A gyomorkarcinóma
• Gasztroenterológiai Szakmai Kollégium •
Előfordulás
A gyomor adenocarcinomája a világon a második leggyakoribb karcinómafajta, évente körülbelül egymillió halálos kimenetelű esettel, akiknek mintegy fele kínai. A távol-keleti országok után a leggyakoribb előfordulási hely Kelet-Európa. A korai gyomorrák kedvező prognózisával szemben a submucosa alá terjedő formák prognózisa rossz, és az elmúlt évtizedekben alig változott.
Magyarországi előfordulása évente 2800-3000 közötti.
Az elmúlt évek jelentős előrelépést hoztak a kiváltó tényezők megismerésében, valamint a genetikai változások feltérképezésében, ami a jövőben a prevenciót, a korai diagnózist és a pontos prognózis megfogalmazását segítheti elő.
Etiológia
A gyomorrák szempontjából bizonyítottan karcinogének az N-nitrozovegyületek és a Helicobacter pylori. Rizikótényezőként tartják számon a nagyobb mennyiségű só és sózott ételek fogyasztását, a dohányzást, a férfi nemet és a családi genetikai abnormitásokat.
A H. pylorit 1994 óta tekintik humán rákkeltőnek, elsősorban epidemiológiai adatok alapján. A kórokozó által okozott fertőzés tartós gyomornyálkahártya-gyulladást idéz elő, ez fokozott proliferációval és gyomorrákrizikóval jár. A fertőzött egyének 1-2%-ában alakul ki daganat, ami a nem fertőzöttekhez képest közel kilencszer nagyobb incidenciát jelent.
Több bizonyított karcinogén N-nitrozovegyület - melyek nitritekből és nitrátokból származnak, a táplálék hypochlorhydriás környezetben történő bakteriális bontása során - szerepe a gyomorrák kialakulásában nem egyértelmű.
A Correa-féle hipotézis szerint az intestinalis típusú karcinóma krónikus gyulladás talaján alakul ki intestinalis metaplasián és dysplasián keresztül, és gyakrabban társul H. pylori fertőzéssel. A diffúz típusú karcinóma esetén a praecancerogen állapotok nehezebben azonosíthatók, a gyulladás okozta fokozott proliferáció és apoptosis közötti egyensúlyt valószínűleg genetikai mutációk bontják meg.
A colorectalis carcinoma genetikai modelljének mintájára feltételezhető, hogy a gyomorkarcinóma is a molekuláris genetikai károsodások halmozódása eredményeként alakul ki, és metasztatizál. A leggyakrabban kimutatható eltérések a p53-mutáció, cyclin overexpressio (elsősorban intestinalis típusnál), microsatellita-instabilitás, az E-cadherin down regulatio (diffúz típusnál), telomeráz-reaktiváció. A molekuláris genetikai károsodások kimutatásának a szűrésben, a korai diagnózis és prognózis felállításában lehet jelentősége.
Megelőzés
A megelőzés szempontjából bizonyítottan fontos az étrend. A gyümölcs, a zöldség, a zöld tea, az E-vitamin és bizonyos mikroelemek (pl. szelén) bizonyítottan csökkentik a gyomorkarcinóma rizikóját. Összességében kb. a gyomorrákok kétharmada-háromnegyede előzhető meg a dohányzás mellőzésével és sószegény, zöldség-gyümölcsben gazdag diétával. A H. pylori eradicatiója és a jövőbeni esetleges vakcináció szintén csökkentheti a gyomorkarcinóma előfordulását. Potenciálisan ilyen irányba hathat a szelektív COX-2 NSAID-k alkalmazása, ami apoptosis indukálásával akár a praecancerosusok reverzibilitását is előidézheti.
A korábbi várakozások ellenére a korai gyomorrákok incidenciája az endoszkópos vizsgálatok széles körű elterjedésével nem nőtt. Az endoszkópos ultrahangnak (EUS) a lokális tumorinfiltráció és a lokális nyirokcsomóstatus meghatározásában van szerepe. A hagyományos echóendoszkóp és a katéteres minitranszducer egyaránt alkalmas a pontos staging és az infiltráció meghatározására, könnyebb manőverezésével ez utóbbi előnyösebb lehet.
