Pancytopenia, csontvelő depresszió, leukopenia, thrombocytopenia, purpura, anaemia
Nem gyakori	Disseminalt intravascularis coagulatio (DIC), agranulocytosis, lymphadenopathia, eosinophilia
Ideggrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Fejfájás
Gyakori	Szédülés, zavart állapot, tremor, agitáció, paraesthesia
Nem gyakori	Agyoedema, ataxia, diplopia, vertigo, hypaesthesia
Ritka	Konvulzió, encephalopathia, Guillain—Barre-szindróma, extrapyramidalis tünetek
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nagyon gyakori	Látászavarok (ideértve homályos látás [lásd 4.4 pont], chromatopsia, fotofóbia)
Nem gyakori	Papillaoedema (lásd 4.4 pont), látóideg rendellenesség (ideértve látóideggyulladás, lásd 4.4 pont), nystagmus, scleritis, blepharitis
Ritka	Retinalis vérzés, opticus atrophia, oculogyratio, cornea homály
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Ritka	Halláscsökkenés, tinnitus
Légzőrendszeri , mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori	Akut légzési distressz szindróma (ARDS), tüdőoedema, légzési nehézség, mellkasi fájdalom
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hasi fájdalom, émelygés hányás, hasmenés
Nem gyakori	Pancreatitis, peritonitis, duodenitis, gingivitis, glossitis, nyelvduzzanat, dyspepsia, székrekedés
Ritka	Ízérzészavar

Vese-és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori	Akut veseelégtelenség, haematuria
Nem gyakori	Nephritis, proteinuria
Ritka	Renalis tubularis necrosis
A bőr és bőralatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Bőrkiütés
Gyakori	Exfoliative dermatitis, arcoedema, fényérzékenységi reakció, maculo-papulás kiütés, macularis kiütés, papulás kiütés, cheilitis, pruritus, alopecia, erythema
Nem gyakori	Stevens—Johnson-szindróma, angioneuroticus oedema, allergiás dermatitis, urticaria, gyógyszertúlérzékenység, psoriasis
Ritka	Toxicus epidermalis necrolysis, erythema multiforme, discoid lupus erythematosus
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori	Hátfájdalom
Nem gyakori	Arthritis
Ritka	Fokozott izomtónus
Endokrin betegségek és tünetek
Nem gyakori	Mellékvesekéreg elégtelenség
Ritka	Hyperthyreosis, hypothyreosis
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori	Hypoglykaemia, hypokalaemia
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Gyakori	Gastroenteritis, influenzaszerű betegség
Ritka	Pseudomembranosus colitis
Érbetegségek és tünetek
Gyakori	Hypotensio, thrombophlebitis, phlebitis
Ritka	Lymphangitis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori	Láz
Gyakori	Reakció/gyulladás az injekció beadásának helyén, hidegrázás, asthenia,
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Sinusitis
Nem gyakori	Anaphylactoid reakció, túlérzékenység
Máj- és epebetegségek illetve tünetek
Gyakori	Sárgaság, cholestaticus sárgaság
Nem gyakori	Májelégtelenség, hepatitis, hepatomegalia, cholecystitis, cholelithiasis
Ritka	Hepaticus coma
Pszichiátriai kórképek
Gyakori	Depresszió, szorongás, hallucináció
Ritka	Insomnia

