25 mg bevacizumab milliliterenként. 100 mg bevacizumabot tartalmaz 4 ml, illetve 400 mg bevacizumabot tartalmaz 16 ml koncentrátumban injekciós üvegenként.
A bevacizumab rekombináns, humanizált, monoklonális antitest, melyet DNS technológiával, kínai hörcsög petefészek-sejtekben állítanak elő.
A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban.
Koncentrátum oldatos infúzióhoz.Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halvány barna folyadék.
Az Avastin (bevacizumab) metasztatikus colon vagy rectum karcinómás betegek elsővonalbeli kezelésére javasolt, intravénás 5-fluorouracil/folinsavval, vagy intravénás 5fluorouracil/folinsav/irinotekánnal kombinálva.
Az Avastin-t a daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell alkalmazni. A kezelést ajánlatos az alapbetegség progressziójáig folytatni.
Az Avastin javasolt adagja 5 mg/testtömeg kg, 14 naponta egyszer, intravénás infúzióban adva. Az adagot mellékhatások jelentkezése miatt nem ajánlott csökkenteni. Amennyiben indokolt, a kezelést be kell fejezni, vagy átmenetileg fel kell függeszteni a 4.4 pontban leírtak szerint.
Az elsőadagot 90 perc alatt kell beadni intravénás infúzióban. Ha az első infúziót a beteg jól tolerálta, a második infúziót már 60 perc alatt be lehet adni. Ha a 60 perc alatt beadott infúziót a beteg jól tolerálta, az összes többi infúziót 30 perc alatt be lehet adni.
Az elsőadagot a kemoterápia után kell beadni, az összes többi adagot a kemoterápia előtt és után is be lehet adni.
Intravénás lökés, vagy bolus formájában nem adható.
Az Avastin infúzió nem adható együtt, illetve nem keverhető glükóz oldattal (lásd a 6.2 pontot).
A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A kínai hörcsög ovárium (CHO) sejtekben előállított készítmények vagy más rekombináns humán vagy humanizált antitest iránti túlérzékenység.
Terhesség (lásd a 4.6 pontot).
Az Avastin ellenjavallt kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisok esetén (lásd a 4.4 és a
4.8 pontokat).
Gastrointestinalis perforáció (lásd a 4.8 pontot)A colon vagy rectum metasztatikus karcinómájában és intra-abdominális, gyulladásos folyamatban szenvedő betegeken fokozódhat a gastrointestinalis perforáció veszélye, ha Avastin-nal éskemoterápiával kezelik. Az ilyen betegek kezelése során ezért óvatosan kell eljárni. A kezeléstvéglegesen be kell fejezni, ha a betegben gastrointestinalis perforáció alakul ki.
Sebgyógyulási szövődmények (lásd a 4.8 pontot)Az Avastin hátrányosan befolyásolhatja a sebgyógyulási folyamatot. A terápiát egy nagy műtét utánlegalább 28 napig vagy a teljes sebgyógyulásig nem szabad elkezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél aterápia során sebgyógyulási szövődmény alakult ki, a kezelést a seb teljes begyógyulásáig fel kellfüggeszteni. Elektív műtét esetén a kezelést fel kell függeszteni.
Hipertenzió (lásd a 4.8 pontot)Az Avastin-nal kezelt betegek esetében a hipertenzió incidenciájának növekedését észlelték. A klinikaibiztonságossági adatok szerint a hipertenzió incidenciája valószínűleg dózisfüggő. Az Avastinhatásáról nincs adat olyan betegek vonatkozásában, akiknek kontrollálatlan hipertenziójuk volt akezelés megkezdésekor. Az ilyen betegek esetében ezért óvatosan kell elkezdeni a terápiát. A kezeléssorán általában ajánlott a vérnyomást ellenőrizni.
Súlyos, gyógyszeres kezelést igénylő hipertenzióban szenvedő betegek esetében ajánlatos az Avastinkezelést átmenetileg megszakítani, amíg nem sikerül a vérnyomást megfelelően beállítani. Ha a hipertenzió nem kontrollálható gyógyszeres kezeléssel, a terápiát véglegesen abba kell hagyni.Hipertenzív krízis esetén a kezelést véglegesen be kell fejezni.
Proteinuria (lásd a 4.8 pontot)Avastin kezelés során a proteinuria kialakulásának szempontjából fokozott kockázatnak vannak kitéveazok a betegek, akiknek az anamnézisében hipertenzió szerepel. Vannak arra utaló adatok, hogy az 1.fokozatú [US National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) 2.0 változat]proteinuria összefüggésben lehet az adag nagyságával. Ajánlott a proteinuria tesztcsíkos módszerrel történőmonitorozása a terápia megkezdése előtt és a kezelés folyamán. A kezelést abba kell hagyni,ha 4. fokozatú proteinuria alakul ki (nephrosis szindróma).
Artériás thromboembolia (lásd a 4.8 pontot)Öt randomizált klinikai vizsgálatban az artériás thromboemboliás események, így a cerebrovascularisesemények (cerebrovascular accidents, CVA-k), az átmeneti ischaemiás rohamok (transient ischaemicattacks, TIA-k) és a myocardialis infarctusok (MI-k) incidenciája nagyobb arányú volt az Avastin-t éskemoterápiát kombinációban kapó betegek, mint a csak kemoterápiában részesülő betegek esetében.
Azoknál a betegeknél, akik anamnézisében artériás thromboemboliás események szerepeltek vagy 65 évnél idősebbek, nagyobb a kockázata annak, hogy a terápia során artériás thromboemboliás események alakuljanak ki. Ezeknél a betegeknél fokozott óvatossággal kell eljárni Avastin terápia során.
A kezelést véglegesen be kell fejezni azon betegek esetében, akiknél artériás thromboemboliás események alakulnak ki.
Vérzések
A központi idegrendszeri (CNS) vérzések veszélye Avastin-nal kezelt CNS metasztázisos betegeknél nem értékelhető teljes mértékben, mert ezek a betegek ki voltak zárva a klinikai vizsgálatokból. Ezért az Avastin ilyen betegeken nem alkalmazható (lásd a 4.3 és a 4.8 pontokat).
A metasztatikus colon vagy rectum karcinómában szenvedő betegekben nagyobb valószínűséggel alakulhat ki tumorral összefüggő vérzés. Az Avastin kezelést véglegesen abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiken 3. vagy 4. fokozatú vérzés alakul ki Avastin terápia során (lásd a 4.8 pontot).
