A hasnyálmirigy neuroendokrin daganatainak diagnosztikája és kezelése

• Gasztroenterológiai Szakmai Kollégium •

A hasnyálmirigy neuroendokrin daganatai a különböző eredetű hormonok nem kontrollált termelődése révén sokrétű klinikai képet okozhatnak. E tumorok a klinikai tünetcsoport megjelenése szempontjából két csoportba sorolhatók:

• Működő, aktív daganatokról van szó akkor, ha a hormon fokozott felszabadulásával összefüggően klinikai eltérések is megjelennek.
• Nem működő, nem aktív a tumor abban az esetben, ha a hormontermelésre utaló klinikai tünetek hiányoznak, bár a hasnyálmirigyben az endokrin daganat jellegzetes szövettani szerkezete felismerhető.

Nem működő tumorok esetében feltételezhető, hogy a típusos morfológiai jegyek ellenére nem termelődik jelentős mennyiségű hormon, és nem alakul ki jól azonosítható endokrin tünetcsoport. Ezek a daganatok éppen a klinikai tünetek hiánya miatt általában csak későn ismerhetők fel. A figyelmet a tumor jelenlétére a növekvő térfoglalással összefüggő jelek, áttét vagy a környezetébe történő infiltráció következményei hívhatják fel.

A működő daganatok viszont a jelentős hormonfelszabadulás hatására kialakuló endokrin szindrómáról könnyen felfedezhetők.

Előfordulás, epidemiológia

• A hasnyálmirigy neuroendokrin daganatainak epidemiológiáját tekintve két betegcsoport különíthető el. A sporadikusan kialakuló tumor az átlagos lakosságot érinti, megfigyelhető azonban autoszomális, dominánsan öröklődő forma is, amely a multiplex endokrin neoplasia (MEN-1 típus) szindróma részeként jelenik meg.
• A sporadikus endokrin daganat a 4. és 5. életévtizedben a leggyakoribb, leírtak azonban már gyermek- és időskorban kialakuló tumort is. A betegek szociális és gazdasági környezete, etnikuma nem befolyásolja a tumor gyakoriságát, a nemek között azonban van különbség, nőkben ugyanis gyakrabban észlelhető. A daganatok általában szoliterek, de előfordul multiplex tumor is, különösen a gastrinomák esetében.
• A multiplex endokrin neoplasia szindróma tüneteként a hasnyálmirigy megjelenő neuroendokrin daganata azonban többnyire multiplex lokalizációjú, jellemzően gyermekkorban, illetve korai felnőttkorban jelenik meg mindkét nemnél, azonos arányban. A MEN-1 szindróma azonban általában nem a hasnyálmirigy-érintettséggel összefüggő tünetekkel, hanem egyéb endokrin eltérésekkel jelentkezik. A GEP tumorok gyakoriságáról a szemléltető adatokat az 1. táblázat foglalja össze.

1. táblázat. A GEP tumorok előfordulásának gyakorisága

Patológia

• Számos adat támogatja azt a feltevést, hogy a hasnyálmirigy neuroendokrin daganatai nem differenciált, éretlen őssejt megjelenési formái lennének. Ezek a tumorok gyakran ductularis szerkezetet is tartalmaznak, és olyan peptideket is szecernálhatnak, amelyeket a felnőtt szabályos pancreas már nem termel.
• Immuncitokémiai módszerekkel bizonyítható, hogy a hasnyálmirigy endokrin tumorai különféle hormonokat tartalmaznak, olyanokat is, amelyekkel összefüggő klinikai tünet nem jelenik meg.
• Nem tisztázott, hogy többféle hormon immunkémiai jelenléte ellenére milyen szabályozás vezet a csak egyetlen hormonnal összefüggő klinikai kép megjelenéséhez, illetve a nem működő daganatok esetén a teljes endokrin tünetmentességhez.
• A hasnyálmirigy neuroendokrin tumorai lassan növekvő daganatok. A betegek életkilátásait általában a daganat nagysága határozza meg. Nincs olyan egyéb marker, amelynek segítségével a tumor prognózisára következtethetnénk. Malignus daganatok elsőként a környező nyirokcsomókba és a májba adnak áttétet. A csontokban a betegség késői szakaszában jelenik csak meg, a tüdő- és az agyi metasztázis pedig igen ritka.
• A daganat lassú progressziója, a jellegzetes jegyek hiánya, a hisztológiai vizsgálat korlátozott értéke miatt a jó- és a rosszindulatú tumorok elkülönítése sok esetben csak a beteg hosszú távú megfigyelésével szerzett adatok alapján lehetséges.
• A GEP tumorok jóindulatú, bizonytalan viselkedésű (ezek jóindulatúak maradnak és/vagy kis malignitásúakká válhatnak), kis és nagy malignitasú daganatokra oszthatók fel.
• Az osztályozás a szöveti differenciáltság, a méret, a környező szövetekre való ráterjedés, illetve az érbetörés alapján történik.
• A metasztázisok a regionális nyirokcsomókban és a májban jelennek meg, néha a primer tumor eltávolítása után sok évvel. Immunhisztokémiai markereik: cytokeratin, chromogranin, synaptophysin, neuronspecifikus enoláz, ezeken kívül még egy vagy több peptidhormon. Malignitasra utalhat az aneuploidia (DNS-index >1,5), több mint 5 mitorikus alak/10 HPE, emelkedett AgNOR (>5%), Ki-67 (>2%), HCG-pozitivitás. Ezeknek és a különböző onkogenetikai károsodásoknak a jelentősége azonban még nem bizonyított kellőképpen.
• Elektronmikroszkópos vizsgálattal a sejtek endokrin differenciációjára utaló dense core szekréciós granulumok általában kimutathatók.
• A klinikai tünetekkel is járó hormonális aktivitás nem korrelál a daganat méretével.
• A hisztopatológiai elkülönítő diagnózisban a következők jönnek szóba: a szolid és papillaris karcinóma, az acináris sejtes karcinóma, a lokalizált szigethyperplasia és a szigetek kiterjedt felszaporodása (nesidioblastosis és krónikus pancreatitis). A vegyes endokrin-exokrin daganatokat el kell különítenünk a valódi neuroendokrin tumoroktól, azok viselkedését ugyanis az exokrin komponens határozza meg.