Látászavarok Klinikai vizsgálatokban a vorikonazol-kezeléshez kapcsolódó látászavarok gyakoriak voltak. Ezen vizsgálatok során – mind a rövid, mind a hosszú ideig tartó kezelés esetén – az alanyok körülbelül 30%-a tapasztalt megváltozott/fokozott vizuális érzékelést, homályos látást, a színlátás megváltozását vagy fotofóbiát. Ezek a látászavarok átmenetiek és teljes mértékben visszafordíthatók voltak, többségükben 60 percen belül spontán megszűntek, továbbá klinikailag szignifikáns, hosszútávú, a látásra gyakorolt hatások nem voltak megfigyelhetőek. Bizonyított, hogy a vorikonazol dózisok ismétlésével ez a hatás gyengül. A látászavarok általában enyhék voltak, ritkán vezettek a kezelés megszakításához, hosszútávú következménnyel pedig nem jártak. A látászavarok a nagyobb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatók kapcsolatba.
A hatásmechanizmus ismeretlen, támadáspontja azonban valószínűleg a retinán belül van. Egészséges önkénteseken vizsgálva a vorikonazolnak a retina működésére kifejtett hatását, a vorikonazol csökkentette az elektroretinogram (ERG) hullám amplitudóját. Az ERG az elektromos impulzusokat méri a retinában. Az ERG változások a 29 napos kezelés során nem fokozódtak tovább, és a vorikonazol kezelés befejezésével teljes mértékben visszaállt az eredeti állapot.
Dermatológiai reakciók A klinikai vizsgálatok során a dermatológiai reakciók gyakoriak voltak a vorikonazollal kezelt betegek körében, de ezek a betegek valamilyen súlyos alapbetegségben szenvedtek, és több különböző gyógyszert szedtek egyszerre. A kiütések többsége enyhe-közepesen súlyos volt. A betegek körében a VFEND kezelés idején ritkán fordultak elő súlyos bőrreakciók, beleértve a Stevens-Johnson szindrómát, toxikus epidermalis necrolysist és erythema multiformét.
Ha a betegen kiütések jelennek meg, gondos ellenőrzésre van szükség, és ha a laesiók progrediálnak, meg kell szakítani a VFEND adását. Fényérzékenységi reakciókat jelentettek, különösen hosszantartó kezelés esetén (lásd 4.4 pont).
Májfunkciós tesztek A vorikonazol klinikai vizsgálatai során a klinikailag szignifikáns transzamináz rendellenességek összes előfordulása 13,4% (200/1493) volt a vorikonazollal kezelt személyek körében. A májfunkciós értékek rendellenességei a magasabb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatóak kapcsolatba. A rendellenes májfunkciós értékek az esetek túlnyomó részében normalizálódtak a kezelés során dózismódosítás nélkül vagy dózismódosítást, illetve a kezelés megszakítását követően.
A vorikonazolt egyéb súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél ritkán kapcsolatba hozták súlyos májtoxicitás kialakulásával. Ezek között előfordult sárgaság, ritkán hepatitis és halált okozó májelégtelenség is (lásd 4.4 pont).
Gyermekgyógyászati alkalmazás A vorikonazol biztonságosságát 245, 2-12 év közötti gyermeken vizsgálták, akiket farmakokinetikai (87 beteg) és „compassionate use” programban (158 beteg) kezeltek vorikonazollal. E 245 gyermek mellékhatás profilja a felnőttekéhez volt hasonló. Egy „compassionate use” program keretében, ahol 22, 2 évnél fiatalabb beteg kapott vorikonazolt, az alábbi nemkívánatos eseményeket (nem zárható ki az összefüggés a vorikonazollal) jelentették: fényérzékenységi reakció (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1), emelkedett bilirubinérték (1), májenzimek emelkedése (1), kiütés (1) és papillaoedema (1). A forgalomba hozatalt követően vannak pancreatitisről szóló beszámolók gyermekkorú betegeknél.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során három esetben fordult elő véletlen túladagolás. Mindegyik gyermekeknél történt, akik a vorikonazol ajánlott intravénás dózisának legfeljebb ötszörösét kapták. Nemkívánatos eseményként egy esetben 10 percig tartó fotofóbiát jelentettek.
A vorikonazolnak nincs ismert antidotuma.
Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121 ml/perc. Túladagolás esetén a hemodialízis segítheti a vorikonazol szervezetből való eltávozását.

