Hipertónia diabetes mellitusban

• Magyar Diabetes Társaság • 2003

A hipertónia definíciója.

A hipertónia előfordulása diabetes mellitusban

A hipertónia a cardiovascularis megbetegedések egészének jelentős, az atheroscleroticus szív- és érbetegségnek meghatározó patogenetikai tényezője. Definíciója - amely mindenkor mesterségesen választott, konszenzuson alapuló vérnyomás-határértékekhez kötődött - az elmúlt időben nagy fokban változott, döntően annak függvényében, ahogyan az egyes vérnyomástartományokhoz társuló cardiovascularis kockázat mind objektívebben megítélhetővé vált. Számértékben kifejezhető határértéke ma aszerint módosul, hogy milyen módszerrel (alkalmi - casualis - vérnyomásmérés orvosi rendelőben, önvérnyomásmérés vagy folyamatos vérnyomás-monitorozás [ABPM]), ill. mely napszakban határozzuk meg azt. A leggyakrabban használatos, higanyos vérnyomásmérővel végzett alkalmi mérés eredménye alapján történő besorolást az 1. táblázat tünteti fel. Általánosságban igaz, hogy e módszerrel magas vérnyomás akkor kórismézhető, ha nyugalomban, három különböző időpontban - legalább egy-egy hetes időközzel -, standard feltételek mellett mért értéke >139/>89 Hgmm. A standard feltételek az ülő helyzetet, a felkaron, szabványos a tápláltsági állapotot figyelembe vevő mandzsettával történő, Riva-Rocci szerinti mérést jelentik. Az önvérnyomásméréssel mért normális (nappali) érték <135/<85 Hgmm. Az ambuláns, folyamatos vérnyomás-monitorozással mért értékek alapján történő minősítést a 2. táblázat tünteti fel. Fontos tudni, hogy cukorbetegségben gyakori a fehérköpeny-hipertónia.

A hipertónia kétszer gyakoribb diabéteszben a nem cukorbeteg népességhez képest. Az 1-es típusú cukorbetegek mintegy 25-30%-ánál - diabéteszes nephropathia kíséretében -, a 2-es típusú diabéteszben szenvedők közel 60-70%-ánál fordul elő. Csökkent glükóztolerancia (IGT) esetén is 40% körüli az előfordulási gyakoriság.

A metabolikus szindróma patogenetikai háttere magyarázza, hogy normoglykaemiás essentialis hypertoniás személyek is a szénhidrát-anyagcsere károsodása szempontjából fokozottan veszélyeztetett csoportnak tekintendők, ugyanígy, túlsúlyos/elhízott, illetve hyper- és/vagy dyslipidaemiás egyének is rendszeresen szűrendők a hipertónia korai felismerése érdekében.

1. táblázat A normális és kóros vérnyomás-kategóriák (orvosi rendelőben, nyugalomban, ülő helyzetben mért alkalmi [casualis] értékek; ha a beteg a szisztolés és diasztolés vérnyomás alapján különböző kategóriába esik, akkor a magasabb kategória a mérvadó)

Kategória	Szisztolés vérnyomás (Hgmm)	Diasztolés vérnyomás (Hgmm)
Optimális vérnyomás	<120	<80
Normális vérnyomás	<130	<85
Magas-normális vérnyomás	130-139	85-89
Hipertónia 1. stádium (enyhe)	140-159	90-99
Hipertónia 2. stádium (középsúlyos)	160-179	100-109
Hipertónia 3. stádium (súlyos)	≥180	≥110
Izolált szisztolés hipertónia	≥140	<90

2. táblázat Az ABPM során mért vérnyomásértékek kategóriái

ABPM-mel mért érték	Normális érték Hgmm	Hipertónia Hgmm
Nappal	<135/<85	≥140/90
Éjjel	<120/<70	≥125/75
24 órás átlag	<130/<80	≥135/85

Patomechanizmus

A genetikai tényezők szerepe elsősorban a nephropathia diabetica talaján kialakuló hipertónia magyarázatakor kerül előtérbe. Az összefüggést kezdetben családvizsgálatok eredményei támogatták. Napjainkban az angiotenzin konvertáló enzim gén polimorfizmusának (a DD-allél jelenlétének) tulajdonítanak bizonyos szerepet, az adatok 1-es típusú diabéteszben meggyőzőbbek, 2-es típusúnál nem teljesen egybehangzóak.

A diabéteszben kialakuló hipertónia patomechanizmusa összetett, minden vonatkozása még nem ismert. Általánosságban érvényes, hogy a hipertónia létrejöttét a szervezet ún. kicserélhető nátriumtartalmának a növekedése elősegíti. Metabolikus szindrómában a hyperinsulinaemia szimpatikus túlsúlyt okozva a perifériás rezisztencia növekedését, a perctérfogat emelkedését és a nátriumreabszorpció fokozódását eredményezi. Más adatok a pitvari natriureticus hormon szerepét vetették fel, igazolva, hogy cukorbetegségben csökken a vese érzékenysége a pitvari natriureticus hormon hatásával szemben. Egyes adatok alapján a kationtranszport zavara is feltételezhető, ennek egyik jele a Na+-Li+ ellenirányú transzport növekedése lehet.

Hipertónia diabéteszben - a szív- és érrendszeri megbetegedések fokozott kockázata

A Framingham-vizsgálat hívta fel először a figyelmet arra, hogy a hipertónia és a szénhidrát-anyagcsere zavarainak együttes előfordulása a normálist meghaladó minden vérnyomástartományban és mindkét nemnél a cardiovascularis morbiditást és mortalitást hatványozottabban növeli, mint a két állapot bármelyike külön-külön. Ezt az összefüggést azóta több nagy prospektív vizsgálat is megerősítette. Eredményeik alapján a hipertóniás-diabéteszes betegek cardiovascularis morbiditása és mortalitása 2,5-7,2-szerese a lakosság egészében megfigyelthez viszonyítva.