Klinikai tünetek

A hasnyálmirigy működő aktív neuroendokrin tumorainak jellegzetes klinikai tünetei a fokozott mértékű hormonkiáramlás következményei. A nem működő, inaktív tumorok klinikai jelei a szerv megváltozott térfogatának következményeként alakulnak ki. A hasnyálmirigy neuroendokrin tumorainak jellegzetességeit a 2. táblázat foglalja össze.

2. táblázat. A hasnyálmirigy neuroendokrin daganatainak klinikai tünetei

Képalkotó diagnosztika

• A nem funkcionáló tumorok általában nagyobb méretűek, jellemzőjük a lokális extenzió, icterus (esetleg vascularis invázió). Morfológiai jellegzetességük a centrális cystosus degeneráció, nekrózis, 20%-uk meszesedést tartalmaz, főleg a periférián hipervascularis területek ábrázolódnak.
• Fontos az elkülönítésük a pancreas egyéb térfoglaló folyamataitól, mint például a ductalis adenocarcinoma, microcystás adenoma, metasztatikus tumor, szolid és papillaris epithelialis neoplasia, szarkóma. Az elkülönítésében alapvető fontosságú a hypervascularisatio igazolása, főként az adenocarcinomák esetén.
• Mind a funkcionáló, mind a nem funkcionáló nagyobb tumorok esetén a képalkotó módszerek fontos feladata a staging.
• A funkcionáló tumorok esetén a gasztroenterológus állítja fel a diagnózist, a radiológus feladata a tumorok helyének meghatározása, differenciáldiagnosztikai kérdés gyakorlatilag nem merül fel. A tumorok helyének meghatározásához és karakterizálásához számos képalkotó technika áll rendelkezésre.
• A funkcionáló tumorok leggyakoribb fajtái az insulinoma és gastrinoma - tipikusan kicsi, esetleg csupán néhány mm-es, homogén képletek -, ezért a kimutatásuk sokszor igen nehéz. Még nehezebb a lokalizálás extrapancreaticus és multiplex folyamat esetén.
• A hasi ultrahangvizsgálat, mely az első képalkotó módszer a hazai viszonyok között, kicsi tumorok esetén kis diagnosztikai pontosságú (25-60%), szenzitivitása insulinomák esetén 20-75%, gastrinomáknál 20-30%.
• Az endoszkópos ultrahang különösen a kis tumoroknál hasznos, szenzitivitása jelentős, 77-94%, specificitása 90% feletti. A pancreasfarokban elhelyezkedő tumoroknál azonban 38%-ra csökken a szenzitivitása.
• Az intraoperatív ultrahang minden egyéb preoperatív módszernél érzékenyebb, 75-100%. Az intrapancreaticus gócok kimutatásában a legpontosabb.
• A CT (spirál) detekciós rátája insulinomák és gastrinomák esetén 30-75%. Jellegzetes kontraszthalmozást mutatnak a korai artériás fázisban.
• Az MRI fontos kiegészítő információkat ad a tumorok jellemzéséhez. Kontrasztanyag alkalmazásával a tumorvascularisatio a májmetasztázisok kimutatásában érzékenyebb a CT-nél. A kicsi, 2 cm alatti tumorok esetén a szenzitivitása 85%, specificitása 100%.
• Az octreotid szcintigráfiát a szomatosztatinreceptorokkal bíró tumorok kimutatására és metasztázisok keresésére alkalmazzák. Szenzitivitása 95% feletti, főleg metasztatikus folyamat esetén.
• A hagyományos angiográfiás módszerek újabban háttérbe szorultak, terjedőben van a szelektív arteriális stimulációs teszt (SAST) alkalmazása, melynek során hormonelválasztást serkentő szert adnak, majd meghatározzák a hormon koncentrációját. Minimálisan invazív, érzékeny módszer, találati biztonsága 90%, szenzitivitása 77-94%.
• A vizsgálati algoritmusban a hasi ultrahang alapvizsgálatnak tekinthető. Ezt követi általában a CT, illetve az endoszkópos ultrahang, amely a CT-negatív tumor kimutatására különösen javasolt.
• A nemzetközi ajánlások klinikai gyanú esetén jelentős szenzitivitása miatt az MRI-t javasolják az első képalkotó módszernek, illetve negatív vagy nem egyértelmű CT után. A jelentős szenzitivitás azonban csak a legkorszerűbb készülékekkel és technikákkal érhető el. A hormon fokozott termelődésének bizonyítása után a nemzetközi ajánlások az elsők között említik az octreotid szcintigráfiát.
• A SAST kicsi tumorok kimutatására alkalmas, egyéb képalkotó módszerek negativitása vagy bizonytalansága esetén használható. Több módszer együttes elvégzésével a találati biztonság javul, azonban a költségek is nőnek. Ha a preoperatív radiológiai vizsgálatok negatívak, a klinikai kép viszont egyértelmű, az intraoperatív ultrahangvizsgálat segít a tumor és egyéb járulékos gócok kimutatásában.