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes gyógyszerek, triazol-származékok,
Hatásmechanizmus
In vitro a vorikonazol széles spektrumú gombaellenes aktivitást mutat; antifungalis hatású a Candida fajokra (beleértve a flukonazol rezisztens C. krusei-t és a C. glabrata rezisztens törzseit valamint a C. albicans-t), és fungicid hatása van az összes vizsgált Aspergillus fajra. Továbbá a vorikonazol in vitro fungicid hatást fejt ki az újabban előtérbe kerülő gombás kórokozók ellen, beleértve olyanokat, mint a Scedosporium vagy a Fusarium, amelyek csak korlátozottan érzékenyek a meglévő gombaellenes szerekre. A vorikonazol gátolja a gomba citokróm P450 által mediált 14alfa-szterol demetilációját, ez utóbbi az ergoszterin bioszintézisének esszenciális lépése.
Állatkísérletek során kapcsolatot állapítottak meg a minimális gátló koncentrációértékek és az experimentális mikózisokban mutatott hatékonyság között. Ezzel ellentétben klinikai vizsgálatokból úgy tűnik, nincs összefüggés a minimális gátló koncentrációértékek és a klinikai eredmény között. Továbbá, úgy látszik nincs kapcsolat a plazmaszintek és klinikai eredmény között sem. Mindez jellemző az azol antimikotikumokra.
Mikrobiológia
Klinikai hatékonyságot (részleges vagy teljes válasszal, lásd később a Klinikai tapasztalat c. fejezetben) mutatott Aspergillus fajok, beleértve A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida fajok, beleértve C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis valamint a C. dubliniensis, C. inconspicua és a C. guilliermondii korlátozott esetei; Scedosporium fajok, beleértve S. apiospermum, S. prolificans és Fusarium fajok esetében.
Egyéb kezelt gombás fertőzések (gyakran részleges vagy teljes válasszal) között megtalálhatók az alábbiak izolált esetei: Alternaria fajok, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium fajok, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium fajok beleértve P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis és Trichosporon fajok beleértve T. beigelii fertőzések. In vitro aktivitást tapasztaltak klinikai izolátumok ellen a következő esetekben: Acremonium fajok, Alternaria fajok, Bipolaris fajok, Cladophialophora fajok, Histoplasma capsulatum. A legtöbb törzset a 0,05-2 mikrog/ml közti vorikonazol-koncentráció gátolta.
In vitro aktivitás mutatkozott a következő kórokozók ellen, bár klinikai jelentősége nem ismert: Curvularia fajok és Sporothrix fajok.
A kezelés megkezdése előtt mintát kell venni gombatenyésztésre és egyéb releváns laboratóriumi vizsgálatokat (szerológiai, hisztopatológiai) is el kell végezni a kiváltó kórokozó izolálása és azonosítása céljából. A kezelést a tenyésztés és a laboratóriumi vizsgálatok eredményének ismertté válása előtt is el lehet kezdeni, mihelyt ezek az eredmények hozzáférhetők, a fertőzés elleni kezelést ennek megfelelően módosítani kell.
A vorikonazolra kevésbé fogékony klinikai izolátumokat is azonosítottak. Az emelkedett minimális gátlókoncentrációk azonban nem mindig korreláltak a klinikai kudarccal, és klinikai sikert tapasztaltak más azoloknak ellenálló organizmusok által fertőzött betegek esetében. A klinikai vizsgálatokban résztvevő betegek sokfélesége miatt nehéz kapcsolatot megállapítani az in vitro aktivitás és a klinikai eredmény között; a vorikonazol breakpoint-jait még a jövőben kell meghatározni.
