500 mg pemetrexed (pemetrexed dinátrium formájában) injekciós üvegenként.
Az injekciós üveg tartalmát 20 ml 9 mg/ml (0,9 %) nátrium klorid oldatos injekcióval kell feloldani, mely 25 mg/ml oldatot eredményez. A kívánt adagnak megfelelő mennyiséget kell felszívni az injekciós
üvegből és 9 mg/ml (0,9 %) nátrium klorid oldatos injekcióval tovább hígítani 100 ml-re (lásd 6.6 pont).
A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban.
Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.
Fehéres világossárga vagy zöldessárga színű liofilizált por.
Az ALIMTA cisplatinnal kombinációban a nem rezekálható malignus pleurális mesotheliomában szenvedő, elzetes kemoterápiában nem részesült betegek kezelésére javallt.
ő
Az ALIMTA monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem-kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javallt elzetes kemoterápiát követen.
őő
Az ALIMTA csak a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában járatos orvos felügyelete mellett alkalmazható.
Az ALIMTA oldatot a 6.6 pontban leírt utasítások szerint kell elkészíteni.
Malignus pleurális mesothelioma: A malignus pleurális mesothelioma miatt kezelt betegeknél az ALIMTA javasolt adagja 500 mg/m2 testfelszín (body surface area, BSA) intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján. A cisplatin javasolt adagja 75 mg/m2 BSA, két óra alatt, körülbelül 30 perccel a pemetrexed infúzió befejezését követően minden 21 napos ciklus els napján. A betegeket megfelelő antiemetikus
őkezelésben kell részesíteni és a szükséges folyadékbevitelről gondoskodni kell a cisplatin adása előtt és/vagy után. Lásd a cisplatin alkalmazási előírását a speciális adagolásra vonatkozóan.
Nem-kissejtes tüdőcarcinoma:A nem-kissejtes tüdőcarcinoma miatt kezelt betegeknél az ALIMTA javasolt adagja 500 mg/m2 BSA,
intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján.
Premedikáció:
A bőrreakciók incidenciájának és súlyosságának csökkentése érdekében kortikoszteroidot kell adni a pemetrexed adása előtti, alatti és utáni napon. A kortikoszteroid adagjának ekvivalensnek kell lennie a naponta kétszer, szájon át adott 4 mg dexamethasone-nal (lásd 4.4 pont).
A toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt betegeknél vitamin kiegészítést is kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). A betegeknek naponta kell szedni szájon át folsavat vagy folsav tartalmú multivitamint (350-1000 mikrogramm). Legalább öt adag folsavat kell a betegeknek bevenni a pemetrexed els dózisát megelőz hét nap alatt, az adagolást folytatni kell a kezelés teljes időtartama
őőalatt, és a pemetrexed utolsó dózisát követően 21 napig. A betegeknek intramuscularisan B12 vitamint (1000 mikrogramm) kell adni a pemetrexed els adagját megelőzőhéten, majd ezt követen minden
őő
harmadik ciklusban. A további B12 vitamin injekciók adhatók a pemetrexeddel egy napon.
Monitorozás: A pemetrexed kezelésben részesülő betegeknél minden adag előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a minőségi fehérvérsejtszámot és a thrombocyta számot. Minden egyes kemoterápia előtt laborvizsgálatot kell végezni a vese és májfunkció ellenőrzésére. A kemoterápiás ciklus kezdete előtt a következő paraméterek szükségesek: abszolút neutrofil szám (ANC) ? 1500 sejt/mm3 és a thrombocyta szám ? 100,000 sejt/mm3. A kreatinin clearance legyen ? 45 ml/perc. A teljes bilirubin legyen ? a normál felső határának 1,5-szerese. Az alkalikus foszfatáz (AP), aszpartát transzamináz (AST vagy SGOT) és alanin transzamináz (ALT vagy SGPT) legyen ? a normál felső határának háromszorosa. A normál felső határának ötszörösét meg nem haladó alkalikus foszfatáz, AST és ALT érték elfogadható, ha a májban is van daganatáttét.
Dózismódosítás:
A dózismódosítás a következő ciklus elején az előz kezelési ciklus során észlelt legrosszabb
ő
hematológiai értékek vagy a maximális nem-hematológiai toxicitás alapján történjen. A kezelés halasztható a laboratóriumi értékek helyreállásának érdekében. Ezt követően a betegeket az 1., 2. és 3. táblázatban ismertetett irányelvek alapján kell ismételten kezelni, melyek alkalmazhatók a monoterápiában és a cisplatinnal kombinációban alkalmazott ALIMTA-ra is.
1. TÁBLÁZAT - Dózismódosítási táblázat ALIMTA-ra (monoterápiában vagy kombinációban) ÉS cisplatinra - hematológiai toxicitások
Legalacsonyabb ANC < 500 /mm3 és legalacsonyabb thrombocytaszám ? 50,000 /mm3 |
A korábbi (ALIMTA és cisplatin) adag 75 %-a. |
Legalacsonyabb thrombocytaszám ? 50,000 /mm3 a legalacsonyabb ANC-től függetlenül |
A korábbi (ALIMTA és cisplatin) adag 50 %-a. |
Ha a betegnél 3. fokú vagy annál súlyosabb nem hematológiai toxicitás alakul ki (a neurotoxicitást kivéve), az ALIMTA alkalmazását le kell állítani, amíg az értékek elérik a kezelés előtti szintet. A kezelést a 2. táblázatban található irányelvek alapján kell folytatni.
