Krónikus hepatitis

• Gasztroenterológiai Szakmai Kollégium •

Definíció

• Konvenció szerint krónikus hepatitis akkor áll fenn, ha a májgyulladás tünetei - sok más betegségtől eltérően - hat hónapon túl is kimutathatók.
• Nem egységes betegség, hanem szindróma, amit különböző okok idézhetnek elő.
• Hosszú évekig, évtizedekig tarthat.
• A fő veszély, hogy ha a betegséget előidéző ok nem szűnik meg, akkor a krónikus gyulladás irreverzibilis cirrózisba megy át.
• A krónikus hepatitiseket a korábbi szövettani klasszifikáció helyett 1994 óta nemzetközi megegyezés alapján az etiológia szerint osztályozzák.

Gyakoriság

• Pontos epidemiológiai adatok nincsenek, de becslések szerint Magyarországon több tízezerre tehető a krónikus hepatitises betegek száma. A becslés alapja részint az, hogy minden cirrózist krónikus gyulladás előz meg, és a cirrózisos halálozás évente 8000, továbbá hogy a hepatitis B- és C-vírus prevalenciája (0,5-1,0 és 1,3%) és a fertőzés krónikussá válásának aránya (15 és 60%) igen magas.

Klinikum/diagnosztika

• Megjelenési formák: a betegség az esetek egy részében nem okoz panaszt, és csak a más okból végzett vizsgálatok során derül ki.
• A klinikai tünetek általában enyhék, gyakran hullámzó intenzitásúak, de ha a kiváltó ok nem szűnik meg, többnyire rosszabbodnak. A betegek harmadik csoportjában a panaszok jelentősek, a betegség a munkaképesség csökkenéséhez vezet.
• Leggyakoribb panasz a tartós fáradékonyság, gyengeség, a fizikai és nemritkán szellemi teljesítőképesség csökkenése, étvágytalanság, időnkénti hőemelkedés és hasi diszkomfortérzés, fájdalom a jobb bordaív alatt.
• A fizikális tünetek közül a hepatomegalia, a laboratóriumi eltérések közül a nekroinflammatorikus enzimek emelkedése (> mint a normális érték felső határának kétszerese) észlelhető legtöbbször, de nem ritka a cholestasis sem. A vírusmarkerek (HBV, HCV), az autoantitestek és speciális vizsgálatok (vas, ferritin, réz, coeruloplasmin, alfal-antitripszin hiánya) az etiológiai diagnózist segítik.
• Etiológiától függően különböző extrahepaticus tünetek és laboratóriumi eltérések észlelhetők.
• Krónikus hepatitis extrahepaticus manifesztációi: glomerulonephritis, cryoglobulinaemia, panarteritis nodosa, Schönlein-Henoch-purpura, vasculitis, pleuritis, polyarthritis, urticaria, thyreoiditis, anémia, thrombocytopenia, leukocytopenia, neuritis.
• A szövettani képet a lymphocytás infiltráció, különböző lokalizációjú és kiterjedésű májsejtnekrózis jellemzi fibrosissal vagy anélkül. A betegség szövettani stádiumának jellemzésére két fő szempontot, a gyulladás (grading) és a fibrosis (staging) mértékét veszik figyelembe.
• A gyulladás négy fokozata: minimális, enyhe, közepes és súlyos.
• A fibrosis szerint is négy osztályt különböztetnek meg: nincs fibrosis, enyhe, közepes és súlyos. A pontokat összesítve egy indexértékkel (Knodell) jellemzik a folyamat súlyosságát.

Mikor indokolt a májbiopszia?

• Akkor, ha a diagnózis vagy az etiológia nem tisztázott, és a szövettani lelet a terápiás tervet várhatóan befolyásolja.

