Az autoimmun polyglandularis szindróma 1-es típusában (APS1) a kisgyermekkortól általában az 5. életévtizedig egymást követően számos szervspecifikus autoimmun betegség jelenik meg.
A lehetséges betegségmanifesztációk között hangsúlyos szerepet kapnak az endokrinológiai betegségek, míg a nem endokrinológiai manifesztációk között a kültakaró és a gastrointestinalis traktus megbetegedései dominálnak. A három fő részjelenség (krónikus mukokután candidiasis, hypoparathyreosis, Addison-kór) közül kettő jelenléte szükséges a diagnózis megállapításához. Mindhárom fő manifesztáció csak a betegek egyharmadánál alakul ki. A betegség egymást követő részjelenségeinek megjelenése között egy-két évtized is eltelhet.
Szinonima: APACED (autoimmun polyendocrinopathia, candidiasis, ectodermalis disztrófia).
1-4/100 000 lakos, a férfi/nő arány közel azonos.
A betegséget az AIRE1 gén (21q22) mutációja okozza. A géntermék funkciója ma még pontosan nem ismert. Az öröklésmenet autoszomális recessziv. Mai tudásunk szerint az obligát heterozigóták (pl. a beteg egyének szülei) egészségesek, a betegség semmilyen formában nem manifesztálódik. A betegség nem áll összefüggésben a HLA-antigénekkel.
A betegség lehetséges összetevőit és azok gyakoriságát az alábbi táblázat mutatja be.
Autoimmun polyglandularis szindróma 1-es típus részjelenségeinek gyakorisága
Major klinikai részjelenségek | Gyakoriság (%) |
Krónikus mukokután candidiasis | 75-100 |
Hypoparathyreosis | 76-93 |
Addison-kór | 60-75 |
Minor klinikai részjelenségek | Gyakoriság (%) |
Endokrin részjelenségek | |
Hypergonadotrop hypogonadismus | 40-50 |
Hypothyreosis | 12 |
Diabetes mellitus (I-es típus) | 1-10 |
Hipofíziselégtelenség | 1-7 |
Nem endokrin részjelenségek | |
Krónikus aktív hepatitis | 10-20 |
Krónikus atrófiás gastritis | 10-15 |
Malabszorpciós szindróma | 15-25 |
Anaemia perniciosa | 10-15 |
Alopecia | 20-35 |
Vitiligo | 5-15 |
Sjögren-szindróma | 12 |
Keratoconjunctivitis | 12-35 |
Krónikus mukokután candidiasis
Az első élethónaptól a 2. életévtized végéig bármikor jelentkezhet, az érintettek túlnyomó többségénél a 6. életévig kialakul. A candidiasis érint(het)i a bőrt, a szájnyálkahártyát, a nyelőcsövet, a körmöket és a vaginát. A bőrgombásodás ritkán érinti a bőrfelület több mint 5%-át. A szájüregi candidiasis okozta krónikus nyálkahártya-irritáció karcinóma kialakulásához vezethet.
Hypoparathyreosis
A hypoparathyreosis rendszerint a candidiasis megjelenését követően, az Addison-kór kialakulása előtt jelenik meg. A klinikai kép előterében a hypocalcaemiás tünetek (latens és manifeszt tetania) állnak.
Addison-kór
A 6. élethónaptól a 40-es életévekig bármikor jelentkezhet, azonban leggyakrabban a pubertás idején alakul ki. Diagnosztikája, kezelése azonos a sporadikus immunadrenalitis okozta Addison-kóréval.
Hypergonadotrop hypogonadismus
Általában az APS1 által érintett nőkön alakul ki, primer vagy szekunder amenorrhoea, késői pubertás, korai menopauza formájában.
Inzulindependens diabetes mellitus
Előfordulása lényegesen ritkább, mint APS2-ben.
Autoimmun pajzsmirigybetegség
Leggyakoribb a lymphocytás thyreoiditis (Hashimoto-thyreoiditis) okozta hypothyreosis, ritkábban Graves-Basedow-kór alakul ki.
Anaemia perniciosa
Az APS1 részeként kialakuló anaemia perniciosa laboratóriumi leletei azonosak a klasszikus, időskori anaemia perniciosáéval, azonban korai életkorban, általában a 2. életévtizedben jelentkezik.
Krónikus atrófiás gastritis
Rendszerint endoszkópos/hisztológiai vizsgálat alapozza meg a diagnózist.
Malabszorpció
Oka rendszerint gluténszenzitív enteropathia vagy krónikus pancreatitis. Legkoraibb tünete a steatorrhoea.