A fokozott kockázat az egyes vérnyomás-kategóriákhoz tartozó kockázatbesorolásban is kifejezésre jut. A hipertónia-betegség kockázatát ui. nemcsak a vérnyomás-emelkedés mértéke határozza meg önmagában, hanem egyéb keringési kockázati tényezők egyidejű fennállása is komoly szerepet játszik a kockázat növelése terén. Ebben az ún. kockázatorientált szemléletben a diabétesz (tágabb értelemben a szénhidrátanyagcsere-zavarok bármely formájának) fennállása önmagában oly mértékben befolyásolja a prognózist, mint három másik keringési kockázati tényező együttes jelenléte vagy célszervkárosodás kialakulása (3. táblázat). A kockázatbesorolás a cardiovascularis veszélyeztetettség mértékének jelzése mellett kezelési iránymutatásként is szolgál: a fokozott vagy kifejezett kockázati kategóriákban minden esetben indokolt a gyógyszeres kezelés azonnali megkezdése. A társult kockázati tényezőket a 4. táblázat, a célszervkárosodások megnyilvánulási formáit és a prognózis szempontjából kiemelkedő jelentőségű társbetegségeket az 5. táblázat foglalja össze. A kockázati tényezők, ill. célszervkárosodások felismerése érdekében minden hipertóniás cukorbetegnél gondosan fel kell venni a családi anamnézist, a kórelőzményi adatokat, elengedhetetlen a gondos fizikális vizsgálat (antropometriai adatok mérése, perifériás erek tapintása, vérnyomás mérése mindkét karon), tisztázni kell az életmódbeli-étrendi jellemzőket (dohányzás, helytelen táplálkozás), ill. alapvető laboratóriumi adatok (vércukor, HbA1c, szérumlipidek, kreatinin, ionok, vizelet, microalbuminuria) meghatározásán túl EKG, mellkasröntgen és szemfenéki vizsgálat elvégzése indokolt. Adott esetben további kardiológiai (terheléses EKG, echokardiográfia stb.), angiológiai (Doppler-vizsgálat, carotisultrahang stb.), ill. más képalkotó vagy izotópvizsgálat (hasi UH, izotóprenográfia stb.) is indokolttá válhat.

3. táblázat A hipertónia kórjóslatát befolyásoló kockázati fokozatok

Egyéb kockázati tényezők és kórelőzményi adatok	1. stádium Enyhe hipertónia RR (Hgmm): 140-159/90-99	2. stádium Középsúlyos hipertónia RR (Hgmm): 160-179/100-109	3. stádium Súlyos hipertónia RR (Hgmm): ≥180/≥110
I. Nincs más kockázati tényező	Kisfokú	Közepes	Fokozott
II. 1-2 egyéb kockázati tényező	Közepes	Közepes	Kifejezett
III. 3 vagy több kockázati tényező, illetve betegséget nem okozó célszervkárosodás vagy diabetes mellitus	Fokozott	Fokozott	Kifejezett
IV. Társbetegség (betegségben megnyilvánuló célszervkárosodás)	Kifejezett	Kifejezett	Kifejezett

A 10 év alatt várható, jelentős cardiovascularis események kockázata:
kisfokú <15%; közepes 15-20%; fokozott 20-30%; kifejezett >30%.

4. táblázat A cardiovascularis betegségek kockázati tényezői és a prognózist befolyásoló egyéb körülmények

Cardiovascularis betegségek kockázati tényezői	A prognózist befolyásoló egyéb körülmények
Diabetes mellitus*	Csökkent HDL-koleszterin-szint**
Életkor (férfiak: >55 év, nők: >65 év)	Emelkedett LDL-koleszterin-szint**
Dohányzás	Emelkedett trigliceridszint**
Dyslipidaemia**	Microalbuminuria
Korai cardiovascularis betegség a családban	Csökkent glükóztolerancia
Abdominalis típusú elhízás	Mozgásszegény életmód
	Korai menopauza
	Emelkedett fibrinogénszint
	Szociális-gazdasági-etnikai eredetű kockázat
	Fokozott kockázatú földrajzi terület

*A diabétesz három más kockázati tényező együttes hatásával ér fel (lásd 3. táblázat).
**Nemzetközi ajánlások normálértékeihez viszonyítva.

5. táblázat Hipertónia okozta célszervkárosodások, ill. társbetegségek

	Célszervkárosodás	Társbetegség (betegségben megnyilvánuló célszervkárosodás)
Szív	Balkamra-hipertrófia (EKG, echokardiográfia)	Myocardialis infarktus, Angina pectoris Koszorúér-revascularisatio, Szívelégtelenség
Vese	Proteinuria és/vagy a szérum-kreatinin-szint mérsékelt fokú emelkedése	Nephropathia diabetica Krónikus veseelégtelenség
Érrendszer	Vizsgálattal igazolt atheroscleroticus plakk (ultrahang, angiográfia)	Aneurysmadissectio Szimptómás artériabetegség, Cerebrovascularis betegségek: ischaemiás stroke, cerebrális vérzés, TIA
Szem	Szemfenéken hipertóniás érjelenségek (I-II. fokozat)

Terápia

A kezelés célértékei

A hipertónia valamennyi stádiumbeosztása külön kitér a diabéteszben kívánatosnak tartott vérnyomásértékek taglalására. 2002-ig a ≤130/85 Hgmm-es vérnyomás elérését (idősebb betegeknél legalább ≤140/90 Hgmm biztosítását) említették a kezelési törekvések céljaként. Az Amerikai Diabétesz Társaság 2002 januárjában közzétett ajánlása nyomán ma már a 130/80 Hgmm elérését és tartós biztosítását tartják világszerte követendőnek. Előrehaladott veseszövődmény (>1 g proteinuria/nap) esetén szigorúbb kritériumok érvényesülnek, ebben az esetben a <125/75 Hgmm-es vérnyomás elérésére kell törekedni.