A krónikus hepatitis szindróma okai

• Vírus (B, B/D, C)
• Toxikus
• Alkohol
• Gyógyszer
• Kémiai anyagok
• Autoimmun (I., II., III. típus, átfedés- (overlap-) szindróma)
• Biliaris gyulladás (PBC, PSC)
• Anyagcsere-betegségek
• Keringési és érrendszeri betegségek
• Transzplantáció utáni rejectio
• Nem alkoholos steatohepatitis (NASH)

Az egyes kórformák jellemzői és a kezelés

Vírusok

• A hepatitis B-, B/D- és C-vírusok okoznak krónikus hepatitist, az A- és E-vírus sohasem.
• A heveny hepatitis az esetek egy részében nem gyógyul meg, hanem átmegy krónikus gyulladásba. Sokszor azonban a heveny szak rejtve marad, és mint krónikus hepatitis derül ki a betegség. Az sem ritka, hogy csak már a cirrózis stádiumában kerül felismerésre.

Krónikus hepatitis B

• Nem mindegy, hogy milyen életkorban következik be az infekció. Felnőttkorban szerzett akut hepatitisesetek 5-10%-ból lesz krónikus gyulladás, míg újszülött- vagy csecsemőkorban történt infekció esetén ez az arány akár 90% is lehet. Fontos a megelőzés, a passzív és aktív immunizálás.
• A HBV krónikus hepatitis jelentős hányada az évek során cirrózisba megy át. A vírus képes beépülni a májsejtek genomjába, és primer hepatocellularis carcinomát indukálni. Ezért ma onkogén vírusnak tartják.
• A diagnózist a klinikai, laboratóriumi, szövettani eltérések és a vírusantigének (HbsAg, HbcAg, HbeAg és antitestjeik), ill. a vírus DNS-kimutatása (PCR) bizonyítja.
• Fontos tudni, hogy a HBe-antigén negatív vér is fertőző, ha a HBV DNS pozitív. Az ilyen pre-core mutánsok aránya Magyarországon elérte az 50%-ot.
• Kezelés: Interferon alfa, és új lehetőség a lamivudin. A drága kezelés irányítása kijelölt hepatológiai centrumokban történik.

Krónikus hepatitis C

• Ma ez a gyakoribb oka a krónikus vírushepatitisnek. Az akut szak sokszor nem is derül ki, hanem a baj mint krónikus hepatitis vagy cirrózis kerül felismerésre. Nemritkán az extrahepaticus manifesztációk irányítják a figyelmet a betegségre.
• Az infekció után a hepatitis évekig tart, kb. 10 év után már cirrózis mutatható ki, és 10-15 év múltán primer hepatocellularis carcinoma jelentkezhet. Tehát ez a vírus is onkogén ágensnek számít.
• Védőoltás ma még nincs, interferon- vagy interferon+ribavirin kezelés az esetek kb. egyharmadában gyógyulást, javulást hozhat.

Toxikus eredetű krónikus hepatitis

Alkohol

• Az alkohol a leggyakoribb oka a krónikus hepatitis szindrómának. Keletkezésében és fenntartásában a hosszú ideig tartó ismételt alkoholexpozíció, a toxikus metabolitok, a szervezet egyéni reakciókészsége és másodlagos tényezők, mint táplálkozási elégtelenség, vitaminhiány játszanak szerepet. A betegség keletkezésében és fenntartásában genetikailag determinált tényezők, immunológiai és hormonális faktorok is szerepet játszanak.
• Ismert, hogy alkoholos májbetegekben a vírusinfekciók gyakoribbak, ami tovább súlyosbítja a krónikus betegséget.
• A beteg fáradékony, fogy, sárga lehet, hepatomegalia észlelhető, gyakoriak az infekciók. A nekroenzimek közül az AST nagyobb mértékben emelkedik, mint az ALT (a DeRitis hányados 2-nél nagyobb), jellemző a magas GGT-érték, ami nagyobb mértékben emelkedik, mint az ALP. A vörösvértestek térfogatának növekedése (macrocytosis) részben a folsavhiány következménye.
• A szövettani kép is jellemző, de májbiopsziára általában nincs szükség.
• Kezelés: legfontosabb az absztinencia.
• Úgynevezett májvédők - amelyek részben antioxidánsok (silibinin, metadoxil) - adhatók, vitaminok segíthetik a felépülést.