Krónikus aktív hepatitis
A hepatitis súlyossága és kialakulásának üteme változó, a tünetmentestől a fulmináns formáig terjedhet. Ritán a betegség fatális kimenetelű. Az LKM-antitest (máj-vese mikroszomális antitest) rendszerint pozitív, a kortikoszteroiddal végzett immunszupresszív kezelés rendszerint hatásos.
Vitiligo
A bőrön pigmenthiányos foltok alakulnak ki, melyek lassan növekedhetnek.
Alopecia
A haj körülírtan, foltokban kihullik, néha teljes kopaszság alakul ki. Teljes testszőrzet- és szemöldökhiány is kialakulhat.
Ectodermalis disztrófia
A fogzománc hibásan alakul ki. A tejfogak nem, csak a maradandó fogak érintettek. A fogzománc-hypoplasia kialakulása nincs összefüggésben a hypoparathyreosissal. A körmökön 0,5-1 mm-es bemélyedések jelentkeznek. A körömelváltozás segítheti az APS1 korai diagnózisát. A körömérintettség e formája független az esetleges körömgombásodástól.
T-sejtes immundefektus
Gyakori az anergia a tuberkulinteszt során.
Hyposplenia/asplenia
Kialakulását autoimmun mediált vasculitis okozta lépdestrukcióval magyarázzák. Célirányosan végzett laboratóriumi vizsgálatokkal (thrombocytosis, anisocytosis, poikilocytosis, céltáblasejtek, Howell-Jolly-testek) és hasi UH/CT vizsgálattal a gyakoriság 10% körüli. A hypospleniával magyarázhatóan a betegekben fulmináns szepszis alakulhat ki.
A diagnosztikában alkalmazott szerológiai tesztek
Az APS1 részeként jelentkező szervspecifikus autoimmun szervkárosodásokat akár évekkel megelőzően egyes autoantigének elleni autoantitestek jelenhetnek meg. Ezek az antitestek egy-két évtizeden át magas titerben kimutathatók, később titerük csökken, esetleg normalizálódik.
Az obligát heterozigóta génhordozókban (pl. APS1-ben szenvedők szülei) - a legújabb, de még további megerősítésre szoruló adatok szerint - keringő autoantitestek nem mutathatók ki.
Autoimmun polyglandularis szindróma 1-es típusában megjelenő antitestek autoantigénjei
Betegség | Autoantigén |
Addison-kór | mellékvesekéreg-bioszintézis enzimei (főként: 21-hidroxiláz) |
Hypogonadismus | ovárium, testis CYP450 koleszterin-oldallánchasító enzim |
Hashimoto-thyreoiditis | thyreoidea-peroxidáz thyreoglobulin TSH-receptor (blokkoló antitest) |
Graves-Basedow-kór | TSH-receptor (stimuláló antitest) |
Hypoparathyreosis | kalciumérzékelő sejtfelszíni receptor |
Diabetes mellitus | pancreasszigetsejt GAD65 inzulin l-aminosav-dekarboxiláz |
Vitiligo | melanocyta-tirozináz |
Alopecia | tirozin-hidroxiláz |
Atrófiás gastritis | parietalis sejt (H+, K+ ATP-áz) |
Anaemia perniciosa | intrinszik faktor |
Coeliakia | gliadin, endomysium, transzglutamináz |
Malabszorpció | triptofán-hidroxiláz |
A betegek gondozása
A beteget gondozó szakorvos (célszerűen endokrinológus) legfontosabb feladata a lehetséges betegségmanifesztációk korai felismerése és kezelése. A hormonvizsgálatok és a klasszikus endokrin tesztek mellett a korai diagnosztikához minél szélesebb körű, évenkénti antitestvizsgálatok javasoltak (Magyarországon ma nagyon szűkösek a laboratóriumi lehetőségek).
A beteg életét leginkább veszélyeztető manifesztáció az Addison-kór és a hypadreniás krízis. Ennek elkerülésére, ill. korai felismerésére az APS1-ben szenvedő betegeknél évente ACTH (Synacthen)-teszt elvégzését javasolják. Ismertek azonban olyan betegek, akiknél az évente végzett tesztek ellenére - az autoimmun mellékvesekéreg-destrukció gyors kialakulása miatt - váratlanul hypadreniás krízis lépett fel. APS1 által érintett egyéneknél polivalens Pneumococcus-vakcináció javasolt, az erre nem reagáló betegeknél profilaktikus antibiotikus kezelés mérlegelendő.