A nem gyógyszeres kezelési lehetőségek és jelentőségük

Minthogy a szénhidrát-anyagcsere zavarainak egyidejű fennállása már a legenyhébb hipertónia-kategóriában is fokozott kockázatot jelent, a nem gyógyszeres eljárások önmagukban ezekben az állapotokban nem elegendőek a hipertónia rendezésére. Alkalmazásuk azonban segítséget jelenthet a gyógyszeres eljárások eredményességének biztosításában. Egy részük klinikai haszna prospektív vizsgálatokban bizonyítást nyert. Ezek közé tartoznak:

• a túlsúly mérséklése, ideális esetben megszüntetése (igazolt, hogy a normális feletti testtömeg minden 1 kg-os csökkenése 1-2%-kal mérsékli az emelkedett vérnyomást, 10 kg-os fogyás 10-20 Hgmm-es tenziócsökkenést eredményezhet);
• a rendszeres (hetente legalább 3 alkalommal, alkalmanként legalább 20 percig folytatott), a teherbíró képességhez és az edzettségi állapothoz igazodó fizikai terhelés („exercise”, elsősorban aerob terhelés) alkalmazása;
• a sófogyasztás csökkentése: a javasolt napi mennyiség hipertóniásoknál 4 g;
• az alkoholfogyasztás mérséklése: a WHO ajánlása szerint napi 2 egység alkohol fogyasztása még megengedhető, ez 30 g etanol elfogyasztásával egyenértékű (megfelel 2 dl vörösbornak vagy 1 doboz [0,33 l] sörnek, illetve 3 cl tömény ital fogyasztásának). Bár adatok szólnak a vörösbor flavonoidjainak az oxidatív stresszt mérséklő hatása mellett, az egyes alkoholfajták közötti különbségtétel mai ismereteink szerint e vonatkozásban nem megalapozott. Kétségtelen, hogy a fentieknél rendszeresen nagyobb mennyiséget fogyasztók alkoholbevitelének mérséklése mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást értékelhetően csökkenti. A nagyobb mennyiségű sörfogyasztás az alkoholtartalmán túl volumenterheléssel is veszélyezteti az adott beteg keringését.

Korlátozott értékűnek tekinthető a káliumpótlás hatékonysága, bár néhány adat alátámasztja alkalmazásának jelentőségét. Nem igazolódott egyértelműen további dietoterápiás beavatkozások vérnyomást befolyásoló szerepe, így macronutriensek (elsősorban a különböző lipidek) és nyomelemek optimális bevitelének hipertóniát csökkentő hatása. A diabétesz étrendi ajánlásaival egyezően javasolható azonban a táplálék zsírtartalmának az összenergia-felvétel 25%-ában történő meghatározása, ezen belül a telített zsírfelvétel kifejezett csökkentése, a zsírnemű anyagok egyes komponenseinek, a telített, egyszeresen (monounsaturated fatty acids, MUFA) és többszörösen telítetlen zsírsavak (polyunsaturated fatty acids, PUFA) 1/3:1/3:1/3 arányú, optimális bevitelének biztosítása; a megfelelő nyomelembevitel - Mn, Zn, Ca, Mg - fedezése. Javasolt a dohányzás elhagyása, ill. jelentős mérséklése is.

Gyógyszeres kezelési lehetőségek

A diabéteszben észlelhető hipertónia kezelésének jellegzetessége, hogy monoterápiával csak rövid ideig s az esetek kis hányadában lehet sikert elérni. Általánosságban véve igaz az, hogy e betegcsoportban a kórlefolyás során csak a kombinált antihipertenzív kezelés a célravezető, egyes vélemények szerint ezért a kombináció már indokolt lehet a kezelés első lépcsőjében is.

Diuretikumok

A vízhajtók a legrégebben alkalmazott vérnyomáscsökkentő szerek közé tartoznak, s használatuk átmeneti visszaszorulása után rendelésük újra mind szélesebb körben terjed. Tenziócsökkentő hatásuk alapja a keringő vérvolumen és az extracelluláris térfogat csökkentése natriuresis és következményes diuresisfokozódás eredményeként. Az érfal nátriumtartalmának csökkenése és keringő vazoaktív anyagok iránti megváltozott reakciókészsége következtében mérséklődik a perifériás ellenállás is. A vízhajtók e közös hatásmechanizmusa eltérő támadáspontokon érvényesül. A napjainkban használatos szerek közül a Henle-kacs felszálló ágában hatnak a kacsdiuretikumok (pl. furosemid), a distalis tubulus Henle-kacshoz közeli szakaszán a tiazid típusú diuretikumok (pl. hydrochlorothiazid), a distalis tubulus késői szakaszán és részben a gyűjtőcsatornákban a kálium-visszatartó vízhajtók (pl. amilorid). A vízhajtók natriureticus hatása a támadáspont helyétől függően eltérő, vérnyomáscsökkentő tulajdonságuk azonban csak részben ennek a függvénye, részben a hatás bekövetkeztének sebességétől és fennállásának tartamától is függ. A legerőteljesebb natriureticus hatással a kacsdiuretikumok rendelkeznek, vérnyomáscsökkentőként azonban hosszabb hatástartamuknál fogva leginkább a tiazid típusú vegyületek váltak be. A vízhajtók között a diabéteszhez társuló hipertónia kezelésében a legszélesebb körben az alacsony dózisú, tiazid típusú diuretikumok használatosak.

Diuretikumok alkalmazhatók monoterápiában, akár első választandó szerként (adásuk ebben a formában is mind jobban tért hódít) és kombinációkban is. Igen előnyösnek bizonyult a tiazidszármazékok ACE-gátlókkal, ill. angiotenzin-II receptor gátlókkal való kombinálása. A legújabb irodalmi adatok fényében a diuretikumok felveszik a versenyt a korszerűbb antihipertenzív szerekkel, olcsóságuk révén széles körben alkalmazhatók, s a cukorbetegségben igen gyakran szükséges kombinációs kezelés egyik alapvető hatástani csoportját képezik.