Klinikai tapasztalat
A sikeres kezelést ebben a fejezetben teljes vagy részleges válaszként határozzuk meg.
Aspergillus fertőzések – hatékonyság aspergillosisban szenvedő, rossz prognózisú betegeknél A vorikonazol in vitro fungicid hatással bír az Aspergillus fajok ellen. Az akut invazív aspergillosis elsődleges kezelése során a vorikonazol hatékonyságát és túlélési előnyét a hagyományos amfotericin B-hez képest egy nyílt, randomizált, multicentrikus vizsgálatban bizonyították, amelyben 277 immunhiányos beteget kezeltek 12 héten át. Kielégítő általános választ (a fertőzésnek tulajdonítható tünetek, a radiologiai/bronchoscopos elváltozások teljes vagy részleges javulását) tapasztaltak a vorikonazollal kezelt betegek 53%-ánál, szemben az összehasonlító szerrel kezelt betegek 31%-ával. A vorikonazol 84 napos túlélési rátája statisztikailag szignifikánsan jobb volt, mint az összehasonlító gyógyszer esetében, valamint klinikailag és statisztikailag szignifikáns előny mutatkozott mind a túlélés, mind pedig a toxicitás miatti megszakításig eltelt idő szempontjából a vorikonazol javára.
Ez a vizsgálat megerősítette egy korábbi prospektív vizsgálat eredményeit, amelyben pozitív eredmény mutatkozott rossz prognózisú betegeknél, beleértve a graft versus host betegséget és különösképpen az agyi infekciókat (amelyek rendszerint majdnem 100%-os mortalitással járnak).
A vizsgálatokban kezeltek agyi, sinus, tüdő és disszeminált aspergillosist csontvelő- és szervátültetetéses, rosszindulatú hematológiai betegségekben, rákban és AIDS-ben szenvedő betegeket is.
Candidaemia nem neutropéniás betegekben Nyílt, összehasonlító vizsgálat mutatta ki a vorikonazol és amfotericin B-t követő flukonazol séma hatékonyságát candidaemia elsődleges kezelésében. 370 nem neutropéniás igazoltan candidaemiás beteget (12 év felettiek) vontak be a vizsgálatba, közülük 248-at vorikonazollal kezeltek. A vorikonazol csoportból kilenc alanynak az amfotericin B-t követő flukonazol csoportból öt alanynak mikológiailag igazolt mély szöveti fertőzése is volt. A veseelégtelenségben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A közepes kezelési időtartam mindkét karon 15 nap volt. Az elsődleges elemzésben a gyógyszeres kezelést nem ismerő Adatellenőrzési Bizottság (Data Review Committee, DRC) értékelte a sikeres választ, melyet a kezelés befejezése után (End of Therapy – EOT) 12 héttel a fertőzés valamennyi klinikai jelének és tünetének megszűnésével/javulásával és a Candida vérből illetve a mély szövetekből történő eradikációjával definiáltak. Azon betegeket, akiket a kezelés befejezése után 12 héttel nem értékeltek, sikertelen esetnek nyilvánították. Ebben az elemzésben mindkét karon a sikeres válaszok aránya 41% volt.
A másodlagos elemzés alapján, mely a DRC által az utolsó értékelhető időpontban végzett felmérés eredményét használta fel (EOT, illetve az azt követő 2, 6 vagy 12 héttel), a vorikonazol és az amfotericin B-t követő flukonazol séma sikeres válaszának aránya 60% illetve 71% volt. A vizsgálók által ezen időpontokban meghatározott sikeres kimenetel az alábbi táblázatban látható.