A tumormarkerek (CEA, CA 19-9, CA 125) kuratív reszekciót követő recidíva kimutatására és a kemoterápia hatékonyságának, valamint a prognózis megítélésére használhatók.
A gyomorrák kezelése
Korai gyomorrák esetén a sebészi beavatkozás kuratív. A nyálkahártyára lokalizált, 2 cm-nél nem nagyobb, ki nem fekélyesedő, jól differenciált karcinóma kezelésénél az endoszkópos mucosectomia eredményei a hagyományos műtéttel megegyeznek. Mucosectomiára alkalmas betegek kiválasztásában az endoszkópos ultrahang (vízzel telt gyomor-CT is) meghatározó szereppel bír.
A submucosa alá terjedő karcinóma prognózisa továbbra is rossz. A gyógyulás esélyét a tumor, valamint az érintett nyirokcsomók teljes sebészi eltávolítása adja. Az előrehaladott stádium miatt erre csak az esetek kevesebb mint harmadában van lehetőség. Teljes sebészi reszekciót követően a prognózis a gyomorfal mélységi érintettségének, a vascularis invázió, a nyirokcsomó-érintettség mértékének és az aneuploidia fokának függvénye.
Peritonealis és kiterjedt májmetasztázisok hiányában, előrehaladott esetekben is javasolt a primer tumor eltávolítása, a tumormassza csökkentése, ami a palliáció legeredményesebb formája lehet.
Az adenocarcinoma kevéssé radioszenzitív. A radioterápia hatásos, nagy dózisú alkalmazásának másfelől akadálya a szomszédos szervek jelentős károsodása. Nem reszekálható tumorok esetén 35-40 Gy összdózis az epigastriumra - kombinálva 5-fluorouracillal mint radioszenzitivizáló tényezővel - enyhén növelheti a túlélést.
Előrehaladott gyomorkarcinóma esetében a kombinált kemoterápia a betegek 30-50%-ánál a tumormassza 50%-os csökkenését eredményezi. Ez a részleges válasz átmeneti, és a túlélés meghosszabbításában játszott szerepe nem tekinthető bizonyítottnak. A leggyakrabban alkalmazott gyógyszer-kombinációk 5-FU-t, doxorubicint, mitomycin-C-t, cisplatint és nagy dózisú metotrexátot tartalmaznak.
A irinotecam egy új antitumor-alkaloida, mely elsősorban szolid tumorok esetében lehet hatásos, így gyomorrák kezelésében is szóba jöhet. A raltitrexed (Tomudex) monoterápiában nem, de cisplatinnal vagy oxilaplatinnal és antracyclinnel kombinálva előrehaladott stádiumban hatásos lehet. A gemcitabin (Gemzar) és paclitaxel esetleges helye a kezelésben még nem tisztázott.
Miután a gyomorkarcinóma kemoszenzitív tumornak tekinthető, a legtöbb szerző szerint a palliatív citosztatikus kezelésnek egyedi mérlegelés alapján jogosultsága van. Indikált lehet a daganat okozta tünetek esetén, ha gyors progresszió észlelhető, és ha a beteg igényli a kezelést.
Komplett sebészi reszekciót követően alkalmazott úgynevezett preventív kemoterápia a feltételezett mikrometasztázisok eradicatiója és a relapsus megelőzése céljából az elmúlt években nem hozott értékelhető eredményt. Japán szerzők szerint orálisan adott doxifluridin (5-DFUR), a capecitabin aktív intermedier metabolitja (460 mg/m2/nap két éven át) kuratív reszekciót követően, a III. stádiumban javította a betegségmentes túlélést, és a túlélést is az 5-FU-csoporthoz képest (115 mg/m2/nap).
A helyileg előrehaladott, laparotomiával lokális okok miatt irreszekábilis daganatok neoadjuváns kezelésével 50-60%-ban érhető el jelentős remisszió, és utána 60-70%-ban R0-reszekció. Újabb irodalmi adatok szerint lokálisan irreszekábilis gyomorrákos betegek kezelésére egyértelműen ajánlott a neoadjuváns kezelés.