2. TÁBLÁZAT - Dózismódosítási táblázat ALIMTA-ra (monoterápiában vagy kombinációban) és cisplatinra - nem hematológiai toxicitások a, b
Az ALIMTA dózisa (mg/m2) A cisplatin dózisa (mg/m2)
|
Bármilyen 3. vagy 4. fokú toxicitás a mucositist kivéve |
A korábbi adag 75 %-a |
A korábbi adag 75 %-a |
|
Kórházi kezelést szükségessé tevőhasmenés (a fokozattól függetlenül) vagy 3. illetve 4. fokú hasmenés. |
A korábbi adag 75 %-a |
A korábbi adag 75 %-a |
|
3. vagy 4. fokú mucositis |
A korábbi adag 50 %-a |
A korábbi adag 100 %-a |
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC) (A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai) b A neurotoxicitást kivéve
Neurotoxicitás esetén az ALIMTA és cisplatin javasolt dózismódosítását a 3. táblázat mutatja. A betegeknél le kell állítani a kezelést, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitás alakul ki.
3. TÁBLÁZAT - Dózismódosítási táblázat ALIMTA-ra (monoterápiában vagy kombinációban) és cisplatinra - neurotoxicitás
CTC* fokozat |
Az ALIMTA dózisa (mg/m2) |
A cisplatin dózisa (mg/m2) |
0 - 1 |
A korábbi adag 100 %-a |
A korábbi adag 100 %-a |
2 |
A korábbi adag 100 %-a |
A korábbi adag 50 %-a |
* Common Toxicity Criteria (CTC) (Általános Toxicitási Kritériumok)
Az ALIMTA kezelést le kell állítani, ha a betegnél bármilyen 3. vagy 4. fokú hematológiai vagy nemhematológiai mellékhatás jelentkezik 2 dóziscsökkentést követően, illetve azonnal le kell állítani, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitás figyelhető meg.
Idősek: A klinikai vizsgálatokban nem találtak arra vonatkozó adatot, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél fokozott lenne a nemkívánatos hatások kialakulásának veszélye a 65 évesnél fiatalabb betegekkel összehasonlítva. Csak a minden betegre érvényes dóziscsökkentés javasolt szükség esetén.
Gyermekek és serdülők: Az ALIMTA alkalmazása nem javasolt 18 évesnél fiatalabb betegeknél, mivel a biztonságosságot és hatásosságot ebben a betegcsoportban nem igazolták.
Károsodott veseműködésű betegek (a standard Cockcroft és Gault képlet vagy a Tc99m-DPTA-val mért glomeruláris filtrációs ráta segítségével számított szérum clearance módszer alapján): a pemetrexed döntően változatlan formában ürül ki a vesén keresztül. A klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknek ? 45 ml/perc volt a kreatinin clearance-e, nem volt szükség az adagolás egyéb esetekben javasolttól eltérő módosítására. Nem áll rendelkezésre a pemetrexed alkalmazására vonatkozó elegend
ő adat azon betegek esetében, akiknek a kreatinin clearance-e kevesebb, mint 45 ml/perc; ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Károsodott májműködésű betegek: Nem találtak összefüggést az AST (SGOT), ALT (SGPT), vagy összbilirubin érték és a pemetrexed farmakokinetikája között. Mindazonáltal azokat a májkárosodásban szenved betegeket nem vizsgálták, akiknél a bilirubin nagyobb, mint a normál fels határának 1,5
őőszerese és/vagy a transzaminázok értéke nagyobb, mint a normál felső határának 3,0-szorosa (májmetasztázisok hiánya esetén) vagy nagyobb, mint a normál felső határának 5,0-szöröse (májmetasztázisok jelenléte esetén).
A pemetrexeddel vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.
A szoptatást a pemetrexed kezelés alatt le kell állítani (lásd 4.6 pont).
Egyidej sárgaláz vakcináció (lásd 4.5 pont).
ű
A pemetrexed gátolhatja a csontvelő működését, ami neutropenia, thrombocytopenia és anémia formájában nyilvánulhat meg (lásd 4.8 pont). Rendszerint a myelosuppressio a dózis-limitáló toxicitás. A betegeknél a kezelés alatt figyelemmel kell kísérni a myelosuppressiot és a pemetrexed nem adható a betegeknek addig, amíg az abszolút neutrofil szám (ANC) vissza nem tér ? 1500 sejt/mm3 fölé és a thrombocyta szám vissza nem tér ? 100,000 sejt/mm3 fölé. A további ciklusok során szükséges dóziscsökkentés a korábbi ciklusok során észlelt legalacsonyabb ANC értéken, thrombocyta számon és maximális nem-hematológiai toxicitáson alapul (lásd 4.2 pont).