Időpont	Vorikonazol (N=248)	Amfotericin B → flukonazol (N=122)
EOT	178 (72%)	88 (72%)
2 héttel a kezelés befejezése után	125 (50%)	62 (51%)
6 héttel a kezelés befejezése után	104 (42%)	55 (45%)
12 héttel a kezelés befejezése után	104 (42%)	51 (42%)

Súlyos, refrakter Candida fertőzések A vizsgálat 55 súlyos, refrakter, szisztémás Candida fertőzésben (beleértve a candidaemiát, a disszeminált, vagy más invazív candidiasist) szenvedő beteget foglalt magában, akiknél a korábbi gombaellenes kezelés, főképpen flukonazollal, eredménytelennek bizonyult. A kezelésre adott válasz 24 beteg esetében volt sikeres (15 teljes, 9 részleges válasz). A flukonazol-rezisztens nem albicans fajok esetén a sikeres válaszok a következők voltak: 3/3 C. krusei (teljes válasz) és 6/8 C. glabrata (5 teljes, 1 részleges) fertőzés esetén. A klinikai eredményeket a csekélyszámú érzékenységi adat is megerősítette.
Scedosporium és Fusarium fertőzések A vorikonazol hatékonynak bizonyult a következő ritka kórokozó gombák ellen:
Scedosporium fajok: 28 S. apiospermum által fertőzött beteg közül 16 esetben (6 teljes, 10 részleges válasz) volt sikeres a vorikonazol-kezelés, 7 S. prolificans fertőzöttből pedig 2 esetében (mindkettő részleges válasz). Továbbá 3 beteg közül, akiknek a fertőzését egynél több organizmus okozta, beleértve Scedosporium fajokat, egy esetben tapasztaltak sikert.
Fusarium fajok: 17 betegből hetet (3 teljes, 4 részleges válasz) kezeltek sikeresen vorikonazollal. Ebből a 7 betegből háromnak szem, egynek sinus, háromnak pedig szisztémás fertőzése volt. További négy fusariosisban szenvedő betegnek volt számos más organizmus által okozott fertőzése is, közülük kettő esetében volt sikeres a kezelés.
A fent említett ritka fertőzésekben szenvedő, vorikonazollal kezelt betegek többsége nem bírta a korábbi antifungalis kezeléseket, vagy azok hatástalannak bizonyultak.
A kezelés időtartama A klinikai kipróbálás során 561 beteg részesült 12 hétnél hosszabb vorikonazol-kezelésben, 136 beteg pedig 6 hónapnál tovább kapott vorikonazolt.
Tapasztalatok gyermekgyógyászati esetekben 61, 9 hónap és 15 év közötti, kétséget kizáróan vagy valószínűsíthetően invazív gombás fertőzésben szenvedő gyermeket kezeltek vorikonazollal. Ez a populáció 34, 2-12 éves közötti valamint 20, 1215 év közötti beteget foglalt magába.
A betegek többsége (57/61) esetében a korábbi gombaellenes kezelések nem hoztak eredményt. Terápiás vizsgálatokban 5 12-15 év közötti beteg vett részt, a többi beteg egyedi felhasználásra kapott vorikonazolt. Ezen betegek esetében az alapbetegségek között megtalálhatóak voltak rosszindulatú hematológiai betegségek, aplasticus anaemia (27 betegnél) és krónikus granulomatosus megbetegedés (14 betegnél). A leggyakrabban kezelt gombás fertőzés az aspergillosis volt (43/61; 70%).
A QT megnyúlás klinikai vizsgálatai Egy placebo kontrollos, randomizált, egyszeri dózisú keresztezett vizsgálat során egészséges önkénteseken vizsgálták a vorikonazol és ketokonazol három különféle per os dózisainak QT intervallumra gyakorolt hatását. A placebo-beállított közepes maximális alapértékről történő QTc emelkedés 800, 1200 és 1600 mg vorikonazol esetén 5,1, 4,8 és 8,2 msec, illetve 800 mg ketokonazol esetén 7,0 msec volt. A vizsgált csoportokban egyetlen beteg esetén sem növekedett a QTc értéke ≥60 msec-mal az alapérték fölé. Egyetlen beteg sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec-os küszöböt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános farmakokinetikai jellemzők A vorikonazol farmakokinetikáját egészséges személyek, speciális csoportok és betegek esetében jellemezték. Aspergillosis veszélyének kitett betegeknél (főként nyirok vagy vérképző szervek rosszindulatú daganatos betegségében szenvedők) 14 napon keresztül, naponta kétszer 200 mg ill. 300 mg per os alkalmazás során gyors és megbízható felszívódást, felhalmozódást és nem lineáris farmakokinetikát figyeltek meg, ami megegyezett az egészséges személyeknél tapasztaltakkal.