A neoadjuváns kemo- vagy kemo-radioterápia előnyei:
- ép vér- és nyirokkeringésű daganatszövetre hatva effektíven tudja kifejteni hatását;
- csökkenti a mikrometasztázisok számát;
- a daganat hegesítésével a tumorszóródás esélyét mérsékli;
- a reszekabilitást emeli;
- növeli az R0-reszekció arányát, és ezáltal javítja a prognózist.
Jelenleg a potenciálisan reszekábilis daganatok műtét előtti kezelésének szükségessége is felmerül, bár a túlélésben eddig szignifikáns javulás nem mutatható ki. Leggyakrabban alkalmazott kombinációk: cisplatin és 5-FU, FAMTx, valamint az ECF (epirubicin 50 mg/m2, cisplatin 60 mg/m2, háromhetente négy ciklusban és 5-FU 200 mg/m2 12 héten át folyamatos infúzióban). Az átlagos túlélés a reszekálható betegeknél 19-24 hónapra nőhet, szemben a nem reszekálható csoport hat hónapos túlélésével. Egyes vizsgálatokban a szisztémás kemoterápiánál hatékonyabbnak bizonyult a szuperszelektív intraarteriális kemoterápia.
Első vonalbeli kezelésnek csak az endoszkópos vagy hasi sebészi kezelés tekinthető. A preoperatív, neoadjuváns citosztatikus kezelés tumorredukciós céllal második vonalbeli ajánlattá válhat.
A gyomormucosa asszociált lymphoma (MALT) a leggyakoribb extranodalis non-Hodgkin-lymphoma. A MALT lymphoma pseudofollicularis elrendeződésre emlékeztető lymphoma a mucosában, B-sejtes eredetű. Az esetek több mint 90%-a Európában H. pylori jelenléte mellett alakul ki, a patogenezisben kontinuum feltételezhető az infekciót kísérő reaktív B-lymphocyta-szaporulat, a már malignus, kis sejtes lymphoma (indolens vagy low grade MALT) és a nagy B-sejtes megjelenés (agresszív vagy high grade MALT) vonatkozásában.
A gyomor MALT endoszkópos diagnózisa nehéz, a korai elváltozás nem specifikus (erózió, egyéb, nem különösebben specifikus nyálkahártya-eltérések), a szokványos endoszkópos biopsziás minta nem mindig elég a diagnózis megállapításához. Sajnos nálunk az esetek többségét előrehaladott (agresszív és egyben kiterjedt méretű) stádiumban ismerik fel, nemegyszer a tumorgyanú vagy vérzés miatt operált gyomor feldolgozásakor. A korai diagnózisban meghatározó szerepe van az endoszkópos ultrahangvizsgálatnak.
A felszínes (E1 stádiumú), H. pylori pozitív esetekben (különösen, ha az indolens, low grade, kis B-sejtes lymphoma) a szokásos háromszoros eradicatiós eljárások komplett remissziót eredményezhetnek, az esetek valamivel több mint kétharmadában. Ez általában 6-12 hónappal az eradicatio után következik be, a standard kontroll endoszkópos szövettan, a PCR-nél jobban korrelál a klinikai válasszal. A kiterjedt, nagy méretű MALT esetében ma az irradiációt előnyben részesítik a műtéthez képest. A nagy sejtes, agresszivitásra utaló szövettani tulajdonságok, előrehaladott betegség (távoli manifesztáció, pl. az e betegségben ritka csontvelő-érintettség) esetében a legtöbb ajánlat a ciklikus kemoterápia vonatkozásában a CHOP (ciklofoszfamid, adriamycin, vincristin, prednisolon, 6 ciklus 6 hónap alatt) protokollt részesíti előnyben. Klinikai felmérések vizsgálják a korai esetben a H. pylori eradicatio és a sugárterápia, ill. az eradicatio és antiCD20 (rituximab, B-lymphocyta-ellenes monoklonális antitest) kombinált alkalmazását. A gyomor MALT lymphoma felismerése, kezelése, követése a gasztroenterológus és a hematológus összehangolt, színvonalas együttműködését igényli.
A kis sejtes gyomor MALT lymphoma első vonalbeli kezelése az eradicatio, ill. a CVP protokoll, a kiterjedt, ill. nagy malignitású esetekben a CHOP, irradiáció és a műtét egymást kiegészítő első vonalbeli kezelései lehetnek.