Nincsenek adatok az Avastin biztonságossági profiljával kapcsolatosan veleszületett haemorrhagiás diathesisben, szerzett coagulopathiában szenvedő betegek, illetve olyan betegek esetében akik teljes dózisú antikoaguláns kezelést kaptak thromboemboliájuk kezelésére az Avastin terápia megkezdése előtt, mert az ilyen betegek ki voltak zárva a klinikai vizsgálatokból. Ezért az ilyen betegek esetében óvatosságra van szükség a terápia megkezdése előtt. Azoknál a betegeknél viszont, akiknél vénás thrombosis alakult ki a terápia során, úgy tűnt, hogy nem fordult előnagyobb arányban súlyos vérzés, ha teljes dózisú warfarint és Avastin-t kaptak egyidejűleg.
Pangásos szívelégtelenség (Congestive Heart Failure CHF)/Cardiomyopathia (lásd a 4.8 pontot) Lehetséges rizikó faktor lehet a CHF kifejlődése szempontjából az előzőleg kapott antraciklin kezelés és/vagy előzetes mellkasfal besugárzás. Az ezekkel a rizikó faktorokkal rendelkező betegek esetében óvatosan kell eljárni az Avastin kezelés megkezdése előtt.
Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat más daganatellenes szerekkel célzottan nem végeztek. A meglévő adatok azonban azt mutatják, hogy a bevacizumab nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben az 5-fluorouracil (5-FU), a karboplatin, a paklitaxel és a doxorubicin farmakokinetikáját.
Egy vizsgálatban az irinotekán koncentrációk hasonlóak voltak olyan betegekben mérve, akik irinotekán/5-FU/folinsav (IFL) terápiát kaptak önmagában vagy bevacizumabbal kombinálva. Az SN38 koncentrációját, mely az irinotekán aktív metabolitja, vizsgálták a betegek egy alcsoportjánál (kb. 30 beteg kezelési csoportonként). Az SN38 koncentrációja átlagosan 33 %-kal volt magasabb azoknál a betegeknél, akik az IFL kezelést bevacizumabbal kombinálva kapták, mint az önmagában IFL-lel kezelt betegek esetében. A betegek nagy variabilitása és a korlátozott számú minta miatt nem állapítható meg biztonsággal, hogy a megfigyelt SN38-szint emelkedést a bevacizumab váltotta-e ki. Kissé növekedett a hasmenés és leukopenia (az irinotekán ismert mellékhatásai) előfordulása, és többször volt szükség az irinotekán adagjának csökkentésére az IFL + bevacizumabbal kezelt betegeknél.
Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos hasmenés, leukopenia vagy neutropenia alakul ki bevacizumab és irinotekán kombinációs kezelés esetén, az irinotekán adagját módosítani kell az irinotekánt tartalmazó készítmény alkalmazási előírásában található utasítás szerint.
Terhesség
Az Avastin terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan nincs adat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást, köztük fejlődési rendellenességet mutattak (lásd az 5.3 pontot).
Ismert, hogy az IgG átjut a placentán, ezért feltételezhető, hogy az Avastin gátolja az angiogenesist a magzatban. Az Avastin nem adható terhes nőknek. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a terápia során és még legalább 6 hónapig az utolsó adag Avastin után.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a bevacizumab kiválasztódik-e az anyatejbe. Minthogy az anyai IgG átjut az anyatejbe és a bevacizumab károsan befolyásolhatja a magzat növekedését és fejlődését (lásd az 5.3 pontot), a szoptatást a terápia alatt abba kell hagyni és az utolsó Avastin adag beadása után még legalább hat hónapig nem szabad szoptatni.
A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal nincs bizonyíték arra, hogy az Avastin növelné azokat a mellékhatásokat, melyek károsíthatják a gépjárművezetéshez és gépek működtetéséhez szükséges képességeket, vagy károsítaná a szellemi képességeket.
Az Avastin biztonságossági profilját 1132 beteg adatainak alapján állapították meg, akik metasztatikus colon vagy rectum karcinómában, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus nem-kissejtes tüdő-, metasztatikus emlő-vagy hormon-rezisztens prostatarákban szenvedtek, és a klinikai vizsgálatokban Avastin terápiát kaptak vagy önmagában vagy kemoterápiával kombinálva.
A legsúlyosabb mellékhatások a következők voltak:
gastrointestinalis perforáció (lásd a 4.4 pontot).
vérzés (lásd a 4.4 pontot).
artériás thromboembolia (lásd a 4.4 pontot).
Az összes klinikai vizsgálatot tekintetbe véve a leggyakoribb mellékhatások a csak Avastin-nal vagy Avastin + kemoterápiával kezelt betegek esetében a következők voltak: asthenia, hasmenés, hányinger és fájdalom NOS (Not Otherwise Specified, másképpen nem részletezett).
A klinikai biztonságossági adatok analízise szerint a hipertenzió és a proteinuria előfordulása az Avastin terápia során valószínűleg dózisfüggő.
Egy fázis III, randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos vizsgálatban, metasztatikus colon vagy rectum karcinómás betegek közül (AVF2107g vizsgálat) 396 beteg IFL + placebo (1. csoport), 392 beteg IFL + Avastin (2. csoport) és 109 beteg 5-fluorouracil/folinsav (5-FU/FA) + Avastin (3. csoport) kezelést kapott. Egy fázis II, randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos vizsgálatban (AVF2192g vizsgálat) az Avastin biztonságosságát 204 olyan metasztatikus colon vagy rectum karcinómás betegen vizsgálták, akik nem voltak optimális jelöltek az elsővonalbeli irinotekán kezelésre. Ezek közül 104 beteget kezeltek 5-FU/FA + placeboval (1. csoport) és 100 beteget 5-FU/FA + Avastin-nal
(2. csoport). E két vizsgálatnak a biztonságosság szempontjából való áttekintését mutatja az 1. táblázat.