Mellékhatásaik között a volumendepletiót (az orthostasis hajlam fokozódását), a hypokalaemia veszélyét és - egyes képviselőiknél - a vérzsírtükör kedvezőtlen változását kell elsősorban említeni. Libidócsökkenést (erectilis diszfunkciót), hypomagnesiaemiát, kacs-, ill. tiazid típusú diuretikumok alkalmazásakor hyperurikaemiát is leírtak. Az egyes készítménycsoportok alkalmazásának határt szab a szérum nátrium- (≤130 mmol/l értéknél adásuk mérlegelendő), kreatinin- (a tiazid típusú diuretikumoké >250 mmol/l értéknél gyakorlatilag megszűnik) és káliumszintje (a káliummegtakarító diuretikumok adása >5,5 mmol/l káliumszint mellett ellenjavallt).

Béta-receptor gátlók

A béta-receptor gátlók vérnyomáscsökkentő hatása összetett, egyes képviselőik között azonban különbségek mutatkoznak annak függvényében, hogy szelektív hatásúak, rendelkeznek-e intrinszik sympathomimeticus aktivitással (ISA), membránstabilizáló tulajdonsággal (MSA), az alfa-receptorokat is érintő hatással. Közös sajátosságuk, hogy csökkentik a szívfrekvenciát (elsősorban annak terhelésre bekövetkező növekedését), a szívizom kontraktilitását (inotropia), ezek együttes eredőjeként a perctérfogatot. Béta-1 szelektív szerek a béta-2 receptor izgalom megtartottsága folytán elősegítik a vasodilatatiót, ami a perctérfogat erőteljesebb mérséklődését eredményezi. Az ISA-pozitív tulajdonságú készítmények a perifériás érellenállást kismértékben fokozhatják, és a szívfrekvenciát is csak kisebb mértékben csökkentik.

A legkifejezettebb vérnyomáscsökkentő tulajdonsággal a kettős, alfa- és szelektív béta-1 receptor gátló, direkt vasodilatator hatású szerek rendelkeznek (ezeket ma harmadik generációs készítményekként tartják nyilván). A csoport további előnyét antianginás, a szívmunkát, a myocardialis feszülést csökkentő voltuk képezi.

Metabolikus szindrómában, a szénhidrát-anyagcsere zavaraiban alkalmazásuk speciális előnyét jelenti az állapotot kísérő szimpatikus aktivitás fokozódása és a következményes RAS-aktiváció mérséklődése. Korábban potenciális hátrányként értékelték az inzulinelválasztást gátló és a hypoglykaemiát kísérő sympathoadrenalis aktivációt elfedő tulajdonságukat. Béta-1 szelektív szerek mellett ez a veszély elhanyagolható.

Alkalmazásuk óvatosságot igényel atrioventricularis vezetési zavarokban és az ingervezetést befolyásoló gyógyszereket szedőknél. Diabéteszhez társuló hipertóniában (is) adhatók monoterápiában, ill. antihipertenzív gyógyszer-kombinációkban. Fiatal egyéneknél, valamint tachycardiával, ill. döntően a szisztolés érték emelkedésével járó kórformákban lehet az elsőként választandó szer is. Myocardialis infarktust szenvedett cukorbetegek szekunder prevenciójában előnyös hatása egyértelműen bizonyított.

Kalciumcsatorna-blokkoló szerek

A kalciumcsatorna-blokkolók (röviden: kalciumantagonisták) specifikusan a sejtmembrán kalciumcsatornájának működését gátolják, melynek következtében csökken a sejtbe jutó Ca2+ mennyisége. A kalciumantagonisták hatása eltérő attól függően, hogy milyen affinitással, milyen szelektivitással kötődnek a különböző sejtek kalciumcsatornáihoz. A vérnyomáscsökkenés egyes szereknél inkább az értágító és a szívmunkacsökkentő hatás eredője (pl. verapamil, diltiazem), más szerek esetén inkább az értágító hatás dominál (pl. dihidropiridinszármazékok).

Az antihipertenzív hatás hátterében más tényezők is állnak. Jelentősége van annak, hogy a kalciumantagonisták diuretikus hatásúak, gátolják a glomerularis sejtproliferációt, ill. a thrombocytaaggregációt, valamint fibrinolitikus hatásúak. Nem vitás, hogy a vesében az afferens arteriola dilatációját okozzák, de a vesén átáramló vérmennyiség a jelentős szisztémás vérnyomáscsökkenés miatt nem változik, s így változatlan marad az intraglomerularis nyomás is. Fontos körülmény a kalciumantagonisták anyagcsere-semlegessége.

A kalciumantagonista szerek több hatástani alcsoportra oszthatók. A dihidropiridinek alaptípusa a nifedipin, a fenilalkilamin-származékok fő képviselője a verapamil, míg a benzothiazepinek alapvegyülete a diltiazem. A hipertónia tartós kezelésére elsősorban a hosszú hatástartamú dihidropiridinszármazékok és a fenilalkilamin-szerek jönnek szóba, a rövid hatástartamú nifedipin mára kiszorult a hipertónia tartós kezelési lehetőségei közül. Ugyanakkor a rövid hatástartamú nifedipin jól körülhatárolt szerepe megmaradt a hipertónia sürgősségi eseteinek ellátásában.

Számos tanulmány foglalkozott (fő vagy mellékcélkitűzésként) a hipertónia kezelésében használt kalciumantagonisták szerepével, ezek között több kifejezetten a cukorbetegek csoportját vizsgálta. Egyes megfigyelések bizonyos kalciumantagonisták vonatkozásában nem zárultak előnyös eredménnyel (pl. a MIDAS tanulmányban a rövid hatású, dihidropiridin típusú israpidinnel kezeltek csoportjában a nagy cardiovascularis események kockázatának háromszoros növekedését figyelték meg), más vizsgálatok eredményei a kritikák fényében megkérdőjelezhetővé váltak (pl. az ABCD tanulmányt idő előtt zárták a nisoldipin ágon megfigyelt, gyakoribb myocardialis infarktus miatt, de az adatok helyessége vita tárgyát képezte)

Vannak olyan tanulmányok is, amelyeket ma a rosszul megtervezett és nem kellő gondossággal kivitelezett vizsgálatok példájaként szokás említeni (pl. FACET tanulmány, ahol a fosinopril ág előnyösebbnek bizonyult a cardiovascularis események alakulása terén az amlodipin ághoz viszonyítva). Számos tanulmány azonban a kalciumantagonisták előnyös szerepét világította meg (pl. nitrendipin az izolált szisztolés hipertónia kezelésében, felodipin a cukorbetegek csoportjában az optimális diasztolés vérnyomás megállapítását célzó tanulmányban).