Gyógyszer okozta krónikus májbetegség

• Sok száz olyan gyógyszer van, amelyek mellékhatásként májkárosodást okozhatnak. A környezeti toxikus anyagok száma sem csekély.
• A károsodás lehet direkt toxikus (dózisfüggő) vagy indirekt toxikus (nem dózisfüggő), ami vagy allergia, vagy veleszületett metabolikus idioszinkrázia következtében jön létre.
• A gyógyszerek által okozott májkárosodások valamennyi akut és krónikus májbetegséget utánozhatják. Ezért a differenciáldiagnosztikában mindig gondolni kell a gyógyszeres vagy toxikus eredet lehetőségére. Egy kémiai anyag többféle betegséget is okozhat, és ugyanazt a kórképet több szer is okozhatja, továbbá egyidejűleg több gyógyszer együttes hatása is lehetséges.
• A diagnózisában legfontosabb az anamnézis.

Kémiai anyagok

• A szigorú munka-egészségügyi és forgalmazásengedélyezési szabályoknak köszönhetően az ipari anyagok által okozott májkárosodás ritkább. Remélhetően már csak történelmi példák az arzén, foszfor, vinil-klorid, szén-tetraklorid, szerves oldószerek, aflatoxin, hexaklór-benzol, pyrrolizidin, dioxin, thorotrast által indukált krónikus májbetegségek.
• Szomorú aktualitás azonban a kábítószert élvezők körében leírt Extasy-abúzus okozta májfibrosis és májelégtelenség.

Autoimmun krónikus hepatitis

• Az etiológia ismeretlen, a patomechanizmusban immunológiai eltérések játszanak szerepet. Genetikai háttér szerepe valószínű.
• Főleg fiatal nőknél fordul elő, gyakran társul más autoimmun betegségekkel, különböző autoantitestek mutathatók ki.
• A Los Angeles-i nemzetközi megállapodás szerint a diagnózishoz szükséges más ismert etiológiai tényezők kizárása. A transzaminázok emelkedése, a gammaglobulin-szaporulat, az autoantitestek jelenléte, a májban a „piecemeal” necrosis kimutatása megerősítik a diagnózist.
• Ha a betegségre jellemzőek a tünetek, de egyes kritériumok hiányoznak, pl. az autoantitestek egy adott időpontban nem mutathatók ki, vagy HCV van jelen, az nem zárja ki az autoimmun hepatitis diagnózisát.
• Az autoantitest-profil alapján 3, illetve 4 típust különböztetnek meg:
1. típus. Ez a leggyakoribb (70%), ez felel meg a klasszikus lupoid hepatitisnek. A betegek kétharmada fiatal nő. Gyakori az egyéb autoimmun betegségek társulása. Az esetek kétharmadában hepatomegalia, felében splenomegalia is kimutatható.
   Jellemző az antinukleáris (ANA, > 1:80, homogén) és a simaizom elleni (SMA), valamint a májspecifikus asyaloglycoprotein-receptor (ASGP-r) antitestek jelenléte.
2. típus. Ez a típus ritkábban fordul elő (7%). Gyermekekben (2-14 év) gyakoribb, agresszívebb lefolyású, gyakran társul diabétesszel, thyreoiditisszel. A gammaglobulin-szaporulat kismértékű, néha az IgA szintje csökkent.
   Jellemző a máj-vese-mikroszomális (anti-LKM 1) antitest pozitivitása.
   A HCV-pozitivitás alapján két alcsoport különíthető el. A 2/a altípusban a HCV-markerek negatívak. A betegek többsége nő, a prognózis rosszabb, de szteroidra jól reagálnak, az LKM1 titer magas. A 2/b altípusban HCV mutatható ki, főleg férfiakat érint, az LKM1 titer alacsonyabb.
3. típus. Nőknél ötször gyakoribb. Jellemző a szolúbilis májantigén (SLA) elleni antitest. A progresszió gyors.

Átfedés- (overlap-) szindróma. Az autoimmun hepatitis sajátos formája (5-7%), amely a PBC és az autoimmun hepatitis laboratóriumi jellegzetességét egyszerre mutatja. Az AMA-pozitivitás mellett ANA és ASGP-r is kimutatható.

