Karcinoid tumorok

• Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság •

Definíció

A karcinoid tumorok jellegzetesen hosszú kórlefolyású, a daganat felismerésekor rendszerint már áttétekkel bíró daganatok. Diagnózisuk az esetek igen nagy részében a jellegzetes szöveti szerkezeten és immunhisztokémiai sajátságokon alapul (neuronspecifikus enoláz, synaptophysin, chromogranin A stb.). A karcinoid tumorok túlnyomó többsége hormonálisan inaktív, nagy részük klinikai tünetet nem okoz, ezért élőben csak egy részüket ismerik fel. A karcinoid tumorok kisebb hányada a daganat által termelt bioaktív anyagok távoli hatásai révén jellegzetes klinikai tünetegyüttest okoz (karcinoid szindróma).

Gyakoriság

Karcinoid tumorok incidenciája:

• Élőben felismert esetek: 1,24/100 000 lakos/év
• Boncolás során felismert esetek: 8,4/100 000 lakos/év
• Klinikai jelentőséggel bíró esetek:

0,3-0,7/100 000 lakos/év

Lokalizáció és lokalizáció szerinti sajátosságok

A klinikailag diagnosztizált és ismert lokalizációjú primer gastrointestinalis karcinoidok közül leggyakoribb az appendixből kiinduló (18,9%), ezt az ileumból (15,4%), rectumból (11,2%), coecumból (4,2%), gyomorból (3,2%) és nyombélből (2,0%) kiinduló karcinoidok követik. A pancreasból kiinduló karcinoid tumor gyakoriságát illetően igen ellentmondásosak a rendelkezésre álló adatok (0,55-16%).

Gyomorkarcinoid

Az endoszkópos vizsgálatok elterjedésével egyre gyakrabban ismerik fel. A gyomorkarcinoidok rendszerint jól differenciáltak, az esetek túlnyomó többségében krónikus atrófiás gastritishez, ill. anaemia perniciosához, ritkábban multiplex endocrin neoplasia 1-es típusához vagy sporadikus Zollinger-Ellison-szindrómához társulnak. Szövettani vizsgálat során a gyomornyálkahártyában az argirofil ECL- (enterochromaffin-like) sejtek diffúz hyperplasiája észlelhető. A daganatok lokalizációja rendszerint multiplex. A krónikus atrófiás gastritises és/vagy anaemia perniciosás betegek 4-7%-ában karcinoid tumor alakul ki. A gyomorkarcinoidok 2 cm-nél csak ritkán nagyobbak, endoszkópos megjelenésük hasonlít a náluk jóval gyakoribb hyperplasiás polipokéhoz.

A gyomor rosszul differenciált neuroendokrin karcinómái ritkák. Jellemzőjük az agresszív, invazív növekedésmód. A diagnózis megállapításakor rendszerint már áttét mutatható ki.

Vékonybél-karcinoid

A klinikai jelentőséggel bíró karcinoidok leggyakrabban a vékonybelekből, elsősorban az ileumból indulnak ki. A diagnózis megállapításakor az esetek már több mint felében távoli áttét mutatható ki. A vékonybélben elhelyezkedő daganat mérete és a metasztázisok előfordulási gyakorisága összefüggést mutat: 5 mm-nél kisebb primer karcinoidnál nem kell áttétek lehetőségével számolni, míg 20 mm-nél nagyobb primer vékonybél-karcinoid esetén 95%-os a valószínűsége, hogy a daganat már áttétet adott.

A vékonybélből kiinduló karcinoidokra a lassú lokális terjedés, a távoli áttétek késői megjelenése és a lassú növekedés jellemző. A kemo- és immunterápiás korszak előtt a tünetek kezdetétől a daganatos halálig átlagosan kilenc év telt el.

Appendixkarcinoid

Az appendixben elhelyezkedő, 2 cm-nél kisebb átmérőjű karcinoidok esetében (az összes beteg 9/10-e) áttétképződésre nem kell számítani még akkor sem, ha a szövettani vizsgálat invazív növekedésmódot, a periappendicularis nyirokérbe való betörést vagy a serosa érintettségét igazolja. Az áttétképződés valószínűsége 2 cm-es átmérő felett a tumor méretével arányosan nő, és 60 év alatti betegek esetében radikális műtét (rendszerint jobb oldali hemicolectomia) is indokolt lehet.