1. táblázat: Az AVF2107g és AVF2192g vizsgálatok áttekintése biztonságossági szempontból
|
|
AVF2107g |
AVF2192g |
|
|
IFL + placebo n=396 |
IFL + Avastin n=392 |
5-FU/FA + placebo n=104 |
5-FU/FA + Avastin n=100 |
|
Halál 60 napon belül a randomizáció után |
4,9% |
3,0% |
13,5% |
5,0% |
|
A biztonságosság megfigyelésének medián időtartama (hét) |
28 |
40 |
23 |
31 |
|
Halálhoz vezető súlyos nemkívánatos események |
2,8% |
2,6% |
6,7% |
4,0% |
|
A vizsgált gyógyszerrel való kezelés befejezéséhez vezető nemkívánatos események |
7,1% |
8,4% |
11,5% |
10,0% |
|
Az adatok nincsenek a kezelések különböző időtartamához igazítva. |
|
A metasztatikus colon vagy rectum karcinóma fázis III és fázis II vizsgálataiban (AVF2107g, AVF2192g) észlelt 3. fokozatú és 4. fokozatú mellékhatások (tekintet nélkül az oki összefüggésre), melyek az Avastin-nal kezelt betegek ≥10 %-ánál és ≥1 % -< 10 %-ánál fordultak elő a kontroll csoporttal összehasonlítva, a 2. táblázatban találhatók.
2. táblázat: Avastin-nal kezelt betegek ≥10%-ánál illetve ≥1 % - <10 %-ánál előfordult 3. és 4. fokozatú mellékhatások (tekintet nélkül az oki összefüggésekre, és amelyek incidenciája ≥ 2 %-kal magasabb a kontroll csoporthoz képest) az AVF2107g és AVF2192g vizsgálatokban
AVF2107g
AVF2192g Szervrendszer Mellékhatások gyakorisága IFL + Avastin
5-FU/FA + Avastin ≥ 10% Szívbetegségek
Hipertenzió
≥ 1% és <10% Szívbetegségek
Hipertenzió
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri
Leukopenia
betegségek
Fájdalom Asthenia Fájdalom
Általános tünetek, a beadást követő
helyi reakciók
Emésztőrendszeri betegségek
Hasmenés Hasi fájdalom
Sepsis Abscessus
Fertőző betegségek és parazita
fertő zések
Agyi ischaemia Syncope
Idegrendszeri betegségek
Érrendszeri betegségek
Thromboembolia (artériás)* Thromboembolia (artériás)* Mélyvénás thrombosis
* Összesített artériás thromboemboliás események, beleértve a cerebrovascularis történéseket, myocardialis
infarctust, átmeneti ischaemiás rohamot és más artériás thromboemboliás eseményeket. Az adatok nincsenek a kezelések különböző időtartamához igazítva.
A metasztatikus colon vagy rectum karcinóma fázis III és fázis II vizsgálataiban (AVF2107g, AVF2192g) észlelt különböző fokozatú mellékhatások (tekintet nélkül az oki összefüggésre), melyek az Avastin-nal kezelt betegek ≥ 10 %-ánál, és ≥1 % - < 10 %-ánál fordultak előa kontroll csoporttal összehasonlíva, a 3. táblázatban találhatók:
3. táblázat: Avastin-nal kezelt betegek ≥10%-ánál illetve ≥1 % - <10 %-ánál előfordult különböző fokozatú mellékhatások (tekintet nélkül az oki összefüggésekre, és amelyek incidenciája ≥ 10 %-kal magasabb a kontroll csoporthoz képest) az AVF2107g és AVF2192g vizsgálatokban
|
Mellékhatások gyakorisága Szervrendszer |
AVF2107g IFL + Avastin |
AVF2192g 5-FU/FA + Avastin |
|
≥ 10% Szívbetegségek |
Hipertenzió |
Hipertenzió |
|
Emésztőrendszeri betegségek |
Végbélvérzés Stomatitis Székrekedés |
Stomatitis |
|
Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Anyagcsere és táplálkozási betegségek |
Fájdalom Anorexia |
Asthenia Fájdalom Pyrexia |
|
≥1 % és < 10% |
|
|
|
|
|
|
|
Szembetegségek |
Szembetegségek |
|
|
Idegrendszeri betegségek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek A bőr és a bőralatti szövetek betegségei |
Ízérzés zavaraOrrvérzés Dyspnoe RhinitisDermatitis exfoliativa Bőr elszíneződés Bőrszárazság |
|
|
Az adatok nincsenek a kezelések különböző időtartamához igazítva. |
|
Az Avastin-nal kezelt betegeknél a következőmellékhatásokat észlelték, melyek valószínűlegkapcsolatosak lehetnek az Avastin terápiával:
Gastrointestinalis perforáció (lásd a 4.4 pontot):Avastin-nal kezelt, metasztatikus colon vagy rectum karcinómában szenvedő betegek esetében súlyosgastrointestinalis perforációk fordultak elő.
A metasztatikus colon vagy rectum karcinómában szenvedő betegek körében végzett klinikaivizsgálatokban az Avastin-nal kezelt betegek 1,4 % - 2,0 %-ában fordult elő gastrointestinalis perforáció. Ezek közül 0,4 % -1 % volt halálos kimenetelű. Ezen események megjelenési formája éssúlyossága különbözővolt, a natív hasi röntgenen látható szabad levegőtől kezdve, amely kezelés nélkül rendeződött, a végzetes kimenetelű, hasi abscessussal társuló colon perforációjáig változott.
Ezen esetek közös jellemzője volt a hasüregi gyulladás, mely vagy gyomorfekély, tumor nekrózis,diverticulitis, vagy kemoterápia által okozott colitis következtében lépett fel.
Sebgyógyulás (lásd a 4.4 pontot):Minthogy az Avastin hátrányosan befolyásolhatja a sebgyógyulást, azokat a betegeket, akiknek 28 napon belül nagy műtétjük volt, kizárták a metasztatikus colon vagy rectum karcinómás betegekenvégzett klinikai vizsgálatokból. A metasztatikus colon vagy rectum karcinóma klinikai vizsgálataibanrésztvevő betegek közül azok, akik a kezelés megkezdése előtt 28 -60 nappal a tumor miatt operációnestek át, a postoperatív vérzést és sebgyógyulási szövődményeket tekintve nem voltak nagyobb kockázatnak kitéve, mint a kontroll csoport. Az Avastin-nal kezelt és a kezelés alatt nagyobb műtétenátesett betegek 10 % - 20 %-ánál figyeltek meg nemkívánatos eseményként postoperatív vérzést vagysebgyógyulási szövődményt.