A hármas fázisú mesothelioma vizsgálatban általában kevesebb toxicitást, valamint a 3.-4. fokú hematológiai és nem-hematológiai toxicitás (mint amilyen a neutropenia, lázas neutropenia és 3.-4. fokú neutropéniával járó fertzések) kialakulásának csökkenését észlelték, ha a betegeket előzetesen folsavval
őés B12-vitaminnal kezelték. Ezért a pemetrexeddel kezelt betegeknek a kezeléssel összefüggő toxicitás csökkentése érdekében profilaktikus intézkedésként folsavat és B12-vitamint kell kapniuk (lásd 4.2 pont).
Bőrreakciók jelentkezését észlelték azoknál a betegeknél, akiket nem kezeltek előzetesen kortikoszteroiddal. A dexamethasone (vagy azzal ekvivalens) előkezelés csökkentheti a bőrreakciók incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 pont).
Nem vizsgáltak elegendő számú olyan beteget, akiknél a kreatinin clearance < 45 ml/perc, ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont).
Enyhe és mérsékelt veseelégtelenségben (kreatinin clearance 45-79 ml/perc) szenvedő betegek kerüljék a nem szteroid gyulladáscsökkentszerek (NSAID-ok), mint az ibuprofen, és az aszpirin (> 1,3 g
ő naponta) szedését a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követen 2 napig
ő(lásd 4.5 pont). Minden pemetrexed kezelésre alkalmas beteg kerülje a hosszú felezési idejű NSAID-ok szedését a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.5 pont).
A harmadik térben lév folyadékok, például a pleurális folyadék vagy ascites pemetrexedre kifejtett
őhatása nem ismert. Azoknál a betegeknél, akiknek klinikailag jelentős harmadik térben lév
ő
folyadékgyülemük van, meg kell fontolni a folyadékgyülem lebocsátását a pemetrexed alkalmazása eltt.
ő
A cisplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexed gastrointestinális toxicitásának következtében súlyos dehidrációt figyeltek meg. Ezért a betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és megfelelfolyadékpótlásról kell gondoskodni a kezelés előtt és/vagy azt követően.
ő
Ritkán súlyos cardiovascularis események (köztük myocardialis infarctus és stroke) fordultak elő a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más cytotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. A legtöbb betegnél előzetesen fennálltak cardiovascularis kockázati tényezők (lásd
4.8 pont).
Tumoros betegeknél gyakori az immunsupprimált állapot, ezért él attenuált vaccinák (kivéve a sárga
őlázat) egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. A szexuálisan érett férfiaknak nem javasolt a gyermeknemzés a kezelés alatt és azt követően további 6 hónapig. Javasolt a fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy az önmegtartóztatás. Mivel a pemetrexed kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt keressenek fel spermatárolással vonatkozó tanácsadást.
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed kezelés alatt (lásd 4.6 pont).
A pemetrexed főként a vesén keresztül ürül ki változatlan formában, tubuláris szekréciót, és kisebb mértékben glomeruláris filtrációt követen. A nefrotoxikus szerek (pl. aminoglikozidok,
ő
kacsdiuretikumok, platina vegyületek, cyclosporin) egyidejadása potenciálisan késleltetheti a
ű
pemetrexed clearance-ét. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni. Szükség esetén a kreatinin clearance-et szorosan monitorozni kell.
A tubulárisan kiválasztódó szerek (pl. probenecid, penicillin) egyidejű alkalmazása a pemetrexed clearance-ének esetleges megnyúlását eredményezheti. Ezeknek a szereknek pemetrexeddel együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Szükség esetén a kreatinin clearance-et szorosan ellenőrizni kell.
Ép vesefunkciójú betegekben (kreatinin clearance ? 80 ml/perc) a nem szteroid gyulladáscsökkentőszerek (NSAID-ok, mint az ibuprofen > 1600 mg/nap) nagy adagjai és az aszpirin nagyobb adagban (? 1,3 g naponta) csökkentheti a pemetrexed eliminációját és ennek következtében növelheti a pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos események elfordulását. Ezért ép vesefunkciójú betegekben
ő
(kreatinin clearance ? 80 ml/perc) óvatosság szükséges NSAID-ok vagy aszpirin nagyobb adagjainak pemetrexeddel együttes alkalmazásakor. Enyhe és mérsékelt veseelégtelenségben (kreatinin clearance 45-79 ml/perc) szenvedő betegeknél a pemetrexed egyidejű alkalmazása kerülendő NSAID-okkal (pl. ibuprofennel) vagy nagyobb adagú aszpirinnel a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.4 pont). A hosszabb felezési idejNSAID-okkal (mint a piroxicam vagy rofecoxib) való esetleges interakcióra
ű
vonatkozó adatok hiányában pemetrexed egyidejű alkalmazása kerülendő NSAID-okkal (pl. ibuprofennel) vagy nagyobb adagú aszpirinnel a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követen 2 napig (lásd 4.4 pont).