Halálokok
Három évtizeddel ezelőtt a betegek rendszerint 30. életévük előtt elhunytak. Manapság a prognózis - a korai diagnosztika és a rendelkezésre álló terápiás lehetőségek optimális kihasználása esetén - lényegesen jobb. A legfontosabb halálokok közé tartozik a hypadreniás krízis, a diabéteszes ketoacidosis, a fulmináns májelégtelenség, a szájüregi rák, a szepszis és a hypocalcaemia.
Autoimmun polyglandularis szindróma 2-es típusa
Definíció és alapvető megállapítások
Az autoimmun polyglandularis szindróma 2. típusában (APS2) az első részjelenség rendszerint a késői gyermekkorban vagy a fiatal felnőttkorban jelenik meg. A női nem predominanciája kifejezett, a családi halmozódás igen gyakori. Leggyakoribb az Addison-kór és a Hashimoto-thyreoiditis társulása (régi nevén Schmidt-szindróma). Az APS1-gyel szemben az APS2-re nem jellemző a krónikus mukokután candidiasis, ritka a hypoparathyreosis, viszont APS2-ben jóval gyakoribb az inzulindependens diabetes mellitus. Egyesek elkülönítik az autoimmun polyglandularis szindróma 3. típusát is, amire az Addison-kór hiánya lenne a jellemző.
Gyakoriság
Pontosan nem ismert, azonban lényegesen gyakrabban fordul elő, mint az APS1.
Genetikai háttér
A betegség egyes HLA-antigénekkel (pl. HLA-DR3, HLA-DR4) igen szorosan kapcsolt. Az öröklésmenet poligénes, rendszerint egy család több generációja érintett.
Klinikai tünetek
A betegségre jellemző lehetséges részjelenségeket és gyakoriságukat az alábbi táblázat mutatja be.
Autoimmun polyglandularis szindróma 2-es típus részjelenségeinek gyakorisága
Endokrin részjelenségek | Gyakoriság (%) |
Addison-kór | 100 |
Autoimmun pajzsmirigybetegség | 70 |
Diabetes mellitus (I-es típus) | 50 |
Hypergonadotrop hypogonadismus | 5-50 |
Diabetes insipidus | <1 |
Autoimmun hypophysitis | ? |
Hypoparathyreosis | igen ritka |
Nem endokrin részjelenségek |
Krónikus aktív hepatitis, myasthenia gravis, anaemia perniciosa, immunthrombocytopenia, Sjögren-szindróma, rheumatoid arthritis, alopecia, vitiligo, coeliakia. |
A diagnosztikában alkalmazott szerológiai tesztek
Jelentőségüket és alkalmazhatóságukat lásd az APS1-nél.
A betegek gondozása
A beteget gondozó szakorvos (célszerűen endokrinológus) legfontosabb feladata a lehetséges
betegségmanifesztációk korai felismerése és kezelése. Az egyes endokrin részjelenségek hosszú prodromalis fázis után manifesztálódnak, ami lehetőséget ad a betegség korai felismerésére és a potenciálisan életveszélyes formájú jelentkezési mód megelőzésére. Az egyes endokrin részjelenségek kezelése lényegében azonos a sporadikusan jelentkező kórképek terápiájával.
Az APS2-beteg gondozása és kezelése során az alábbi speciális szempontokat kell kiemelni.
- Az immunszuppressziós kezelés ma rendelkezésre álló módozatai nem adnak lehetőséget az APS2 megelőzésére vagy a betegség lefolyásának lényeges javítására/módosítására.
- Fel nem ismert, ill. nem kezelt hypadreniás betegnél a pajzsmirigy-hormonpótlás hypadreniás krízist provokálhat.
- Az inzulindependens diabetes mellitus kezeléséhez szükséges inzulinigény csökkenése első jele lehet a kialakuló hypadreniának és/vagy hypothyreosisnak.
- Glükokortikoid-pótlás megkezdése után a pajzsmirigyfunkció javulhat, az l-tiroxin-igény csökkenhet.
- Fel nem ismert hypadreniás betegnél egyéb okból alkalmazott glükokortikoid terápia esetén is jelentkezhet hypadrenia a fokozatosan kialakuló immunadrenalitis következtében kialakuló mineralokortikoid-hiány miatt.
Az irányelvről további információk kérhetők:
dr. Tóth Miklós
Semmelweis Egyetem, ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klinika
1088 Budapest, Szentkirályi u. 46.
Tel: 06-1-266-0089; e-mail: totmik@bel2.sote.hu