A kalciumantagonisták közül a közepes hatástartamú dihidropiridinek (pl. israpidin, felodipin, nitrendipin), ill. a hosszú hatástartamúak (pl. amlodipin, lacidipin) alkalmazhatók elsősorban a diabéteszhez társuló hipertónia kezelésében. Adhatók azonban a lassúbb kinetikájú, retard készítmények (pl. nifedipin retard, nifedipin GITS) is. Helye van a terápiában a verapamilnak is, melynek inkább retard változatát célszerű használni. A kalciumantagonisták preferálandók izolált szisztolés hipertónia esetén. Diabéteszben azonban inkább a kombinációs kezelés egyik pilléreként alkalmazhatók, ugyanis a kalciumantagonisták jól kombinálhatók mind ACE-gátlókkal (ARB-kel), mind béta-blokkolókkal.

A kalciumantagonisták ismert mellékhatása a bokatáji ödéma, ez a körülmény cukorbetegek esetében (diabéteszes láb szindróma esetén) fokozottan előnytelen lehet.

Alfa1-adrenerg receptor blokkoló szerek

Az arteriolák alfa1-adrenerg receptorainak gátlása vasodilatatióhoz és következményes vérnyomáscsökkenéshez vezet. Az e csoportba tartozó szereknek bizonyos központi idegrendszeri hatása is van, amely a baroreflex gátlását eredményezi. Ennek következtében egy adott vérnyomáscsökkenést kisebb mértékű baroreflexválasz követ. Fontos körülmény a hatástani csoport anyagcsere-semlegessége. A doxasozin inzulinérzékenységet növelő és erectilis diszfunkciót javító hatását is dokumentálták. Az alfa1-receptor antagonistákat a benignus prosztatahipertrófia kezelésére is használják, miután csökkentik a húgyúti ellenállást. Ezt a körülményt érdemes szem előtt tartani idősebb, hipertóniában is szenvedő férfi cukorbetegek esetén. Nemkívánatos mellékhatásként orthostaticus hipotónia jelentkezhet, amely diabéteszes cardiovascularis autonóm neuropátia esetén a szer alkalmazását adott esetben lehetetlenné teheti. Ez a mellékhatás a gyógyszer első bevételekor fokozott lehet, a mellékhatás azonban csökkenthető az elhúzódó felszívódást biztosító GITS-forma használatával.

A hatástani csoportból régebben a prazosin állt rendelkezésre, újabban a doxazosin használatos, e hatástani csoportba tartozik még a terazosin is. Előnyös tulajdonságuk a diabéteszhez társuló hipertónia kezelésekor főleg kombinációban hasznosítható. Kardiális dekompenzáció esetén adásuk kerülendő, egy új keletű nagy tanulmány doxazosin ágánál megfigyelt eredmények fényében.

Angiotenzin konvertáló enzim (ACE-) gátlók

Az angiotenzin konvertáló enzim (ACE-) gátlók az angiotenzin-I Ž angiotenzin-II (AT-II) átalakulást gátolják. Mivel az AT-II szervezetünk egyik legerősebb vasoconstrictor vegyülete, képződésének gátlása artériás relaxációval és a vérnyomás csökkenésével jár. Ezenkívül ha nem keletkezik AT-II, akkor az aldoszteron képződése is gátolt, és így csökken a Na+-ionok renalis visszaszívódása és akkumulációja, ami a volumendepletio révén további vérnyomáscsökkenéshez vezet. Az ACE-gátlók a bradikinin lebontását is gátolják, így a vérnyomáscsökkenéshez hozzájárul a bradikinin értágító hatása is. Említést érdemel még, hogy az ACE-gátlók növelik az inzulinérzékenységet, nincs káros anyagcserehatásuk, és az általuk okozott vasodilatatiót nem kíséri reflextachycardia. Az ACE-gátlóknak endotheldiszfunkciót javító hatása is ismert. Nephropathia diabetica esetén fontos körülmény, hogy az ACE-gátlók a glomerulusban jobban tágítják az efferens, mint az afferens arteriolát, a következményes intraglomerularis nyomáscsökkenés a makromolekulák filtrációjának csökkenését eredményezi. Egyes ACE-gátlók inzulinérzékenységet növelő hatása is bizonyított.

Az ACE-gátlók ismert mellékhatása a száraz köhögés, mely a betegek 5-15%-ánál alakul ki, oka a bradikinin felszaporodása. Igen ritkán angioneurotikus ödéma, leukopenia, gastrointestinalis tünetek léphetnek fel.

Noha több tanulmány bizonyította a captopril előnyös hatását (pl. 1-es típusú diabéteszben szenvedők nephropathiája, diabéteszhez társuló hipertónia esetén), ma a captoprilt - rövid hatástartama miatt - nem használjuk a tartós antihipertenzív kezelés céljára. Mind 1-es, mind 2-es típusú diabéteszben (nephropathia és/vagy hipertónia társulása esetén) egyértelműen pozitív eredményű tanulmányok bizonyították az enalapril, a lisinopril, a ramipril, a trandolapril hatékonyságát.

Több tanulmány eredménye alapján ACE-gátló alkalmazása indokolt micro- vagy macroalbuminuria esetén akkor is, ha a beteg az adott időpontban normotoniásnak bizonyul.