ő
A pemetrexed mérsékelt metabolizmuson megy keresztül a májban. Az emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a pemetrexed várhatóan nem gátolja klinikailag jelents mértékben a CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, és CYP1A2 által metabolizált
ő
gyógyszerek metabolikus clerance-ét.
Minden citotoxikus szer esetében gyakori kölcsönhatások: Mivel a thrombosis kockázata minden daganatos betegnél fokozott, az antikoaguláns kezelés alkalmazása gyakori. Az alvadási státusz egyénenként nagyon változó a betegség ideje alatt, továbbá kölcsönhatás lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, ezért gyakrabban kell ellenőrizni az INR-t (International Normalised Ratio, nemzetközi normalizált arány), ha úgy döntenek, hogy a beteget orális antikoagulánssal kezelik. Együttes alkalmazás ellenjavallt: Sárgaláz vaccina: fatális generalizált vaccinaciós betegség veszélye (lásd 4.3). Együttes alkalmazás nem javasolt: Élő attenuált vaccinák (kivéve sárgaláz): systemás, esetleg fatális betegség veszélye. A kockázat magasabb azoknál, akik az alapbetegség következtében immunsupprimált állapotban vannak. Inaktív vaccina alkalmazása javasolt, amennyiben lehetséges (poliomyelitis) (lásd
4.4 pont).
Nincsenek adatok a pemetrexed terhes nőknél történőalkalmazására vonatkozóan, de az egyéb antimetabolitokhoz hasonlóan a pemetrexed valószínűleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha terhesség alatt alkalmazzák. Az állatkísérletekben reproduktív toxicitást észleltek (lásd 5.3 pont). A pemetrexed nem alkalmazható terhesség alatt, csak ha feltétlenül szükséges, és csak az anyai szükséglet és a magzati kockázat gondos megfontolását követően (lásd 4.4 pont).
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed kezelés alatt. A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. Szexuálisan érett férfiaknak nem javasolt a gyermeknemzés a kezelés alatt és azt követően további 6 hónapig. Javasolt a fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy az önmegtartóztatás. Mivel a pemetrexed kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt keressenek fel spermatárolással vonatkozó tanácsadást.
Nem ismert, hogy a pemetrexed kiválasztódik-e az anyatejbe, és a szoptatott gyermekre kifejtett mellékhatások nem zárhatók ki. A szoptatást a pemetrexed kezelés alatt abba kell hagyni (lásd 4.3 pont).
A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal a pemetrexed okozhat fáradtságot. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ez előfordul, kerüljék a gépjárm vezetést vagy a gépek üzemeltetését.
ű
Az alábbi táblázat azoknak a nemkívánatos hatásoknak a gyakoriságát és súlyosságát mutatja, amelyeket randomizációt követően cisplatint és pemetrexedet kapó 168, illetve cisplatint önmagában kapó 163, mesotheliomában szenvedő betegek > 5 %-nál észleltek. Ezek a korábban kemoterápiában nem részesülő betegek mindkét kezelési karban teljes folsav és B12 vitamin pótlást kaptak.
Szervrendszer Gyakoriság Esemény* Pemetrexed/cisplatin Cisplatin
|
|
|
(N = 168) |
(N = 163) |
|
|
|
Bármely fokú toxicitás (%) |
3. - 4. fokú toxicitás (%) |
Bármely fokú toxicitás (%) 3. - 4. fokú toxicitás (%) |
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek |
Nagyon gyakori |
Neutrofilek/ granulocyták száma csökkent |
56,0 |
23,2 |
13,5 3,1 |
|
|
Leukocyták száma csökkent |
53,0 |
14,9 |
16,6 0,6 |
|
|
Haemoglobin csökkent |
26,2 |
4,2 |
10,4 0,0 |
|
|
Thrombocyták száma csökkent |
23,2 |
5,4 |
8,6 0,0 |
Szembetegségek|
Gyakori |
Conjunctivitis |
5,4 |
0,0 |
0,6 0,0 |
Emésztőrend-|
Nagyon |
Hányinger |
82,1 |
11,9 |
76,7 5,5 |
szeri betegségek |
gyakori |
Hányás |
56,5 |
10,7 |
49,7 4,3 |
|
|
Stomatitis/ Pharyngitis |
23,2 |
3,0 |
6,1 0,0 |
|
|
Étvágytalanság |
20,2 |
1,2 |
14,1 0,6 |
|
|
Hasmenés |
16,7 |
3,6 |
8,0 0,0 |
|
|
Székrekedés |
11,9 |
0,6 |
7,4 0,6 |
|
Gyakori |
Emésztési zavar |
5,4 |
0,6 |
0,6 0,0 |
Általános tünetek |
Nagyon gyakori |
Fáradtság |
47,6 |
10,1 |
42,3 9,2 |
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek |
Gyakori |
Dehidráció |
6,5 |
4,2 |
0,6 0,6 |
Idegrendszeri betegségek |
Nagyon gyakori |
Szenzoros neuropathia |
10,1 |
0,0 |
9,8 0,6 |
|
Gyakori |
Ízérzési rendellenesség |
7,7 |
0,0 |
6,1 0,0 |
Vese- és húgyúti betegségek |
Nagyon gyakori |
Kreatinin emelkedés |
10,7 |
0,6 |
9,8 1,2 |
|
|
Csökkent kreatinin clearance** |
16,1 |
0,6 |
17,8 1,8 |
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei |
Nagyon gyakori |
Bőrkiütés |
16,1 |
0,6 |
4,9 0,0 |
|
Hajhullás |
11,3 |
0,0 |
5,5 0,0 |
* Lásd a National Cancer Institute (Nemzeti Onkológiai Intézet) 2. CTC verzióját minden fokozatú toxicitás esetében, kivéve a "csökkent kreatinin clearance"-et**, amely a "vese/húgyivarszervi egyéb" kifejezésből származik.