Hipertenzió (lásd a 4.4 pontot):Az Avastin-nal kezelt betegeknél a hipertenzió incidenciájának növekedését figyelték meg. Ahipertenziót általában orális vérnyomáscsökkentőkkel kezelték, pl. angiotenzin-konvertálóenzimgátlókkal, diuretikumokkal és kalciumcsatorna blokkolókkal. Emiatt ritkán került sor a kezelés megszakítására (az összes Avastin-nal kezelt beteg 0,7 %-a) vagy hospitalizációra és egy esetbenlépett fel hipertenzív encephalopathia (0,1 %). Az Avastin kezelés miatt fellépő hipertenzió veszélyenem állt összefüggésben a beteg terápia kezdetén mért kiindulási értékeivel, az alapbetegséggel vagyaz egyidejűleg alkalmazott egyéb terápiával.
A metasztatikus colon vagy rectum karcinóma klinikai vizsgálataiban különböző fokozatú hipertenzió az Avastin-nal kezelt betegek 22,4 % - 32,0 %-ában fordult elő. 3. fokozatú hipertenzió (orálisantihipertenzív terápiát igénylő) az Avastin-nal kezelt betegek 11,0 % - 16,0 %-ában fordult elő. Hipertenzív krízis (4. fokozat) nem fordult elő. A kezelés 24. hetében a kiindulási értékhez viszonyított vérnyomás változás átlagosan +4,1 - +5,4 Hgmm volt a diasztolés és +5,5 -+8,4 Hgmm aszisztolés nyomást tekintve a kezelésben részesülő betegeken.
Proteinuria (lásd a 4.4 pontot):Proteinuriát, mint mellékhatást az összes Avastin-nal kezelt beteg 23,3 %-ánál észleltek. Enneksúlyossága a klinikailag tünetmentes, átmeneti, nyomokban észlelhető proteinuriától a nephrosis szindrómáig terjedt, túlnyomó többségük 1. fokozatú proteinuria volt. A klinikai vizsgálatok soránészlelt proteinuria nem járt együtt kóros veseműködéssel és ritkán volt szükség a terápia véglegesbefejezésére.
A metasztatikus colon vagy rectum karcinóma klinikai vizsgálataiban az Avastin-nal kezelt betegek21,7 % - 38,0 %-ánál észleltek mellékhatásként proteinuriát. 4. fokozatú proteinuriát nem közöltek.
Vérzés (lásd a 4.4 pontot):Összesítve, az összes Avastin-nal kezelt beteg 4,0 %-ánál fordult előNCI-CTC 3. és 4. fokozatú vérzés. A metasztatikus colon vagy rectum karcinóma klinikai vizsgálatai során nem volt szignifikánskülönbség a 3. és 4. fokozatú vérzések incidenciájában az Avastin-nal kezelt betegek (3,1 % - 5,1 %)és a kontroll csoport között (2,5 % -2,9 %).
A klinikai vizsgálatokban észlelt vérzések elsősorban tumorral kapcsolatos vérzések (lásd alább) éskisfokú mucocutan vérzések voltak.
Tumorral kapcsolatos vérzés a fázis I és a fázis II vizsgálatokban fordult elő. Avastin-nal kezelt nemkissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek 9 %-ánál fordult elősúlyos vérzés (6 % volt haláloskimenetelű). A vérzések nagyfokú vagy masszív haemoptysis formájában, hirtelen léptek fel azonbetegek körében, akiknek daganata vagy squamosus sejt szövettani képét mutatta és/vagy a mellkasközponti részén, a nagy vérerek szoros közelségében helyezkedett el. Egyes esetekben a vérzést atumor kavitációja és/vagy nekrózisa előzte meg.
Tumorral kapcsolatos vérzést ritkán más típusú és elhelyezkedésű tumorok esetén is megfigyeltek,beleértve a központi idegrendszerben (CNS) fellépő vérzést egy olyan hepatomás, okkult CNSmetasztázisos (lásd a 4.3 pontot) betegnél, akinél egy nekrózisos comb szarkómából folyamatosvérszivárgást is észleltek.
A metasztatikus colon vagy rectum karcinóma klinikai vizsgálataiban tumorral kapcsolatos vérzéseket
figyeltek meg az Avastin-nal kezelt betegek 1 % - 3 %-ánál. A terápia Avastin-nal történő kiegészítésenem növelte szignifikánsan a 3. vagy 4. fokozatú vérzések incidenciáját és súlyosságát.
Az összes klinikai vizsgálatot figyelembe véve mucocutan vérzés az Avastin-nal kezelt betegek20 % - 40 %-ánál fordult elő. Ezek közül a leggyakrabban előforduló vérzés a NCI-CTC 1. fokozatú orrvérzés volt, mely 5 percnél rövidebb ideg tartott, orvosi beavatkozás nélkül megszűnt és nem volt szükség semmiféle kezelésváltoztatásra. A metasztatikus colon vagy rectum karcinóma klinikaivizsgálataiban orrvérzés az Avastin-nal kezelt betegek 22,0 % -34,3 %-án fordult elő.
Előfordultak kevésbé gyakori, más helyen fellépő, kisfokú mucocutan vérzések is, pl. gingiva vérzésés vaginális vérzés.
Thromboembolia (lásd a 4.4 pontot):A metasztatikus colon vagy rectum karcinóma klinikai vizsgálataiban a thromboemboliás eseményekösszesített incidenciája hasonló volt az Avastin-nal kezelt betegeknél (18,0 % -19,4 %) és a kontroll csoportnál (16,2 % -18,3 %).
Artériás thromboembolia:
A metasztatikus colon vagy rectum karcinóma klinikai vizsgálataiban az artériás thromboemboliás események, köztük a CVA-k, MI-k, TIA-k és más artériás thromboemboliás események incidenciája magasabb volt az Avastin-nal kezelt csoportban (3,3 % - 10,0 %), mint a kontroll csoportban (1,3 %
4,8 %). Öt randomizált vizsgálatban, melyek között a metasztatikus colon vagy rectum karcinóma klinikai vizsgálatai is szerepeltek (n=1745), artériás thromboemboliás események - beleértve a CVA-t, MI-t, TIA-t és más artériás thromboemboliás eseményeket is - az Avastin és kemoterápia kombinációjával kezelt csoportban a betegek 4,5 %-ánál (45/1004) fordultak elő, míg a csak kemoterápiával kezelt csoportban a betegek 2,0 %-ánál (15/741) észlelték ezeket. Az Avastin és kemoterápia kombinációjával kezelt csoportban az artériás thromboemboliás események a betegek 0,8 %-ánál (8/1004) halálos kimenetelűek voltak. A csak kemoterápiában részesülő betegeknél az artériás thromboemboliás események a betegek 0,4 %-ánál (3/741) voltak halálos kimenetelűek. CVA-k (beleértve a TIA-t is) az Avastin és kemoterápia kombinációjával kezelt csoportban a betegek 2,2 %ánál, a csak kemoterápiával kezelt csoportban pedig a betegek 0,5 %-ánál fordultak elő. MI az Avastin és kemoterápia kombinációjával kezelt csoportban a betegek 1,9 %-ánál, a csak kemoterápiával kezelt csoportban pedig a betegek 1,1 %-ánál fordult elő.