• Kezelés: szteroid (prednisolon), azathioprin.

Biliaris krónikus gyulladás

Primer biliaris cirrhosis (PBC)
Primer szklerotizáló cholangitis (PSC)

• A nemzetközi osztályozás szerint ezt a két, ismeretlen eredetű, autoimmun mechanizmusokkal kísért krónikus gyulladásos betegséget külön csoportba sorolják.

Primer biliaris cirrhosis

• Ismeretlen eredetű, autoimmun eltérésekkel kísért, krónikus, az intrahepaticus epeutak progresszív destrukciójával és annak következményeivel járó, évek során májcirrózishoz vezető betegség, amely 90%-ban nőkben fordul elő.
• A betegség prevalenciája 7-8/100 000 lakos. Magyarországon tehát sok száz ilyen beteg van.
• Noha a betegség kezdetén nincs cirrózis, és a folyamatot jobban kifejezi a krónikus, nem gennyes destruktív cholangitis megjelölés, azonban e hosszú és körülményes név nem terjedt el, és maradt a PBC.
• A betegség diagnózisának pillérei: a jellegzetes klinikai és laboratóriumi kép, az esetek 95%-ában kimutatható AMA-pozitivitás, az extrahepaticus epeúti obstrukció kizárása és a kongruens szövettani lelet. Az AMA-negatív esetek klinikailag nem különböznek az AMA-pozitívaktól. Más autoantitestek, pl. az anti-Sp 100 előfordulása is gyakori.
• Leggyakoribb kezdeti tünet a bőrviszketés, amely évekkel megelőzheti a sárgaság megjelenését. A máj általában nagy, a bőrön vakarózás nyomai láthatók, nem ritka a fokozott pigmentáció, gyakori a xanthelasma és a sicca szindróma részjelenségeként a szemszárazság. Az icterus általában a betegség későbbi szakaszában jelentkezik.
• Az automata laborvizsgálatok elterjedése óta megnövekedett az aszimptomatikus fázisban diagnosztizált betegek száma.
• Szövődmények: osteoporosis, neuropátia, malabszorpció.
• A laboratóriumi eltérések közül jellemző a magas ALP, GGT, AMA M2-pozitivitás, hypercholesterinaemia, az IgM-szaporulat, később a direkt hyperbilirubinaemia, még később a cirrózis dekompenzációjára utaló eltérések.
• A szövettani kép változik aszerint, hogy a májbiopszia a betegség melyik stádiumában történt. A I. stádiumra a florid epeúti károsodás, a II.-ra az epeúti proliferáció, granulomaképződés, a III.-ra a hegesedés, septalis fibrosis, hídképződés (bridging) a jellemző, a IV. stádiumban már cirrózis figyelhető meg.
• Elkülönítő diagnózisban a következők jönnek leginkább szóba: sarcoidosis, PSC, autoimmun cholangitis, az overlap szindróma, gyógyszer okozta cholestasis, rejectio, graft versus host reakció, szekunder biliaris cirrhosis.
• Kezelés:
• ursodeoxycholsav,
• zsíroldékony vitaminok pótlása,
• kínzó bőrviszketés esetén cholestiramin,
• végső stádiumban májtranszplantáció.

Primer szklerotizáló cholangitis (PSC)