8
Nagyon gyakori- > 10 %; Gyakori > 1 % és < 10 % (a táblázatba minden esemény csak 5 %-os gyakoriság felett került be, ha feltételezhető volt az összefüggés a pemetrexeddel és cisplatinnal).
A véletlenszerűen cisplatint és pemetrexedet kapó betegeknél az 1-5 % közötti gyakorisággal észlelt (gyakori), klinikailag jelentős CTC toxicitások közé a következők tartoztak: AST, ALT, és GGT emelkedés, infekció, lázas állapot, lázas neutropenia, veseelégtelenség, mellkasi fájdalom, és urticaria. A véletlenszerűen cisplatint és pemetrexedet kapó betegeknél az 1 %-nál ritkábban észlelt, klinikailag jelentős CTC toxicitások közé tartoznak a ritmuszavarok és a motoros neuropathia.
Az alábbi táblázat azoknak a nemkívánatos hatásoknak a gyakoriságát és súlyosságát mutatja, amelyeket randomizációt követően pemetrexedet folsav és B12 kiegészítéssel kapó 265, illetve monoterápiában docetaxelt kapó 276 beteg > 5 %-nál észleltek. Minden betegnél lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem-kissejtes tüdőcarcinomát diagnosztizáltak és a betegek előzetesen kemoterápiás kezelést kaptak.
Szervrendszer Gyakoriság Esemény* Pemetrexed N = 265 Docetaxel N = 276
Bármely fokú toxicitás (%) 3. - 4. fokú toxicitás (%) Bármely fokú toxicitás (%) 3. - 4. fokú toxicitás (%)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Nagyon gyakori Hemoglobin csökkent |
19,2 |
4,2 |
22,1 |
4,3 |
betegségek Leukocyták száma csökkent Neutrofilek/ Granulocyták száma csökkent |
12,1 10,9 |
4,2 5,3 |
34,1 45,3 |
27,2 40,2 |
Gyakori Thrombocyták száma csökkent |
8,3 |
1,9 |
1,1 |
0,4 |
Emésztőrendszeri Nagyon Hányinger|
30,9 |
2,6 |
16,7 |
1,8 |
betegségek gyakori Étvágytalanság|
21,9 |
1,9 |
23,9 |
2,5 |
Hányás|
16,2 |
1,5 |
12,0 |
1,1 |
Stomatitis/ Pharyngitis |
14,7 |
1,1 |
17,4 |
1,1 |
Hasmenés|
12,8 |
0,4 |
24,3 |
2,5 |
Gyakori Székrekedés |
5,7 |
0,0 |
4,0 |
0,0 |
Általános tünetek Nagyon gyakori Fáradtság|
34,0 |
5,3 |
35,9 |
5,4 |
Gyakori Láz |
8,3 |
0,0 |
7,6 |
0,0 |
Máj-, epebetegségek Gyakori SGPT (ALT) emelkedés |
7,9 |
1,9 |
1,4 |
0,0 |
SGOT (AST) emelkedés |
6,8 |
1,1 |
0,7 |
0,0 |
A bőr és a bőr alatti szövetek Nagyon gyakori Bőrkiütés/ hámlás |
14,0 |
0,0 |
6,2 |
0,0 |
betegségei Gyakori Viszketés |
6,8 |
0,4 |
1,8 |
0,0 |
Hajhullás |
6,4 |
0,4 |
37,7 |
2,2 |
* Lásd a National Cancer Institute (Nemzeti Onkológiai Intézet) 2. CTC verzióját minden fokozatú toxicitás esetében.
Nagyon gyakori- > 10 %; Gyakori > 1 % és < 10 % (a táblázatba minden esemény csak 5 %-os gyakoriság felett került be, ha feltételezhető volt az összefüggés a pemetrexeddel).
A véletlenszerűen pemetrexedet kapó betegeknél az 1-5 % közötti gyakorisággal (gyakori) észlelt, klinikailag jelentős CTC toxicitások közé a következők tartoztak: szenzoros neuropathia, motoros neuropathia, hasi fájdalom, emelkedett kreatinin, lázas neutropenia, infekció neutropenia nélkül,allergiás reakció/túlérzékenység és erythema multiforme. A véletlenszerűen pemetrexedet kapó betegeknél az 1 %-nál ritkábban észlelt, klinikailag jelentős CTC toxicitások közé tartoznak a supraventricularis ritmuszavarok.