Vénás thromboembolia:
A metasztatikus colon vagy rectum karcinóma klinikai vizsgálataiban vénás thromboemboliás események - beleértve a mélyvénás trombózist, tüdőemboliát és thrombophlebitist - az Avastin-nal kezelt betegek 9,0 % -16,6 %-ánál fordultak elő, míg ez az arány a kontroll csoportban 13,5 %
15,2 % volt. Azt nem lehetett meghatározni, hogy ezek az események a beteg daganatos alapbetegségének, a citotoxikus kemoterápiának, az Avastin kezelésnek vagy más rizikó faktornak voltak-e a következményei.
Pangásos szívelégtelenség (Congestive Heart Failure, CHF)/Cardiomyopathia:
A metasztatikus emlőrák fázis III, kontrollos klinikai vizsgálatában az Avastin-nal kezelt betegek 3 %ánál, míg a kontroll csoportban a betegek 1%-ánál fordult elő CHF/cardiomyopathia. A tünetek súlyossága különbözővolt, és a balkamra ejekciós frakciójának tünetmentes csökkenésétől a kórházi kezelést igénylő, szimptómás CHF-ig terjedt. Az összes Avastin-nal kezelt beteg előzőleg antraciklin kezelést kapott (doxorubicin kumulatív dózistartomány 240 - 360 mg/m2). Sok beteg ezek közül sugárkezelést is kapott előtte, melynek során a bal mellkasfalat kezelték. Megfelelő orvosi kezelés után a betegek többségénél a tünetek és/vagy a balkamrai működés javult.
Nincs adat olyan betegekkel kapcsolatosan, akiknek már a terápia megkezdésekor pangásos szívelégtelenségük volt (NYHA II-IV), mivel az ilyen betegeket nem vonták be a vizsgálatokba. A metasztatikus colon vagy rectum karcinómás betegek esetében nem nőtt a CHF incidenciája Avastin kezelés során.
Idős betegek
Öt randomizált klinikai vizsgálat adatai azt mutatták, hogy 65 évesnél magasabb korban nő az artériás thromboemboliás történések kialakulásának kockázata, beleértve a cerebrovascularis eseményeket (CVA-k), az átmeneti ischaemiás rohamokat (TIA-k) és a myocardialis infarctusokat (MI-k) is, ha a betegek Avastin kezelést kapnak (lásd a 4.4 és 4.8 pontot a Thromboembolia címszó alatt). A 65 éves, vagy ennél fiatalabb, Avastin-nal kezelt betegekhez képest a készítménnyel kapcsolatos mellékhatások incidenciája, (pl.: gastrointestinalis perforáció, sebgyógyulási szövődmények, hipertenzió, proteinuria, vérzés és pangásos szívelégtelenség/cardiomyopathia) nem emelkedett azoknál a 65 évesnél idősebb betegeknél, akik a colon vagy rectum metasztatikus karcinómája miatt kaptak Avastin-t.
A metasztatikus colon vagy rectum karcinóma fázis III klinikai vizsgálatában (AVF2107g) 392 Avastin kezelést kapó beteg közül 114 volt 65 évesnél idősebb. A 65 és annál fiatalabb betegekhez viszonyítva csak 3. és 4. fokozatú leukopenia fordult elő≥5 %-os gyakorisággal a 65 évesnél idősebb betegeknél.
A metasztatikus colon vagy rectum karcinóma fázis II klinikai vizsgálatában (AVF2192g) az Avastinnal kezelt betegek többsége idősebb volt 65 évesnél (83 %). Az Avastin összesített biztonságossági profilja ebben a vizsgálatban hasonló volt az AVF2107g vizsgálatban megfigyelt összesített biztonságossági profilhoz.
Laboratóriumi eltérések:
Az Avastin csökkent neutrophilszámot, csökkent fehérvérsejtszámot és a vizeletben fehérje ürítést okozhat.
A leggyakoribb 3. és 4. fokozatú laboratóriumi eltérés a csökkent neutrophilszám és csökkent fehérvérsejtszám volt, melyet Avastin-nal kezelt betegeknél észleltek a klinikai vizsgálatok során. A 3. és 4. fokozatú laboratóriumi eltérések, melyek ≥5 %-ban fordultak elő a vizsgálatok során az Avastin és kemoterápia kombinációjával vagy Avastin-nal önmagában kezelt betegeknél, a következők voltak: csökkent neutrophilszám, csökkent fehérvérsejtszám, fehérje a vizeletben, csökkent vér-káliumszint, csökkent vér-foszforszint, emelkedett vércukorszint és emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben.
A csökkent neutrophilszám és csökkent fehérvérsejtszám magasabb incidenciája az IFL + Avastin csoportban valószínűleg az irinotekán aktív metabolitja, az SN38 magasabb koncentrációjának a következménye (lásd a 4.5 pontot).
A legnagyobb humán adag, melyet vizsgáltak (20 mg/testtömeg kg intravénásan) súlyos migrént váltott ki több betegnél.
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitest,
Hatásmechanizmus
A bevacizumab kötődik a vascularis endothelialis növekedési faktorhoz (VEGF, vascular endothelial growth factor) és ezáltal gátolja a VEGF kötődését receptoraihoz, az Flt-1-hez (VEGFR-1) és a KDRhez (VEGFR-2) az endothelialis sejtek felszínén. A VEGF biológiai aktivitásának semlegesítése csökkenti a tumor vascularizatioját, ezáltal gátolja a tumor növekedését.