Újabb megfigyelések igazolták, hogy egyes ACE-gátlók (captopril, lisinopril, ramipril) tartós alkalmazása esetén az újonnan kialakult 2-es típusú diabétesz incidenciája csökken, e hatás feltehetően az inzulinrezisztenciát csökkentő hatással áll összefüggésben.

Az ACE-gátlók eredményesen kombinálhatók más antihipertenzív gyógyszerekkel. Így pl. a trandolapril vagy a lisinopril nefroprotektív hatását szignifikánsan fokozza, ha verapamillal együtt alkalmazzuk a diabéteszes nephropathia kezelésére. Ugyanígy, a vesevédő hatás potenciálása érhető el a benazepril és amlodipin kombinációjával. Perifériás érszűkület esetén alfa-gátlóval, szívelégtelenségben diuretikummal való kombináció is hasznos lehet. Káliumspóroló diuretikum és ACE-gátló kombinációja esetén azonban a hyperkalaemia veszélye miatt rendszeres laboratóriumi ellenőrzés szükséges. Mivel diabéteszben gyakoribb lehet az arteria renalis scleroticus szűkülete, ezért különösen fontos a szérum káliumszintjének és a vesefunkciónak az ellenőrzése az ACE-gátlók bevezetése utáni első 7-10 napban.

Angiotenzin receptor blokkoló (ARB) szerek

Miután szervezetünkben az AT-II nemcsak a konvertáló enzim segítségével, hanem egyéb szöveti enzimek (kimáz, katepszin, t-PA) hatására is keletkezik, az ACE-gátlók AT-II-t semlegesítő hatása sosem lehet teljes. Mivel az AT-II az ún. AT-1 receptorokon át fejti ki vérnyomásemelő és hormonális hatásait, e receptorok blokkolása elvben teljesebb AT-II-semlegesítést jelenthet. Továbbá, ha az AT-II nem kötődhet az AT-1 receptorokhoz, akkor a szabadon maradó AT-2 receptorokhoz fog kötődni, amelyek viszont antiproliferatív hatást közvetítenek. Az angiotenzin receptor 1 blokkolók (ARB-k) vérnyomáscsökkentő és antiatheroscleroticus, célszervvédő hatásai egyébként hasonlóak az ACE-gátlókéhoz, de a gyakorlatban lényeges különbséget jelent, hogy az ARB-k nem gátolják a bradikinin lebontását, így nem váltanak ki száraz köhögést.

Az ARB-kel kapcsolatban még nem áll rendelkezésre annyi klinikai megfigyelés, mint az ACE-gátlókról. A legtöbb adatot a diabéteszes nephropathiára vonatkozóan közölték. Nagy tanulmányok eredményei szerint nephropathiával szövődött 2-es típusú cukorbetegségben az irbesartan, ill. a losartan egyértelműen csökkentette a progresszió ütemét. 2-es típusú cukorbetegségben a valsartan albuminuriát csökkentő hatását is igazolták.

A losartan - egy összehasonlító tanulmányban - a macroangiopathiás szövődmények (cardiovascularis eredetű mortalitás, ill. összhalálozás) kivédésében és a 2-es típusú diabétesz incidenciájának csökkentésében is előnyös volt. A valsartan a konvencionális kardiális támogatáshoz kiegészítésképpen adva számottevően csökkentette a mortalitás és a morbiditás kombinált végpontját.

Az ACE-gátlók és az ARB-k közvetlen összehasonlítását csak igen kevés tanulmány tűzte ki célul. A rendelkezésre álló adatok szerint a két hatástani csoport vérnyomáscsökkentő és albuminuriát mérséklő hatása azonos mértékű. Több adat utal viszont arra, hogy a két gyógyszercsoport kombinációja kifejezetten szinergista hatású, s a szövődmények progressziójának lassítása, ill. a célszervvédelem szignifikánsan fokozódik. Diabéteszben ez a körülmény egyelőre csak az albuminuria kedvező alakulása terén bizonyított.

Imidazolin-I1 receptor agonista szerek

Az imidazolin-I1 receptor agonista szerek a centrálisan ható antihipertenzívumok új csoportját képezik, jelenleg két képviselőjük (moxonidin, rilmenidin) áll hazánkban a betegek rendelkezésére. Döntően centrális támadásponttal csökkentik a szimpatikus aktivitást, adatok vannak arra nézve, hogy alkalmazásuk során javul a glükózintolerancia és az inzulinérzékenység is. Klinikai alkalmazásuk a metabolikus szindróma talaján fejlődő 2-es típusú diabétesz esetén, enyhe vagy középsúlyos hipertóniánál kerül előtérbe. A szer szükség esetén jól kombinálható más hatástani csoporttal (diuretikum, ACE-gátlók) is. A néhány évvel ezelőtti nemzetközi ajánlás még nem említi az elsőként választható szerek között, az új hazai, hipertóniával foglalkozó módszertani útmutató viszont már felvette az imidazolin-I1 receptor agonista szereket az elsőként választható gyógyszerek listájára, külön feltüntetve, hogy alkalmazásuk előnyös lehet a metabolikus szindrómához, ill. a 2-es típusú diabéteszhez csatlakozó hipertónia kezelésében. Mindazonáltal az „evidence based medicine” jellegű, „kemény végpontokat” vizsgáló, nagy klinikai tanulmányok eredményei e hatástani csoporttal kapcsolatban még nem állnak rendelkezésre.

Hipertónia cukorbetegek terhessége alatt

Mind a terhesség, mind a diabétesz hipertóniára hajlamosít: e vonatkozásban közös patogenetikai tényező az inzulinrezisztencia lehet. A graviditások 5-10%-ánál észlelhető hipertónia, gesztációs diabéteszben azonban ez az arányszám 10-20%-ra, pregesztációs diabétesz esetén pedig 20-40%-ra tehető. Retinopathia és/vagy nephropathia jelenléte, ill. az elégtelen kora terhességi anyagcserekontroll (HbA1c≥10%) a hipertónia független kockázati tényezőjeként szerepel.