A klinikailag jelentős 3. és 4. fokú laboratóriumi toxicitás hasonló volt három, egyetlen szerkéntpemetrexedet alkalmazó 2. fázisú vizsgálat összesített eredményei (n = 164) és a fent ismertetett 3.fázisú pemetrexed vizsgálat eredményei szerint, a neutropéniát (12,8 % illetve 5,3 %) és az alanintranszamináz emelkedést (15,2 % illetve 1,9 %) kivéve. Ezek a különbségek valószínűleg a különbözőbetegpopulációkból származtak, mivel a 2. fázisú vizsgálatokban kemoterápiával korábban nem kezelt,illetve korábban erőteljesen kezelt emlődaganatos betegek is szerepeltek, akiknek májmetasztázisaikés/vagy kóros kiindulási májfunkciós eredményei voltak.
Ritkán súlyos cardiovasculáris és cerebrovasculáris eseményeket, köztük myocardialis infarctust, anginapectorist, stroke-ot és transiens ischaemiás attack-ot jelentettek a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más cytotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. A legtöbbilyen betegnél előzetesen fennálltak cardiovascularis kockázati tényezők.
A pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok során jelentettek ritkán hepatitist, mely esetleg súlyos is lehet.
A túladagolás jelentett tünetei közé tartoznak a neutropenia, anémia, thrombocytopenia, mucositis, és bőrkiütés. A túladagolás várható szövdményei közé tartozik a neutropenia, thrombocytopenia és
ő
anémia formájában megnyilvánuló csontvelő szuppresszió. Ezeken kívül lázzal vagy anélkül jelentkezőinfekció, hasmenés és/vagy mucositis fordulhat elő. Túladagolás gyanúja esetén a betegnél ellenőrizni kell a vérképet és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. A pemetrexed túladagolás kezelése esetén meg kell fontolni kalcium folinát / folsav alkalmazását.
Farmakoterápiás csoport: Folsav analógok, .
Az ALIMTA (pemetrexed) több támadáspontú folsav ellenes daganatellenes szer, amely hatását a sejt replikációja szempontjából alapvető fontosságú folsav-dependens anyagcsere folyamatok megszakításán keresztül fejti ki.
Az in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a pemetrexed több támadáspontú folsav ellenes szerként gátolja a thymidylát szintetázt (TS), a dihydrofolát reduktázt (DHFR), és a glycinamid ribonukleotid formyltranszferázt (GARFT), amelyek a legfontosabb folsav-dependens enzimek a timidin és purin nukleotidok de novo bioszintézisében. A pemetrexed a csökkent folsav hordozó és a membrán folsav kötő fehérje transzport rendszereivel jut be a sejtbe. A sejtben a pemetrexed gyorsan és hatékonyan alakul át a polyglutamát vegyületté a folylpolyglutamát szintetáz enzim segítségével. A polyglutamát vegyületek a sejtben maradnak és még hatékonyabban gátolják TS-t és GARFT-t. A polyglutamáció idő-és koncentráció-függfolyamat, amely a daganatos sejtekben, és kisebb mértékben a normál
ő
szövetekben is végbemegy. A polyglutamált metabolitok felezési ideje hosszabb, ami hosszabb hatástartamot eredményez a malignus sejtekben.
Klinikai hatékonyság:
Az EMPHACIS - egy multicentrikus, randomizált, egyszeres vak, 3. fázisú vizsgálat - amelyben az ALIMTA és cisplatinkombinációt hasonlították össze cisplatinnal a korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleurális mesotheliomában szenved betegek kezelésében - azt igazolta, hogy az
őALIMTA-val és cisplatinnal kezelt betegek átlagos túlélése klinikailag jelentősen, átlagosan 2,8 hónappal hosszabb volt, mint a csak cisplatin kezelésben részesülké.