Farmakodinámiás hatások
A bevacizumabot, vagy ennek eredeti egér-antitestjét adva rák xenotranszplantátum modellekhez meztelen egéren, kiterjedt tumorellenes hatást észleltek a humán tumorokon, beleértve a colon, az emlő, a pancreas és a prostata tumorokat. A metasztázis progressziója megállt és csökkent a microvascularis permeabilitás.
Klinikai hatásosság
Az ajánlott adagolás (5 mg/testtömeg kg, 2 hetente) biztonságosságát és hatásosságát metasztatikus colon vagy rectum karcinómában vizsgálták, három randomizált, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban, fluoropirimidin alapú, elsővonalbeli kemoterápiával kombinálva. Az Avastin-t két különböző kemoterápiás kezeléssel kombinálták:
AVF2107g: ciklusonként hetente irinotekán/bolus 5-fluorouracil/folinsav (IFL) kezelés összesen 4 hétig 6-hetes ciklusokban (Saltz kezelési séma).
AVF0780g: ciklusonként kombinációban bolus 5-fluorouracil/folinsav (5-FU/FA), melyet összesen 6 hétig adtak 8-hetes ciklusokban (Roswell Park kezelési séma).
AVF2192g: ciklusonként kombinációban bolus 5-FU/FA összesen 6 hétig 8 hetes ciklusokban (Roswell Park kezelési séma) olyan betegeken, akik nem voltak optimális jelöltek az elsővonalbeli irinotekán kezelésre.
Az Avastin-t 5 mg/testtömeg kg adagban, 2 hetente adták mindhárom vizsgálatban, és mindhárom vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknek metasztatikus colon vagy rectum karcinómáját előzőleg nem kezelték.
Avastin IFL-kemoterápiával kombinálva, a metasztatikus colon vagy rectum karcinóma elsővonalbeli kezelésére (AVF2107g): Ez egy fázis III, randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos, klinikai vizsgálat volt, melyben az Avastin és IFL kombinációját értékelték a metasztatikus colon vagy rectum karcinóma elsővonalbeli kezelésében. Nyolcszáztizenhárom beteg kapott random módon vagy IFL + placebo kezelést (1. csoport) vagy IFL + Avastin (5 mg/ttkg 2 hetente, 2. csoport) kezelést (lásd
4. táblázat). Egy harmadik, 110 betegből álló csoport bolus 5-FU/FA + Avastin (3. csoport) kezelést kapott. A 3. csoportba való beválogatást az előzetes terveknek megfelelően abbahagyták, amikor az Avastin + IFL kombinációs kezelés biztonságossága megalapozottnak és elfogadhatónak bizonyult. Az összes kezelést a betegség progressziójáig folytatták. Az összesített átlagos életkor 59,4 év volt, a betegek 56,6 %-ának volt 0 az ECOG (European Cooperative Group) teljesítmény státusa, 43 %-ának 1 és 0,4%-ának 2. 15,5 % kapott előzetesen radioterápiát és 28,4 % kemoterápiát.
4. táblázat Az AVF2107g vizsgálatban alkalmazott kezelési protokollok.
|
|
Kezelés |
Kezdő adag |
Kezelési séma |
|
1. csoport |
Irinotekán5-fluorouracilFolinsav |
125 mg/m2 iv. 500 mg/m2 iv. 20 mg/m2 iv. |
Hetente egyszer adva 4 hétig, 6 hetenként |
|
Placebo |
iv. |
2 hetente |
|
2. csoport |
Irinotekán5-fluorouracilFolinsav |
125 mg/m2 iv. 500 mg/m2 iv. 20 mg/m2 iv. |
Hetente egyszer adva 4 hétig, 6 hetenként |
|
Avastin |
5 mg/ttkg iv. |
2 hetente |
|
3. csoport |
5-fluorouracilFolinsav |
500 mg/m2 iv. 500 mg/m2 iv. |
Hetente egyszer adva 6 hétig, 8 hetenként |
|
Avastin |
5 mg/ttkg iv. |
2 hetente |
|
5-fluorouracil: iv. bolus injekció közvetlenül a folinsav után. Folinsav: iv. bolus injekció (1 - 2 perc alatt) közvetlenül az irinotekán adag után. |
A vizsgálatban az elsődleges hatásossági paraméter a túlélés időtartama volt. Az IFL kiegészítése Avastin-nal statisztikailag szignifikánsan növelte az össztúlélést (lásd 5. táblázat). Az előnyös klinikai hatást, melyet az össztúléléssel értékeltek, megfigyelték mindegyik, előre meghatározott jellemzőkkel rendelkező beteg alcsoportban, beleértve a kort, nemet, teljesítmény státust, a primer tumor helyét, az érintett szervek számát és a metasztatikus betegség időtartamát.
Az Avastin-nal kombinált IFL-kemoterápia hatásosságra vonatkozó eredményeit az 5. táblázat mutatja.
5. táblázat Az AVF2107g vizsgálat hatásosságra vonatkozó eredményei
|
|
AVF2107g |
|
|
1. csoport IFL + placebo |
|
2. csoport IFL + Avastina |
|
A betegek száma |
411 |
|
402 |
|
Össztúlélés |
|
|
|
|
Medián idő (hónap) |
15,6 |
|
20,3 |
|
95 % konfidencia intervallum |
14,29 -16,99 |
|
18,46 - 24,18 |
|
Kockázati arányb |
|
|
0,660 |
|
p-érték |
|
|
0,00004 |
|
Progressziómentes túlélés |
|
|
|
|
Medián idő (hónap) |
6,2 |
|
10,6 |
|
Kockázati arány |
|
|
0,54 |
|
p-érték |
|
|
<0,0001 |
|
Össz válaszarány |
|
|
|
|
Arány (%) |
34,8 |
|
44,8 |
|
95 % CI |
30,2 -39,6 |
|
39,9 - 49,8 |
|
p-érték |
|
|
0,0036 |
|
A válasz időtartama |
|
|
|
|
Medián idő (hónap) |
7,1 |
|
10,4 |
|
25-75 percentil (hónap) |
4,7 - 11,8 |
|
6,7 -15,0 |
a 5 mg/ttkg 2 hetente b a kontroll csoporthoz viszonyítva
12
A 3. csoportba (5-FU/FA + Avastin) randomizált 110 beteg esetében a medián össztúlélés 18,3 hónap, a medián progressziómentes túlélés 8,8 hónap, az összválaszarány 39 % és a válasz medián időtartama 8,5 hónap volt.