Vastagbél-karcinoid

A vastagbelekből kiinduló karcinoid leggyakrabban véletlen melléklelet egyéb okból elvégzett endoszkópos vizsgálat vagy boncolás során, klinikai jelentőséggel ritkán bír. Túlnyomó többségük a rectumban helyezkedik el. Metasztázis kialakulására csak 15 mm-nél nagyobb daganatok esetében kell számítani.

Bronchopulmonalis karcinoid

A bronchopulmonalis karcinoidok az összes tüdőtumor mintegy 2%-át képezik. Daganatbiológiai tulajdonságaik szerint a benignus tumoroktól az igen gyors lefolyású malignus daganatokig a teljes spektrumot lefedik, azonban nagyobb részük benignus tumorként viselkedik. A típusos tüdőkarcinoidok többsége centrális elhelyezkedésű. Hosszú éveken át tünetmentesek lehetnek, majd asztmás jellegű légzészavar, ismétlődő pneumónia, haemoptoe formájában manifesztálódnak. 2%-ban karcinoid szindrómát, további 2%-ban ectopiás Cushing-szindrómát okoznak, ennél is ritkább az ADH-túltermelés miatt kialakuló vízmérgezés (SIADH).

Karcinoid szindróma

A karcinoid szindróma azoknak a tüneteknek az összességét jelenti, amelyek nem elsősorban a daganat tömegével, hanem a daganat által termelt bioaktív anyagok távoli hatásával állnak összefüggésben. Az összes gastrointestinalis karcinoid mindössze 3-7%-a okoz karcinoid szindrómát. A karcinoid által termelt bioaktív anyagok száma igen nagy, nem ismert azonban bizonyosan, hogy ezek közül melyek tehetők elsősorban felelőssé a klinikai tünetek kialakításáért.

A karcinoid szindróma klinikai tünetei

A később karcinoid szindrómásnak bizonyuló betegeknél kezdetben aspecifikus hasi tünetek (puffadás, hasi fájdalom, hasmenés) alakulhatnak ki. A karcinoid szindróma klasszikus klinikai képe az esetek túlnyomó többségében a májáttétek kialakulásakor bontakozik ki. A betegek 80%-ánál az arcon és a mellkason paroxizmális melegségérzés és kipirulás (flush) alakul ki. Ritkán a flush folytonossá válik, a teljes testre kiterjedhet, az arcon cianotikus erythema jön létre. A betegek mintegy háromnegyedénél időnként súlyos, néha vízszerű hasmenés, illetve görcsös hasi fájdalom jelentkezik, 10-20%-uknál a klasszikus asthma bronchialét megtévesztésig utánzó bronchoconstrictio alakul ki. A betegek egy töredékénél nehezen gyógyuló peptikus fekély fordul elő. Előrehaladott stádiumú tumoros betegeknél pellagra is jelentkezhet.

Karcinoid krízis

A karcinoid krízis súlyos, sőt a fenyegető keringés-összeomlás miatt életveszélyes állapot. Karcinoid krízis provokáló ok nélkül is kialakulhat, máskor mechanikus (műtét során palpáció, chemoembolisatio), kémiai (anesztézia, kemoterápiás szer, alkoholfogyasztás) vagy pszichés hatás, esetleg fizikai terhelés váltja ki. Klinikailag hosszú órákon-napokon át fennálló flush, asztmás jellegű nehézlégzés, befolyásolhatatlan hipotónia, tachycardia, máskor hipertónia, szívritmuszavar jellemzi. A központi idegrendszeri tünetek az enyhe zavartságtól a mély kómáig terjedhetnek.

A laboratóriumi diagnosztika lehetőségei

A karcinoid szindrómát okozó karcinoidok legjellemzőbb biológiai sajátossága az igen gyors szerotoninmetabolizmus. A mindennapi klinikai diagnosztikában a szerotonin és bomlástermékeinek kimutatása a legelterjedtebb. Ezek közül a legtöbb laboratórium a vizelettel ürített 5-hidroxi-indolecetsav (5-HIAA) meghatározását alkalmazza. A plazma és a thrombocyta szerotonintartalmának rutinszerű meghatározása hazánkban kevésbé terjedt el (diagnosztikai értékük meghaladja a vizelet szerotonin- és 5-HIAA-ürítési meghatározásának értékét). Az utóbbi években hasznosnak bizonyult a szérum neuronspecifikus enoláz- és különösen a chromogranin A-koncentrációjának a vizsgálata.