Terhesség során akkor állapítható meg hipertónia, ha a vérnyomás ismételten (legalább 6 órás különbséggel) mérve eléri vagy meghaladja a 140 Hgmm-es szisztolés és/vagy a 90 Hgmm-es diasztolés értéket, ill. a szisztolés vérnyomás 30 Hgmm-es és/vagy a diasztolés 15 Hgmm-es relatív emelkedése tapasztalható a terhesség előtti vagy az első trimeszterben mért értékhez képest. Ha a magas vérnyomás proteinuriával társul, akkor praeeclampsiáról beszélünk.

A terhességgel társuló hipertónia-betegség típusai:

• terhesség indukálta vagy „gesztációs” hipertónia: a terhesség 20. hete után jelentkezik;
• praeeclampsia: a gesztációs hipertónia proteinuriával (≥300 mg/24 h), esetleg vesefunkció-zavarral, thrombocytaszám-csökkenéssel, kóros májenzimértékekkel társul;
• krónikus hipertónia: a terhesség 20. hete előtt jelentkezik;
• krónikus hipertónia praeeclampsiával társulva: „rárakódásos praeeclampsia”.

Hipertóniával társuló diabéteszes terhességben mind az anyai veszélyeztetettség (retinopathia progressziója, eclampsia, DIC, tüdőödéma, hipertenzív encephalopathia), mind a magzati kockázat (koraszülés, intrauterin retardáció és hypoxia, méhen belüli elhalás) számottevően növekszik. Az antihipertenzív kezeléssel megvalósítandó célvérnyomásérték terhesség

kapcsán nem egyértelmű, a legújabb irányelvek a 130-139 Hgmm közötti szisztolés és 80-90 Hgmm közötti diasztolés értéket tartanak kívánatosnak. Mivel diabéteszes terhességre vonatkozó speciális célértékekről az irodalom nem tesz külön említést, azonban mind a diabétesz, mind a terhesség a vérnyomás kezelése szempontjából súlyosbító tényezőként értékelendő, helyesnek tartható, ha a terhesség során a vérnyomás a 140/90-es határértéket nem haladja meg.

A diabéteszes terhesség során az antihipertenzív terápia irányelvei érdemben nem különböznek a terhességi hipertónia kezelésekor alkalmazandó stratégiától. Ennek értelmében a kezelés fő szempontjai a következők:

• Hipertónia megállapítása esetén hospitalizáció, részletes kivizsgálás és az antihipertenzív kezelés megkezdése indokolt (már a prekoncepcionális időszakban is).
• A prekoncepcionális időszakban, terhesség alatt és a gyermekágyban az ACE-gátlók és az angiotenzin receptor blokkolók alkalmazása kontraindikált e szerek kedvezőtlen magzati és neonatális hatása miatt.
• Az akut, súlyos (RR≥160/110 Hgmm) hipertóniás állapot kezelésére terhesség során hydralazin, labetalol, esetleg nitroprussid-Na intravénás adása jön szóba, alkalmazható azonban nifedipin (szétrágva) is. Praeeclampsia esetén magnézium-szulfát alkalmazható görcsprofilaxisként.
• A krónikus hipertónia kezelésére a methyldopa a legkiterjedtebben és legbiztonságosabban alkalmazható szer. Ha a methyldopa-monoterápia nem elégséges, akkor kombinációként hosszú hatástartamú Ca-csatorna-blokkolók (pl. nifedipin retard, felodipin [az első trimeszter kivételével]), valamint hydralazin adagolására kerülhet sor.
• Diuretikumok adása kerülendő, miután e szerek a magzati keringésre kedvezőtlen hatásúak.

A diabéteszes terhesség alatt észlelt hipertónia kapcsán a gyakoribb szövődmények megelőzése érdekében prekoncepcionális állapotfelmérés, a fogamzást követően gyakori (minimum hetenkénti) vérnyomás-ellenőrzés, ill. rendszeres ABPM-vizsgálat indokolt. A hipertónia megállapítása esetén korai hospitalizáció szükséges az állapot prognosztikai megítélése, valamint a terápiás stratégia megtervezése céljából.

Hipertónia gyermek- és serdülőkori diabéteszben

Hipertónia gyermekkorban akkor állapítható meg, ha megfelelő körülmények és mérési technika mellett a szisztolés és/vagy diasztolés vérnyomás az életkor, a nem és a testméretek szerinti normálérték 95. percentilisét meghaladja.

Diabéteszes serdülőknél a hipertónia gyakorisága 5-10%-ra tehető, a diurnalis index beszűkülése 10-15%-os gyakoriságú. Egyes adatok szerint nemi különbség mutatható ki: diabéteszes fiúknál a vérnyomás-emelkedés, illetve a diurnalis index beszűkülése kifejezettebb, mint diabéteszes lányoknál. Szövődménymentes, normoalbuminuriás serdülő betegek vérnyomása kimutathatóan magasabb, diurnalis indexe alacsonyabb, mint az egészséges kortársaké, továbbá az emelkedett vérnyomás a microangiopathiás szövődmények kialakulásának és progressziójának kockázati tényezője.

Serdülőkorú diabéteszeseknél a vérnyomás-emelkedés összefüggést mutat az elhízással, a magasabb inzulindózissal, a hosszabb diabétesztartammal és a nem megfelelő anyagcserekontrollal, melyek azon túl, hogy kockázati tényezők, patogenetikai szerepet játszhatnak a hipertónia kialakulásában. Több adat arra utal, hogy ebben az életkorban a korai autonóm neuropátia kialakulása hozzájárul a vérnyomás-emelkedés és a beszűkült diurnalis ritmus kialakulásához. Serdülőkori cukorbetegek esetében feltűnően gyakori a fehérköpeny-hipertónia.