Avastin és 5-FU/FA kemoterápia kombinációja colon vagy rectum metasztatikus karcinómájának elsővonalbeli kezelésére olyan betegek esetében, akik nem voltak optimális jelöltek az elsővonalbeli irinotekán kezelésre (AVF2192g): Ez egy fázis II, randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos klinikai vizsgálat volt, melyben az Avastin hatásosságát és biztonságosságát értékelték 5-FU/FA-val kombinálva, mint elsővonalbeli kezelést, olyan metasztatikus colorectalis daganatos betegek esetében, akik nem voltak optimális jelöltek elsővonalbeli irinotekán kezelésre. A vizsgálatba csak olyan betegeket vontak be, akik érzékenyebbek voltak az irinotekán toxicitására (≥ 65 éves kor, előzőleg kapott medencei vagy hasi sugárkezelés), vagy akiknél várhatóan kevésbé lett volna hatásos az irinotekán kezelés (teljesítmény státus ≥ 1, kiindulási albuminszint < 3,5 g/dl). Százöt beteget randomizáltak az 5-FU/FA + placebo csoportba és 104 beteget az 5-FU/FA + Avastin (5 mg/ttkg 2 hetente) csoportba. A kezeléseket a betegség progressziójáig folytatták. Az összesített átlagéletkor 71 év volt; az ECOG teljesítmény státus a betegek 28,2 %-ánál 0 volt, 65,1 %-ánál 1 és 6,7 %-ánál 2. Az 5-FU/FA terápiát Avastin-nal (5 mg/ttkg 2 hetente) kiegészítve nőtt az objektív válaszarány, szignifikánsan megnyúlt a progressziómentes túlélési idő és a túlélés hosszabbodásának tendenciája volt megfigyelhető a csak 5-FU/FA kemoterápiához hasonlítva (lásd 6. táblázat). Ezek a hatásossági adatok egybehangzóak az AVF2107g és az AVF0780g vizsgálatok adataival.
Avastin és 5-FU/FA kemoterápia kombinációja a colon vagy a rectum metasztatikus karcinómájának elsővonalbeli kezelésére (AVF0780g): Ez egy fázis II, randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt, melyben az Avastin és 5-FU/FA kombinációt vizsgálták, mint a metasztatikus colorectalis karcinóma elsővonalbeli kezelését. A medián életkor 64 év volt. A betegek 19 %-a kapott előzetesen kemoterápiát és 14 % radioterápiát. Hetvenegy beteget randomizáltan kezeltek vagy bolus 5-FU/FA-val, vagy 5-FU/FA + Avastin-nal (5 mg/ttkg 2 hetente). Egy harmadik, 33 betegből álló csoport bolus 5-FU/FA + Avastin (10 mg/ttkg 2 hetente) kezelést kapott. A betegeket a betegség progressziójáig kezelték. A vizsgálat elsődleges végpontja az objektív válaszarány és a progressziómentes túlélés volt. A 2 hetente 5 mg/ttkg Avastin hozzáadása az 5FU/FA kezeléshez nagyobb objektív válaszarányt, hosszabb progressziómentes túlélést és a túlélés hosszabbodásának tendenciáját eredményezte a csak 5-FU/FA kemoterápiához viszonyítva (lásd 6. táblázat). Ezek a hatásossági adatok összhangban vannak az AVF2107g vizsgálat eredményeivel.
Az AVF0780g és AVF2192g vizsgálatokban az Avastin és 5-FU/FA kemoterápia kombinációjának hatásossági eredményeit mutatja a 6. táblázat.
6. táblázat: Az AVF0780g és AVF2192g vizsgálat hatásossági eredményei
|
|
|
AVF0780g |
|
AVF2192g |
|
|
5-FU/FA |
5-FU/FA + Avastina |
5-FU/FA + Avastinb |
5-FU/FA + placebo |
5-FU/FA + Avastin |
|
A betegek száma |
36 |
35 |
33 |
105 |
104 |
|
Össztúlélés |
|
|
|
|
|
|
Medián idő (hónap) |
13,6 |
17,7 |
15,2 |
12,9 |
16,6 |
|
95 % konfidencia intervallum |
|
|
|
10,35 - 16,95 |
13,63 -19,32 |
|
Kockázati arányc |
|
0,52 |
1,01 |
|
0,79 |
|
p-érték |
|
0,073 |
0,978 |
|
0,16 |
|
Progressziómentes túlélés |
|
|
|
|
|
|
Medián idő (hónap) |
5,2 |
9,0 |
7,2 |
5,5 |
9,2 |
|
Kockázati arány |
|
0,44 |
0,69 |
|
0,5 |
|
p-érték |
- |
0,0049 |
0,217 |
|
0,0002 |
|
Össz válaszarány |
|
|
|
|
|
|
Arány (százalék) |
16,7 |
40,0 |
24,2 |
15,2 |
26 |
|
95 % CI |
7,0 - 33,5 |
24,4 -57,8 |
11,7 -42,6 |
9,2 - 23,9 |
18,1 - 35,6 |
|
p-érték |
|
0,029 |
0,43 |
|
0,055 |
|
A válasz időtartama |
|
|
|
|
|
|
Medián idő (hónap) |
NR |
9,3 |
5,0 |
6,8 |
9,2 |
|
25-75 percentil (hónap) |
5,5 -NR |
6,1 -NR |
3,8 -7,8 |
5,59 -9,17 |
5,88 -13,01 |
a 5 mg/ttkg 2 hetente b 10 mg/ttkg 2 hetente c a kontroll karhoz viszonyítva NR= not reached (nem érte el)
A bevacizumabra vonatkozó farmakokinetikai adatok nyolc klinikai vizsgálatból származnak, melyeket szolid tumoros betegek körében végeztek. Mind a nyolc klinikai vizsgálatban a bevacizumabot iv. infúzióban adták. Az első infúzió időtartama 90 perc volt, de az infúzió sebességét a tolerabilitástól tették függővé. A bevacizumab farmakokinetikája lineáris volt az 1-10 mg/ttkg dózistartományban.
Felszívódás
Nem értelmezhető.
Eloszlás
Egy populáció-farmakokinetikai analízis alapján, melyet 491 személyen végeztek, akik az Avastin-t hetente, 2 hetente vagy 3 hetente kapták, 1-től 20 mg/ttkg-ig terjedőadagban, a centrális kompartment térfogata (Vc) 2,92 l volt. Az eredmények azt is mutatták, hogy testtömeg szerint korrigálva, a férfiak Vc-értéke nagyobb volt (+ 22 %), mint a nőké.