A vizelet 5-HIAA-vizsgálata

A vizelet 5-HIAA-meghatározását 24 órás, savas közegben gyűjtött vizeletből végzik. Az 5-HIAA normális ürítésének felső határa 10 mg/nap (52 mmol/nap). A 10-20 mg/nap közötti tartomány ún. szürkezónának tekintendő, ilyen esetben a meghatározás többszöri ismétlése javasolt. Álpozitív eredményt csak néhány étel (dió, banán, ananász, paradicsom) nagy mennyiségének fogyasztása okoz. Napi 20 mg feletti 5-HIAA-ürítést (még esetleges étrendi szélsőségek mellett is) egyértelműen pozitívnak kell tartani. Egyes gyógyszerek az 5-HIAA-ürítést növelhetik (acetaminophen, fluorouracil, fenacetin, reserpin stb.), míg mások (levodopa, aszpirin, chlorpromazin, heparin, imipramin, isoniazid, MAO-bénítók, fenotiazin, stb.) szedése mellett az 5-HIAA-ürítés álnegatív lehet. Néhány egyéb, többnyire súlyos malabszorpcióval járó állapotban mérsékelten fokozott 5-HIAA-ürítés fordulhat elő.

A lokalizációs diagnosztika lehetőségei

A karcinoid tumorok kiindulási helyének és kiterjedtségének megállapításához valamennyi hagyományos és modern képalkotó, ill. endoszkópos vizsgálatot felhasználjuk. A karcinoid tumorok áttéteinek megjelenése előtt a hasi ultrahang- (UH-) és a komputertomográfiás (CT-) vizsgálat rendszerint negatív. A vékonybél-kiindulású daganatok kimutatására a hagyományos kettős kontrasztos vizsgálatra még napjainkban is szükség lehet. A szomatosztatin receptor szcintigráfia a primer daganatok 30-40%-ában álnegatív eredményű. A vékonybélből kiinduló és a mesenteriumot befogó karcinoid jellegzetes „kerékküllő” morfológiát eredményez, ebben a stádiumban a CT rendszerint már pozitív. A metasztatikus stádiumú betegek 80-90%-ánál a szomatosztatin receptor szcintigráfia pozitív, a szcintigráfiával a betegek mintegy felénél a hagyományos képalkotó vizsgálatokkal nem jelzett helyen is találnak metasztázist. Egyéb képalkotó módszerekkel nem lokalizálható esetekben arteria mesenterica superior szelektív angiográfia végezhető.

A kezelés lehetőségei

A karcinoid tumoros betegeknél teljes gyógyulásra az áttétek kialakulását megelőzően elvégzett teljes tumoreltávolítás esetén lehet számítani. Áttétes betegek kivizsgálása során nagy jelentőségű a daganatos betegség kiterjedtségének minél pontosabb meghatározása.

A sebészi kezelés legfontosabb indikációi:

• áttétet nem adó primer tumor eltávolítása;
• a primer daganat eltávolítását követően szoliter máj- vagy tüdőmetasztázis esetén;
• disszeminált metasztatikus stádiumban felismert karcinoid tumoros betegnél vékonybél-obstrukcióra utaló tünetek esetén;
• igazolhatóan csak intrahepaticus metasztázisok esetén májtranszplantáció mérlegelhető.

Szelektív arteria hepatica embolisatio

Az invazív beavatkozással járó és a máj szegmentális vérellátásának pontos ismeretét igénylő szelektív artériás ligatúra helyett manapság a Gelfoam- vagy Ivalon-partikulumokkal végzett embolisatiót alkalmazzák. Bár az eljárás egyértelműen mérsékli a karcinoid szindróma klinikai tüneteit, nem tekinthető bizonyítottnak, hogy az eljárás a betegek túlélését növeli. Szövődményként epehólyag-perforáció, pancreatitis, hepatorenalis szindróma, májtályog alakulhat ki. Alkalmazása ellenjavallt rossz általános állapotú betegnél, obstrukciós icterus, vena portae thrombosis, valamint a máj tömegének több mint 50%-át meghaladó daganatszövet esetén.

Kemoterápia

Metasztatikus karcinoidok esetében doxorubicin, 5-fluorouracil, dacarbazin, illetve streptozocin alkalmazása jön szóba kombinált kemoterápia formájában. A kombinációk közül még a legjobban bevált streptozocin/5-fluorouracil kezelés is csak a betegek mintegy egyharmadánál hoz létre - legfeljebb néhány hónapon át tartó - részleges remissziót. A mai álláspont szerint a citosztatikumokkal végzett kemoterápia nem tekinthető a karcinoidok standard, első vonalbeli kezelésének.