Gyermek-, ill. serdülőkorban az antihipertenzív terápiának jelenleg nincs általánosan elfogadott célértéke. Az ISPAD javaslata szerint a vérnyomásértékeket a 95. percentilis alatt kell tartani, valószínű azonban, hogy inkább a 90. percentilis értéke alatti beállítás a kívánatos. Az alkalmazható gyógyszerek azonosak a felnőtteknél használatosakkal, azonban számos új és korszerű gyógyszer leírásában a gyermekkor - adatok híján - kontraindikációként szerepel. A gyermekkori hipertónia kezelésében elsőként választandó szerek közül diabétesznél - a renoprotektív hatást is figyelembe véve - elsősorban az ACE-gátlókat célszerű választani. A gyógyszeres kezelés mellett fontos az anyagcsere javítása, a só- és fehérjebevitel csökkentése, rendszeres fizikai aktivitás, testsúlycsökkentés és a dohányzás elhagyása.

Szűrés, gondozás

A hipertónia megelőzése (a metabolikus szindróma időben történő kórismézése, az életmód-terápia bevezetése) primer, korai felismerése és azonnali, hatékony kezelése szekunder prevenciós módszert jelent. A hipertónia időben történő kórismézése és kezelése a nagyfokú komorbiditás folytán egyben népességi szintű prevenciót is szolgál. A szűrésbe elsősorban a fokozottan veszélyeztetett népesség bevonása szükséges. Fokozott kockázatot az alábbi körülmények jelentenek: túlsúly (BMI ≥27 kg/m2), a szénhidrát-anyagcsere bármely fokú zavara (IFG, IGT, diabetes mellitus), hyper- és dyslipidaemia, elsőfokú rokonok között a fenti állapotok, ill. hipertónia, myocardialis infarktus, atheroscleroticus eredetűnek véleményezett szív- és érrendszeri megbetegedés előfordulása, felgyorsult, stresszel teli életmód. A vérnyomás határértéket meghaladó mértéke esetén ismételt vizsgálat, hipertónia igazolódásakor részletes differenciáldiagnosztika, a társult kockázati tényezők és társbetegségek teljes részletességű feltérképezése, majd a kockázatnak megfelelő kezelés haladéktalan megkezdése szükséges. A kórismézés és a gondozás az alapellátás és a gondozóhálózat szoros együttműködését igényli.

Irodalom:

American Diabetes Association: Clinical practice recommendations 2003. Diabetes Care 26 Suppl 1, 2003.

Baranyi É., Tamás Gy., Csákány Gy., Borbély J., Mészáros J.: Hipertónia és proteinuria diabetesszel szövődött terhességben. Magy. Belorv. Arch. 50: 623-627, 1997.

Barna I.: A nephropathia diabetica kezelése. Orv. Hetil. 144: 165-172, 2003.

Belgyógyászati Szakmai Kollégium Diabetes Munkabizottság (Fövényi J., Hidvégi T., Jermendy Gy., Kempler P., Pados Gy., Pogátsa G.): A diabetes mellitus kórismézése, a cukorbetegek kezelése és gondozása a felnőttkorban (módszertani levél). Diabetologia Hungarica 10: 49-67, 2002.

De Châtel R., Tislér A.: Hipertónia és diabetes mellitus. In: Halmos T., Jermendy Gy. (szerk.): Diabetes mellitus. Elmélet és klinikum. Medicina Kiadó, 2002, pp., 581-598.

European Diabetes Policy Group 1999: A desktop guide to type 2 diabetes mellitus. Diabetic Medicine 16: 716-730, 1999.

Farsang Cs, Vizi E. Sz.: A hipertónia gyógyszeres kezelése. Alapelvek. In: Humán farmakológia (szerk.: Vizi E. Sz.), Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1997, pp. 543-602.

Girling J., Dornhorst A.: Pregnancy and diabetes. In: Textbook of diabetes (eds: Pickup C., Williams, G.). Blackwell Science Ltd, Oxford, 2003, pp 65.1-65.39.

ISPAD Consensus Guidelines for the management of type 1 diabetes mellitus in children and adolescents. Swift, P.G.F. (ed). Medical Forum International, Ziest, Hollandia, 2000, pp. 95-101.

Jermendy Gy.: Metabolikus szindróma. In: A hipertónia kézikönyve (szerk.: Farsang Cs.) Medintel Kiadó, Budapest, 2002, pp. 506-528.

Madácsy L.: Diabetes és hipertónia gyermekkorban. In: Reusz Gy., Tulassay T., Fekete Farkas P. (szerk.): Hipertónia a gyermekkorban. Golden Book Kiadó, Budapest, 2000, pp. 134-138.

Magyar Diabetes Társaság Metabolikus Munkacsoportja: A metabolikus szindróma terápiája. Orv. Hetil. 144: 1145-1152, 2003.

Magyar Hipertónia Társaság: A hipertónia ellátásának szakmai és szervezeti irányelvei. Hypertonia és Nephrologia 5 (S1): 1-44, 2001.

Nagy J., Wittmann I., Kammerer L.: Veseszövődmények diabéteszben. In: Halmos T., Jermendy Gy. (szerk): Diabetes mellitus. Elmélet és klinikum. Medicina Kiadó, 2002, pp. 450-478.

Salvetti, A., Argenio, G.F., Brogi, G., Bernini, G.P.: Management of hypertension and metabolic disorders. In: Kaplan, N. (ed.): Metabolic aspects of hypertension. Science Press, London, 1994. pp. 6.1-6.19.

The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee: The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 157: 2413-2446. 1997.

Weidmann, P.: Hypertension and diabetes. In: Kaplan, N. (ed.): Metabolic aspects of hypertension. Science Press, London, 1994. pp. 2.1-2.23.

A kéziratot összeállította:

dr. Jermendy György.

A kézirat megírásában közreműködött:

dr. Baranyi Éva, dr. Barkai László, dr. Gerő László, dr. Jermendy György és dr. Winkler Gábor.

Az állásfoglalást a Magyar Diabetes Társaság vezetősége a 2003. március 18-án megtartott vezetőségi ülésén jóváhagyta.

Másodközlés. Első megjelenés helye: Diabetologia Hungarica 11: 67-77, 2003.