Metabolizmus
A bevacizumab metabolizmusának értékelése nyulakon azt mutatta, hogy egyszeri iv. adag 125Ibevacizumab után a metabolikus profil hasonló a natív, VEGF-hez nem kötődőIgG molekula esetében várhatóhoz.
Elimináció
A bevacizumab clearance-e 0,231 l/nap volt. A centrális kompartment térfogata (Vc), valamint a clearance egy 1,4 napos kezdeti felezési időnek és egy kb. 20 napos terminális felezési időnek felel meg. Ez a felezési idő megegyezik a humán endogén IgG terminális eliminációs felezési idejével, amely 18 - 23 nap. Azoknak a betegeknek, akiknek az albuminszintje alacsony (≤ 29 g/l) és az alkalikus foszfatázszintjük magas volt (≥ 484 E/l) (mindkét marker a betegség súlyosságát jelzi), a clearance-e kb. 20 %-kal nagyobb volt, mint azoknak a betegeknek, akiknek átlagos laboratóriumi értékekkel rendelkeztek.
Farmakokinetika különleges populációk esetén
A populáció-farmakokinetikát a demográfiai jellemzők hatásának szempontjából is vizsgálták. Az eredmények nem mutattak szignifikáns, életkortól függő különbségeket a bevacizumab farmakokinetikájában.
Gyermekek és serdülők: a bevacizumab farmakokinetikáját gyermekeken nem vizsgálták.
Vesekárosodás: a bevacizumab farmakokinetikáját vesekárosodott betegeken nem vizsgálták.
Májkárosodás: a bevacizumab farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeken nem vizsgálták.
Cynomolgus majmokon (jávai makákó majom) végzett, maximum 26 hetes időtartamú vizsgálatokban physealis dysplasiát figyeltek meg nyílt növekedési lemezzel rendelkező fiatal állatokon, a várt átlagos humán terápiás szérum koncentrációnál alacsonyabb bevacizumab szérumszinteknél. Nyulaknál a bevacizumab gátolta a sebgyógyulást a javasolt klinikai adagoknál kisebb adagok esetén. A sebgyógyulásra gyakorolt hatás teljes mértékben reverzibilisnek bizonyult.
Nem végeztek vizsgálatokat a bevacizumab mutagén, vagy karcinogén hatására vonatkozóan.
Nem végeztek specifikus vizsgálatokat állatokon a fertilitásra gyakorolt hatásra vonatkozóan. A női fertilitásra gyakorolt káros hatás azonban várható, mert az ismételt adagokkal végzett toxicitási vizsgálatokban az ovarialis folliculusok érésének gátlását, a sárgatest csökkenését/hiányát és az ovarium és uterus egyidejű súlycsökkenését figyelték meg, valamint csökkent a menstruációs ciklusok száma is.
A bevacizumab embriotoxikus és teratogén hatású volt nyulaknál. A megfigyelt hatások a következők voltak: anyai és magzati súlycsökkenés, nagyobb számú felszívódott magzat és a specifikus makroszkópos és csontrendszeri magzati elváltozások nagyobb gyakorisága. Kóros magzati elváltozásokat észleltek minden vizsgált adaggal, ezek közül a legkisebb adag kb. 3-szor magasabb átlagos szérumkoncentrációt eredményezett, mint emberen a 2 hetente adott 5 mg/ttkg adag.
Trehalóz-dihidrát nátrium-foszfát poliszorbát 20 injekcióhoz való víz.
A bevacizumab bomlási profilja koncentrációfüggő volt, ha glükóz oldattal (5 %) hígították.
2 év.
Felbontást követően, 9 mg/ml (0,9 %-os) injekcióhoz való nátrium-klorid oldatban a készítmény kémiai és fizikai stabilitása 48 órán keresztül, 2˚C -30˚C között megmaradt. Mikrobiológiai okokból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, az eltartási idő hossza és az eltartás feltételei a felhasználó felelősségét képezik. Általában nem lehet 24 óránál hosszabb ideig 2˚C - 8˚C közötti hőmérsékleten tárolni, kivéve, ha a hígítást kontrollált és validált aszeptikus körülmények között végezték.
Hűtőszekrényben tárolandó (2°C - 8°C ).Nem fagyasztható.A gyógyszer a külső csomagolásban, fénytől védve tartandó.
Egyszer használatos, butil gumidugóval lezárt injekciós üveg (I típusú üveg), mely 100 mg bevacizumabot tartalmaz 4 ml koncentrátumban, melyből oldatos infúzió készíthető. Egyszer használatos, butil gumidugóval lezárt injekciós üveg (I típusú üveg), mely 400 mg bevacizumabot tartalmaz 16 ml koncentrátumban, melyből oldatos infúzió készíthető.
Egy csomagolási egység 1 db 4 ml-es injekciós üveget tartalmaz. Egy csomagolási egység 1 db 16 ml-es injekciós üveget tartalmaz.
Az Avastin nem tartalmaz semmiféle antimikróbás hatású tartósítószert, ezért gondosan kell ügyelni az elkészített oldat sterilitásának megőrzésére.
Az Avastin-t egészségügyi szakembernek kell elkészítenie aszeptikus körülmények között. Szívja fel az 5 mg/testtömeg kg adaghoz szükséges mennyiségű bevacizumabot, és hígítsa 9 mg/ml (0,9 %-os) injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal, hogy az össztérfogat 100 ml legyen. Az injekciós üvegben megmaradt, fel nem használt részt meg kell semmisíteni, mert a készítmény nem tartalmaz tartósítószert. A parenterálisan alkalmazott gyógyszerkészítményeket a beadás előtt ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaznak-e szabad szemmel látható szilárd részecskéket, illetve, hogy az oldat nem színeződött-e el. Nem figyeltek meg inkompatibilitást az Avastin és a polivinil-kloridból vagy poliolefinből készült infúziós zsákok vagy szerelékek között.
Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Nagy-Britannia
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
| Avastin 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz (400 mg/16 ml) 400 mg/16ml |
- |
EU/1/04/300/002 |
| Avastin 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz (400 mg/16 ml) 100 mg/4ml |
- |
EU/1/04/300/001 |