ő
A vizsgálat során kis dózisú folsav és B12 vitamin pótlást adtak a betegeknek a kezelés toxicitásának csökkentése érdekében. A vizsgálat elsődleges elemzését az összes randomizált és kezelt betegen elvégezték. Alcsoport elemzést azokkal a betegekkel végeztek, akik folsav és B12 vitamin pótlást kaptak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt (teljes pótlás). Ezeknek a hatékonysági elemzéseknek az eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:
Az ALIMTA plusz cisplatin vs. cisplatin hatékonysága malignus pleurális mesotheliomában
Randomizált és kezelt betegekTeljesen szupplementált betegek
Hatékonysági paraméter ALIMTA/ cisplatin (N = 226) Cisplatin(N = 222) ALIMTA/ cisplatin (N = 168) Cisplatin (N = 163)
Átlagos túlélés (hónapok) (95 % CI) |
12,1 (10,0 - 14,4) |
9,3 (7,8 - 10,7) |
13,3 (11,4 - 14,9) |
10,0 (8,4 - 11,9) |
Log rank p-érték* |
0,020 |
0,051 |
A daganat progressziójáig eltelt átlagos idő (hónapok) (95 % CI) |
5,7 (4,9 - 6,5) |
3,9 (2,8 - 4,4) |
6,1 (5,3 - 7,0) |
3,9 (2,8 - 4,5) |
Log rank p-érték* |
0,001 |
0,008 |
A kezelés sikertelenségéig eltelt idő(hónapok) (95 % CI) |
4,5 (3,9 - 4,9) |
2,7 (2,1 - 2,9) |
4,7 (4,3 - 5,6) |
2,7 (2,2 - 3,1) |
Log rank p-érték* |
0,001 |
0,001 |
Átlagos válaszarány** (95 % CI) |
41,3 % (34,8 - 48,1) |
16,7 % (12,0 - 22,2) |
45,5 % (37,8 - 53,4) |
19,6 % (13,8 - 26,6) |
Fisher-féle egzakt p-érték* |
< 0,001 |
< 0,001 |
Rövidítés: CI = konfidencia intervallum
* p-érték a szárnyak közötti összehasonlításra vonatkozik.** Az ALIMTA/cisplatin szárnyon, randomizált és kezelt (N = 225) és teljes pótlást kapó (N = 167)
A malignus pleurális mesotheliomához kapcsolódó klinikailag jelentős tünetek (fájdalom és dyspnoe) statisztikailag szignifikáns javulását észlelték az ALIMTA/cisplatin karon (212 beteg) szemben az önmagában alkalmazott cisplatin karral (218 beteg). Ezeket a tüneteket a tüdőcarcinoma tüneti skála (Lung Cancer Symptom Scale) alkalmazásával értékelték. Statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a légzésfunkciós vizsgálatok során is. A kezelési karok elkülönítését az ALIMTA/cisplatin karon észlelt légzésfunkció javulás és a kontroll karon észlelt légzésfunkció romlás tette lehetővé.
Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a malignus pleurális mesothelioma miatt csak ALIMTA-val kezelt betegekre vonatkozóan. Az 500 mg/m2 dózisban, monoterápiában adott ALIMTA-t 64, korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleurális mesotheliomában szenvedő betegnél vizsgálták. Az általános válaszarány 14,1 % volt.
Egy multicentrikus, randomizált, nyílt, 3. fázisú vizsgálatban az ALIMTA-t docetaxellel hasonlították össze lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem-kissejtes tüd carcinomában (NSCLC) szenvedő
őbetegeknél, és azt találták, hogy az ALIMTA-val kezelt betegeknél 8,3 hónappal (kezelni szándékozott [ITT] populáció n = 283) a docetaxellel kezelteknél pedig 7,9 hónappal nőtt az átlagos túlélési id (ITT
ő
n = 288).
Az ALIMTA hatékonysága a docetaxellel szemben NSCLC-ben szenvedő ITT populációban
|
|
ALIMTA |
Docetaxel |
|
Túlélési idő (hónapok) Átlag (m) Az átlagra vonatkozó 95 %-os CI HR A HR-re vonatkozó 95 % CI Nem gyengébb hatás (non-inferiority) p-értéke (HR) |
(n = 283) 8,3 (7,0 - 9,4) (n = 288) 7,9 (6,3 - 9,2) 0,99 (,82 - 1,20) ,226 |
|
Progresszió mentes túlélés (hónapok) Átlag HR (95 % CI) |
(n = 283) 2,9 (n = 288) 2,9 0,97 (,82 - 1,16) |
|
A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTTF - hónapok) Átlag HR (95 % CI) |
(n = 283) 2,3 (n = 288) 2,1 0,84 (,71 - ,997) |
|
Válasz (n: a válasz szempontjából minősítettek száma) Válaszarány (%) (95 % CI) Stabil betegség (%) |
(n = 264) 9,1 (5,9 - 13,2) 45,8 |
(n = 274) 8,8 (5,7 - 12,8) 46,4 |
Rövidítés: CI = konfidencia intervallum; HR = kockázati arány; ITT = kezelni szándékozott; n = a teljes populáció mérete.
A pemetrexed farmakokinetikai tulajdonságait egyetlen szerként történő adást követően 426, különbözőszolid daganatban szenvedő betegnél értékelték, akik 10 perc alatt 0,2-től 838 mg/m2-ig terjedődózisokat kaptak infúzióban. A pemetrexed egyensúlyi megoszlási térfogata 9 l/m2. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a pemetrexed körülbelül 81 %-ban kötődik plazmafehérjékhez. A kötődést a különböző mértékű veseelégtelenség nem befolyásolta lényegesen. A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. A pemetrexed elsősorban a vizeletben választódik ki, az alkalmazott adag 70-90 %-a az adást követő 24 órában a vizeletben változatlan formában jelenik meg. Normál vesefunkciójú betegeknél (kreatinin clearance 90 ml/perc) a pemetrexed teljes szisztémás clearance-e 91,8 ml/perc és a plazma eliminációs felezési ideje 3,5 óra. A clearance betegek közötti variabilitása mérsékelt, 19,3 %-os. A pemetrexed teljes szisztémás expozíciója (AUC) és maximális plazma koncentrációja a dózissal arányosan nő. A pemetrexed farmakokinetikája változatlan a többszörös kezelési ciklusok során is.