Szomatosztatin analógok

A szomatosztatin analógok önmagukban is antiproliferatív hatással bírnak, bár klinikailag jelentős mértékű daganatregresszió csak a betegek 10%-ában alakul ki. Kiemelt jelentőségük, hogy mérséklik vagy megszüntetik a karcinoid daganatokhoz társuló hormontúltermelés tüneteit.

Interferon

Interferonkezeléssel rövid ideig tartó, részleges remisszió a betegek mintegy 20%-ában alakul ki. Az interferon jól alkalmazható a karcinoid szindróma tüneti terápiájában, az eredményessége azonban nem múlja felül a szomatosztatin analógokkal elérhető eredményeket. Az interferonkezelés gyakori és kellemetlen, sőt néha veszélyes mellékhatásai miatt (láz, testsúlycsökkenés, anorexia) csak második-harmadik vonalbeli terápiaként vehető számításba.

Célzott izotópkezelés (radionuklid-terápia)

Az izotóppal jelölt octreotid, illetve MIBG-kezelés elsősorban metasztatizáló karcinoidok esetében jön szóba. Hosszú távú eredményességének megítéléséhez ma még kevés adat áll rendelkezésre.

Karcinoid szindróma kezelése

A karcinoid szindróma kezelésében a szomatosztatin analógok hatékonysága minden korábbi gyógyszeres kezelését felülmúlja. Az octreotid a betegek 80%-ában lényegesen javítja, 59%-ában megelőzi a flusht, 32%-ában teljesen megszünteti a hasmenést. Ritkán néhány éves kezelés után az octreotiddal szemben rezisztencia alakul ki. Egy másik szomatosztatin analóg, a lanreotid terápiás alkalmazásával az octreotidhoz hasonló kedvező tapasztalatokat szereztek. Interferon és octreotid kombinált kezelése is végezhető.

Karcinoid szindrómás betegeknél a szomatosztatin analógok mellett hagyományos szereket is adhatunk a klinikai tünetek mérséklésére.

Karcinoid szindróma kezelésére alkalmazott gyógyszerek

Szomatosztatin analógok

• octreotid sc. inj. 3x100-300 mg/nap
• octreotid LAR inj. 10-30 mg/28 nap
• lanreotid inj. 30 mg/7-14 nap

a-adrenerg antagonisták

• phenoxybenzamin 10-30 mg/nap

Szerotoninantagonisták

• cyproheptadin 4x4-8 mg/nap
• ketanserin 2x20-40 mg/nap
• methysergid 2x3-9 mg/nap

Hisztaminantagonisták

• H1-antagonisták: diphenhydramin 4x50 mg/nap,
• H2-antagonisták: (cimetidin, ranitidin)

„Hasfogók”

• diphenoxylat + atropin
• loperamid
• pancreasenzim-kivonat

Pellagra megelőzésére, ill. kezelésére

• nikotinsav (niacin)

Karcinoid krízis kezelése

A karcinoid krízis kezelésére a szomatosztatin analóg az elsőként választandó szer (100-500 mg octreotid iv. boluszban, majd lassú infúzióban vagy napi 4-6 alkalommal sc.). Karcinoid krízis veszélyével fenyegető beavatkozások előtt megelőzés céljából két napon át 3-4x200-250 mg octreotid sc., valamint közvetlenül a beavatkozás előtt 1-2 órával 200-250 mg sc. adása javasolt.

Karcinoid szindrómához társuló szívbetegség

A karcinoid szívbetegség kizárólag olyan karcinoid tumoros betegeknél (a betegek mintegy felénél) jelentkezik, akiknél a típusos karcinoid szindróma (flush, hasmenés) klinikai tünetei észlelhetők. Karcinoid szívbetegség jelenlétére utal a precordialis zörej (különösen, ha a zörej diasztolés) és a 0,5 feletti cardiothoracicus arány. A jobb szívfél vénás és artériás szájadékain rendszerint kombinált vitium alakul ki (a tricuspidalis billentyűn rendszerint insufficientia, a pulmonalis szájadékban stenosis dominál). Szívbillentyűcsere vagy valvuloplasztika elvégzése mérlegelhető, azonban a műtéti halálozás magas (elsősorban 60 év feletti betegek esetében).

Az irányelvről további információk kérhetők:

dr. Tóth Miklós
Semmelweis Egyetem, ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klinika
1088 Budapest, Szentkirályi u. 46.
Tel: 06-1-266-0089; e-mail: totmik@bel2.sote.hu