A vorikonazol farmakokinetikája metabolizmusának telítődése miatt nem lineáris. A dózis növelésével az expozíció arányosnál nagyobb növekedését tapasztalták. Becslések szerint átlagosan a per os adag naponta kétszer 200 mg-ról naponta kétszer 300 mg-ra való emelése az expozíció 2,5-szeres emelkedésével jár, (AUCτ). Az ajánlott intravénás vagy per os telítő dózis alkalmazásával az egyensúlyi állapothoz közeli plazmakoncentráció az alkalmazás első 24 órájában kialakul. A telítő dózis nélkül az alanyok többségénél a felhalmozódás napi kétszeri dózis többszöri adása után következik be, és a plazma vorikonazol-koncentráció egyensúlyi állapota 6 nap alatt alakul ki.
Felszívódás A vorikonazol a per os alkalmazást követően gyorsan és szinte teljesen felszívódik, és a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) a beadás után 1-2 óra múlva éri el. A vorikonazol abszolút biohasznosulását 96%-ra becsülik per os adagolás után. Amikor a vorikonazol többszöri dózisát magas zsírtartalmú ételek fogyasztása mellett alkalmazták, 34%-kal illetve 24%-kal csökkent a Cmax és AUCτ. A vorikonazol felszívódását a gyomor pH-jának változása nem befolyásolja.
Eloszlás A vorikonazol eloszlási térfogatát egyensúlyi állapotban 4,6 l/ttkg-ra becsülik, ami arra utal, hogy a szövetekbe való eloszlás jelentős. A vorikonazol kb. 58%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Nem protokoll szerint lefolytatott programban részt vevő nyolc beteg cerebrospinalis folyadékmintáiban minden esetben mérhető vorikonazol-koncentrációt találtak.
Metabolizmus In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a vorikonazolt a máj citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és CYP3A4 bontják le.
A vorikonazol farmakokinetikájában nagy egyéni különbségek vannak.
In vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP2C19 szignifikánsan részt vesz a vorikonazol metabolizmusában. Ez az enzim genetikai polimorfizmust mutat. Például az ázsiai populációk 1520%-a várhatóan gyenge metabolizáló. Az európaiak és a feketék esetében a gyenge metabolizálás elterjedtsége 3-5%. Európai és japán egészséges személyekben folytatott vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyenge metabolizálóknál átlagosan négyszer nagyobb a vorikonazol expozíció (AUCτ), mint homozigóta, jól metabolizáló társaiknál. Azokra az alanyokra, akik heterozigóta jól metabolizálók, átlagosan kétszer nagyobb vorikonazol expozíció jellemző, mint a homozigóta jól metabolizáló személyekre.
A vorikonazol elsődleges metabolitja az N-oxid, amely a plazmában keringő radioizotóppal jelölt metabolitok 72%-át adja. Ennek a metabolitnak minimális a gombaellenes hatása, és nem járul hozzá a vorikonazol összhatékonyságához.
Kiválasztás A vorikonazol a májban történő metabolizmus útján eliminálódik, a dózis kevesebb mint 2%-a változatlan formában, a vizelettel ürül.
Radioizotóppal jelölt vorikonazol-dózis adása után a radioaktivitás körülbelül 80%-a jelent meg a vizeletben többszörös intravénás alkalmazást követően, többszörös per os dózis után pedig 83%. Az összes radioaktivitás túlnyomó része (>94%) mind a per os, mind pedig az intravénás alkalmazást követően az első 96 órában ürült ki.
A vorikonazol terminális felezési ideje a dózistól függ és 200 mg (per os) dózis esetében körülbelül 6 óra. A nem lineáris farmakokinetika miatt a terminális felezési idő nem alkalmas a vorikonazol felhalmozódásának vagy kiválasztódásának előrejelzésére.
A farmakokinetika és a farmakodinámia összefüggései Tíz terápiás vizsgálat során az egyének átlagos és maximális plazmakoncentrációjának középértéke 2425 ng/ml (interkvartilis határok 1193 és 4380 ng/ml között) illetve 3742 ng/ml (interkvartilis határok 2027 és 6302 között) volt. Az átlagos, maximális és minimális plazma vorikonazolkoncentráció és a hatékonyság között nem találtak szoros összefüggést a terápiás vizsgálatok során.