A pemetrexed farmakokinetikai paramétereit a cisplatin egyidejű adása nem befolyásolja. Az orálisan adott folsav és az intramuscularis B12 vitamin pótlás nem befolyásolja a pemetrexed farmakokinetikáját.
A pemetrexed vemhes egerekben csökkent magzati életképességet, csökkent magzati súlyt, bizonyos csontos struktúrák tökéletlen csontosodását és szájpadhasadékot okozott.
A pemetrexed hím egereknél reproduktív toxicitást okozott, amit a fertilitási arány csökkenése és testis atrófia jellemzett. Ez arra utal, hogy a pemetrexed károsíthatja a férfi fertilitást. A női fertilitást nem vizsgálták.
A pemetrexed nem volt mutagén sem a kínai hörcsög ovarium sejteken végzett in vitro kromoszóma aberrációs tesztben, sem az Ames tesztben. A pemetrexed clastogen az in vivo micronucleus tesztben egereknél.
A pemetrexed karcinogén potenciálját értékelő vizsgálatokat nem végeztek.
Mannitol. Sósav.Nátrium-hidroxid.
A pemetrexed fizikailag inkompatibilis a kalcium tartalmú oldószerekkel, például a Ringer laktát és Ringer oldattal. Egyéb szerekkel és oldószerekkel végzett kompatibilitási vizsgálatok hiányában ezt a készítményt nem szabad más gyógyszerkészítménnyel keverni.
2 év
Bontatlan injekciós üveg: Ez a gyógyszerkészítmény nem igényel semmilyen különleges tárolási körülményt.
Feloldott és infúziós oldatok: Az utasítás szerint elkészítve az ALIMTA feloldott és infúziós oldatai nem tartalmaznak antimikrobiális tartósítószert. A pemetrexed feloldott és infúziós oldatainak kémiai és fizikai stabilitását 24 órán át igazolták hűtőszekrényben vagy 25 °C-on. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a használatig eltelt tárolási időért és körülményekért a felhasználó vállalja a felelősséget, és a tárolás normál esetben nem lehet több 24 óránál 2-8 °C-on, hacsak a feloldás / hígítás nem ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
Por I-es típusú üvegampullában. Gumidugó. Csomagolásonként 1 injekciós üveg.
A pemetrexed intravénás infúzió céljára történő feloldását és továbbhígítását aszeptikus körülmények között kell végezni.
Ki kell számolni a dózist és az ehhez szükséges ALIMTA injekciós üvegek számát. Minden injekciós üveg több pemetrexedet tartalmaz, hogy a címkén szereplő mennyiség kimérése könnyebb legyen.
Az 500 mg-os injekciós üveget 20 ml 9 mg/ml (0,9 %), tartósítószer mentes nátrium klorid oldatos injekcióval kell feloldani, ez 25 mg/ml-es pemetrexed oldatot eredményez. Óvatosan meg
kell forgatni minden injekciós üveget, hogy a por teljesen feloldódjon. A létrejövő oldat átlátszó, a színe a színtelentől a sárgáig vagy zöldes-sárgáig terjedhet anélkül, hogy ez károsan befolyásolná a termék minőségét. Az elkészített oldat pH-ja 6,6 és 7,8 között van. További hígítás szükséges.
A megfelelő mennyiségű feloldott pemetrexed oldatot tovább kell hígítani 100 ml-re tartósítószer mentes 9 mg/ml (0,9 %) nátrium klorid oldatos injekcióval, és intravénás infúzióban 10 perc alatt kell beadni.
A fentiek szerint elkészített pemetrexed infúziós oldat kompatibilis polivinil kloriddal és poliolefinnel bevont infúziós szerelékekkel és infúziós zsákokkal.
A parenterálisan alkalmazott gyógyszereknél a beadás előtt szemmel ellenőrizni kell, hogy nem láthatók-e bennük részecskék, illetve elszíneződés. Részecskék jelenléte esetén a készítmény nem adható be.
A pemetrexed oldatok egyszeri alkalmazásra szolgálnak. A fel nem használt készítményt vagy a hulladék anyagokat a helyi követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni.
Óvintézkedések az elkészítés és az alkalmazás során: Mint minden potenciálisan toxikus daganatellenes szer esetében, a pemetrexed infúziós oldat kezelése és elkészítése során is óvatosan kell eljárni. Javasolt kesztyűhasználata. Ha a pemetrexed oldat a bőrre kerül, szappannal és vízzel alaposan le kell mosni. Ha a pemetrexed oldat a nyálkahártyákra kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel. A pemetrexed nem hólyagképző. Az érből kikerült pemetrexednek nincs specifikus antidotuma. Néhány esetben észlelték a pemetrexed extravasatio-ját, amit a vizsgáló nem ítélt súlyosnak. Az extravasatio-t az egyéb nem hólyagképző szerekre vonatkozó helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Hollandia.
EU/1/04/290/001
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
| Alimta 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 1x |
- |
EU/1/04/290/002 |
| Alimta 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 1x |
- |
EU/1/04/290/001 |