• Ismeretlen eredetű, immunológiai eltérésekkel kísért, krónikus cholestaticus megbetegedés, amit az intra- és/vagy extrahepaticus epeutak szegmentális gyulladása és fibrosisa jellemez.
• Az érintett epeutak progrediálóan szűkülnek, majd elzáródnak, ami szekunder biliaris cirrhosishoz vezet.
• A betegség férfiak esetében kétszer olyan gyakori, mint nőkben, gyakran társul gyulladásos bélbetegségekhez, főleg colitis ulcerosához.
• A klinikai tünetek a diagnózis felállításakor gyakoriság szerint: fogyás, jobb bordaív alatti fájdalom, icterus, viszketés, akut cholangitis, varix vérzés.
• Májtranszplantáció előtt: icterus, splenomegalia, hepatomegalia, ascites, cholangitis, varix vérzés, encephalopathia.
• A laboratóriumi eltéréseket a cholestasis jellemzi: ALP, GGT, direkt bilirubin emelkedett, a pANCA pozitív, az AMA negatív.
• A diagnózist megerősíti a jellegzetes ERCP-lelet: az epeutak gyűrűszerű szűkülete és tágulata gyöngyfüzérszerű képet ad.
• A szövettani képen a legszembetűnőbb az epeutak fibrotikus gyulladása. A hagymahéjszerű fibrosis miatt a fal vastag, de a lumen szűk. A folyamat negyedik stádiuma már a definitív biliaris cirrhosis.
• Kezelés:
• ursodeoxycholsav,
• epeutak tágítása (ballon),
• bakteriális infekció esetén antibiotikum,
• májátültetés.

Anyagcsere-betegségek okozta krónikus gyulladás

• A veleszületett, genetikailag determinált anyagcsere-betegségek közül a haemochromatosis, a Wilson-betegség és ritkábban az alfal-antitripszin hiánya okoz krónikus hepatitis szindrómát. Lásd a cirrózis fejezetben.

Keringési és érrendszeri betegségek

• Hosszú ideje fennálló pangás, a májvénákban lévő elfolyási akadály májsejtkárosodást, gyulladásos reakciót vált ki, ami fibrosishoz, cirrózishoz vezethet. Példa erre a tartós kardiális dekompenzáció, a Budd-Chiari-szindróma krónikus formája.
• Transzplantáció utáni rejectio és graft versus host reakció.
• Mindkét folyamat a krónikus májgyulladás sajátos formája, amely immunológiai mechanizmusok útján jön létre.
• Sok a hasonlóság a primer biliaris cirrhosis és a graft versus host reakció között. Nemcsak a biliaris epithel károsodása, hanem a granulomák képződése is olyan jelenség, ami mindkét betegségben előfordul.
• Magyarországon már több mint 120 májátültetés történt.

Nem alkoholos steatohepatitis (NASH)

• Ez nem etiológiai, hanem a szövettani leleten, anamnesztikus és klinikai adatokon nyugvó diagnózis. Már az elnevezés is sejteti, hogy a zsírfelhalmozódás, zsírnekrózis mellett olyan hepatitises jelek láthatók a szövettani képben, amelyek alkoholos hepatitisben szoktak előfordulni, ám alkoholfogyasztás biztosan kizárható.
• A szindróma több betegségnél is előfordul, úgymint: obesitas, diabetes mellitus (II. típus), teljes parenteralis táplálás, gyógyszerek (kortikoszteroidok, amiodaron, perhexilin), fehérjekalória-malnutritio, jejunoilealis bypass, rövid bél szindróma.
• Újabb adatok szerint a betegek 40%-ában az említett rizikófaktorok egyike sem mutatható ki. További részleteket illetően lásd a külön fejezetet.

Megoldandó kérdések

• Interferon alfa kezelés további folyamatos biztosítása HBV és HCV krónikus hepatitis kezelésére.
• Ribavirin biztosítása a HCV krónikus hepatitises betegek kombinált kezelésére. Jelenleg a gyártó/forgalmazó grátisz biztosítja a gyógyszert. Ha ez megszűnik, a finanszírozás más megoldása szükséges.
• Lamivudin ingyenes biztosítása HBV DNS PCR-pozitív betegek kezelésére. Interferonra nem reagáló betegek esetében is várható javulás. Első kezelésként is szóba jön. Költség-haszon számítások szükségesek.
• Wilson-kóros betegek kezelésére biztosítani kell, hogy a D-penicillamint vagy trientet és az újabban első szerként választandó cink (Galzin)- kezelést a legnagyobb kedvezménnyel kaphassák meg a betegek.
• Külön kontingenst kellene létrehozni a HBV okozta cirrózisos betegek transzplantációjára és kezelésére. (Javaslat: évente 3-4 beteg.)