A klinikai vizsgálatok adatainak farmakokinetikai és farmakodinámiai elemzése szoros összefüggést mutatott a plazma vorikonazol-koncentrációk és a májfunkciós teszt értékek eltérései illetve látászavarok között.
Farmakokinetika speciális betegcsoportoknál
Nemek szerint Többszöri per os dózissal végzett vizsgálatban egészséges fiatal nők esetében a Cmax és AUCτ- értékek 83%-kal illetve 113%-kal magasabbak voltak, mint egészséges fiatal (18-45 éves) férfiak esetében. Ugyanebben a vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a Cmax és AUCτ tekintetében az egészséges idős férfiak és egészséges idős (≥65 éves) nők között.
A klinikai program során a nem alapján dózismódosítás nem történt. A férfi és nő betegeknél tapasztalt biztonsági jellemzők és plazmakoncentrációk hasonlók voltak. Nemek szerinti dózismódosításra tehát nincs szükség.
Idősek Többszöri per os dózissal végzett vizsgálatban az egészséges idős (≥65 éves) férfiaknál a Cmax és AUCτ 61%-kal illetve 86%-kal magasabb volt, mint egészséges fiatal (18-45 éves) férfiaknál. Nem volt szignifikáns különbség a Cmax és AUCτ tekintetében az egészséges idős (≥65 éves) nők és egészséges fiatal (18-45 éves) nők között.
A terápiás vizsgálatokban életkor alapján nem módosították a dózist. Összefüggést találtak a plazmakoncentráció és az életkor között. A vorikonazol biztonsági profilja fiatal és idős betegek esetében hasonló volt, így az időseknél dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont).
Gyermekek A gyermekeknek javasolt per os dózis 47, 2-12 év közötti immunszuppresszált gyermeken végzett populációs farmakokinetikai analízis adatain alapszik. A farmakokinetikai vizsgálat során a belsőleges szuszpenzió napi kétszer adott 4 és 6 mg/ttkg többszörös adagjait vizsgálták. A gyermek- és felnőtt betegcsoport farmakokinetikai adatainak összehasonlítása azt mutatta, hogy a felnőttek esetén a naponta kétszer adott 200 mg fenntartó dózissal elért expozícióhoz gyermekek esetén naponta kétszeri 200 mg belsőleges szuszpenzió adása szükséges, a testtömegtől függetlenül. Gyermekek esetében általános az az irányvonal, hogy kis testtömegnél kicsi a biohasznosulás, míg nagy testtömegnél nagy a biohasznosulás (közeledve a felnőtteknél talált értékhez). A populációs farmakokinetikai analízis alapján nincs szükség a kor vagy testtömeg szerinti dózismódosításra 2-12 éves betegek esetén napi kétszeri 200 mg belsőleges szuszpenzió adagolása esetén. Telítő dózis gyermekek esetén nem javasolt.
Az orális biohasznosulás ugyanakkor korlátozott mértékű lehet olyan gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.
Veseműködés károsodása Normál veseműködésű, enyhe (kreatinin clearance 41-60 ml/perc) - súlyos (kreatinin clearance (20 ml/perc) veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében egyszeri per os dózissal (200 mg) végzett vizsgálatban a vorikonazol farmakokinetikáját nem befolyásolta szignifikánsan a károsodott veseműködés. A vorikonazol plazmafehérje-kötődése hasonló volt a különböző fokú veseelégtelenségben. Lásd az adagolásra és az ellenőrzésre vonatkozó javaslatokat a 4.2 és 4.4 pontokban.
Májműködés károsodása Egyszeri per os dózist (200 mg) követően az AUC 233%-kal magasabb volt enyhe és közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh A és B) szenvedőknél, mint a normál májműködésű alanyok esetében. A vorikonazol fehérjekötődését a májműködés károsodása nem befolyásolta.
Egy többszörös per os dózissal végzett vizsgálatban az AUCτ hasonló volt naponta kétszer 100 mg fenntartó dózist kapó, közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh B) szenvedőknél, mint a naponta kétszer 200 mg-ot kapó normál májműködésű alanyok esetében. Súlyos májcirrózisbanban (Child-Pugh C) szenvedőket illetően nincsenek farmakokinetikai adatok. Lásd az adagolásra és az ellenőrzésre vonatkozó javaslatokat a 4.2 és 4.4 pontokban.

5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei

A vorikonazollal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok a májat mutatták célszervnek. Hepatotoxicitás olyan plazmakoncentrációk mellett fordult elő, mint amilyen humán terápiás dózisok esetén tapasztalható, hasonlóan más gombaellenes szerekhez. Patkányoknál, egereknél és kutyáknál a vorikonazol minimális mellékvese változásokat is előidézett. A hagyományos biztonsági, farmakológiai, genotoxicitási ill. karcinogenitási veszélyre vonatkozó vizsgálatok nem tártak fel különleges kockázatot emberre nézve.
A reprodukciós vizsgálatokban a vorikonazol humán terápiás dózisnak megfelelő szisztémás expozíció patkányoknál teratogén hatást mutatott, nyulaknál pedig embriotoxicitást okozott. Patkányok pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatában a humán terápiás adagolásnál kisebb expozíció mellett a vorikonazol a vemhesség és a vajúdás elhúzódását eredményezte, dystoniát okozott következményes anyai mortalitással és csökkentette az utódok perinatalis túlélését. A szülésre kifejtett ezen hatásokat fajspecifikus mechanizmusok közvetíthetik, beleértve az ösztradiol-szint csökkenését, és megfelelnek más azol típusú gombaellenes szereknél tapasztaltaknak.

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: Laktóz-monohidrát Hidegenduzzadó keményítő Kroszkarmellóz-nátrium Povidon Magnézium-sztearát
Filmbevonat: Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Laktóz-monohidrát Glicerin-triacetát

6.2 Inkompatibilitások

Nem ismertek

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.5 Csomagolás (jellege, anyaga, kiszerelési egységek)

HDPE tartály, amely 2, 30 és 100 tablettát tartalmaz. Nem feltétlenül kerül mindegyik csomagolási egység kereskedelmi forgalomba. 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 és 100 tabletta PVC/alumínium buborékfólia csomagolásban és dobozban van. Nem feltétlenül kerül mindegyik csomagolási egység kereskedelmi forgalomba.

6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó útmutatások

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Nagy-Britannia

8. Engedélyszámok

Vfend 200 mg filmtabletta 20x (buborékfólia)	-	EU/1/02/212/016
Vfend 200 mg filmtabletta 10x (buborékfólia)	-	EU/1/02/212/014
Vfend 200 mg filmtabletta 30x (buborékfólia)	-	EU/1/02/212/018
Vfend 200 mg filmtabletta 100x (buborékfólia)	-	EU/1/02/212/021
Vfend 200 mg filmtabletta 2x (palack)	-	EU/1/02/212/022
Vfend 200 mg filmtabletta 30x (palack)	-	EU/1/02/212/023
Vfend 200 mg filmtabletta 100x (palack)	-	EU/1/02/212/024
Vfend 200 mg filmtabletta 2x (buborékfólia)	-	EU/1/02/212/013
Vfend 200 mg filmtabletta 50x (buborékfólia)	-	EU/1/02/212/019
Vfend 200 mg filmtabletta 28x (buborékfólia)	-	EU/1/02/212/017
Vfend 200 mg filmtabletta 14x (buborékfólia)	-	EU/1/02/212/015
Vfend 200 mg filmtabletta 56x (buborékfólia)	-	EU/1/02/212/020
Vfend 50 mg filmtabletta 30x (buborékfólia)	-	EU/1/02/212/006
Vfend 50 mg filmtabletta 20x (buborékfólia)	-	EU/1/02/212/004
Vfend 50 mg filmtabletta 10x (buborékfólia)	-	EU/1/02/212/002
Vfend 50 mg filmtabletta 56x (buborékfólia)	-	EU/1/02/212/008
Vfend 50 mg filmtabletta 100x (buborékfólia)	-	EU/1/02/212/009
Vfend 50 mg filmtabletta 2x (palack)	-	EU/1/02/212/010
Vfend 50 mg filmtabletta 30x (palack)	-	EU/1/02/212/011
Vfend 50 mg filmtabletta 100x (palack)	-	EU/1/02/212/012
Vfend 50 mg filmtabletta 2x (buborékfólia)	-	EU/1/02/212/001
Vfend 50 mg filmtabletta 14x (buborékfólia)	-	EU/1/02/212/003
Vfend 50 mg filmtabletta 28x ( buborékfólia)	-	EU/1/02/212/005
Vfend 50 mg filmtabletta 50x (buborékfólia)	-	EU/1/02/212/007