Laboratóriumi diagnosztika

A pancreas endokrin daganatok hormontermelésének általános jellemzői

• A daganatok egy időben többféle hormont termelhetnek, de a klinikai tüneteket legtöbbször egyféle hormon domináló túltermelése határozza meg.
• Az immunoassayjel meghatározott plazmahormonszintek nem minden esetben tükrözik a biológiai aktivitást.
• A klinikai tünetek, az immunoassayjel meghatározott plazmahormonszintek és a daganat immunhisztokémiai vizsgálata nem minden esetben mutat összefüggést.

A laboratóriumi diagnosztika módszerei

• Metabolikus eltérések kimutatása (vércukor, szérumnátrium, -kálium, -kalcium, sav-bázis).
• Hormontúltermelés kimutatása (immunoassay módszerekkel):
• - Szérum/vizelet bazális hormon koncentrációjának meghatározása.
• - Provokációs tesztek:
  insulinoma: 72 órás éhezési teszt (nagy specificitás és szenzitivitás);
  gastrinoma: kalciuminfúziós teszt, szekretinteszt (kis specificitás és szenzitivitás);
  somatostatinoma (kalciuminfúziós teszt, pentagasztrinteszt [pontosságuk nem ismert]).

A pancreas endokrin daganatok diagnózisához a legnagyobb forgalmú hazai centrumokban általában hozzáférhető hormonvizsgálatok

• Inzulin, C-peptid; chromogranin; kalcitonin, PTHrP; gasztrin; neuronspecifikus enoláz; ACTH; VIP 5-H1AA; GH, IGF-I (számos hormonvizsgálat hozzáférhetőségét a daganattípus igen ritka előfordulása hátráltatja, pl. glycagonoma, somatostatinoma).

Hormonvizsgálatok klinikai alkalmazásának módszerei neuroendokrin daganat gyanújakor

• Célzott szűrés:
  a klinikai tünetektől függően célzott vizsgálat egy (néhány) hormon meghatározásával;
  hátránya: az álnegatív esetek száma valószínűleg nagyobb, a multiplex endokrin szindrómák felismerése nehezebb.
• Extenzív szűrés
  a klinikai tünetektől függetlenül sokféle hormon meghatározása (pl. GEP-profil: VIP, gasztrin, kalcitonin, szomatosztatin, PP, motilin, GIP, PHM, neurotensin, glükagon, inzulin, chromogranin, NSE);
  hátránya: nagyon költséges.

A hormonvizsgálatok értékelését zavaró tényezők

• Gyógyszerek:
• savszekréció-gátlók: gasztrin ↑
• aszpirin, acetaminophen: 5-HIAA ↑
• laxativum: PP ↑, VIP ↑
• androgének: glükagon ↑.
• Társuló betegségek és kóros állapotok:
• súlyos infekció, diabetes mellitus, éhezés, hypoglykaemia: glükagon ↑
• familiáris hyperglykaemia: glükagon ↑
• pancreatitis: PP ↑
• vagotomia: gasztrin ↑
• veseelégtelenség: PP ↑, gasztrin ↑, glükagon ↑.
• Vérvétel/vizeletgyűjtés körülményei
  (lebomlás, proteolízis megelőzése szükséges).

Konzervatív kezelés

• A GEP tumorok kezelésében a tumor sebészi eltávolítása a cél. A konzervatív kezelési mód a sebészi eljárás sikertelensége, valamint a metasztatizáló daganat esetén indokolt. Mivel e tumorok többnyire lassan nőnek, a betegség prognózisát elsősorban nem a daganat kiterjedtsége, hanem a termelt hormon szövet- és szervkárosító hatása szabja meg.
• Aktív, funkcionáló tumorok esetén a nem sebészi, palliatív kezelés célja ennek megfelelően e hormonhatások mérséklése, a tumorsejtszám csökkenése (arteria hepatica embolisatio, kemoterápia) vagy a hormon szekréciójának és hatásának gátlása (szomatosztatinanalógok, a-interferon és egyéb, hormonspecifikus gátlószerek) révén.
• Mivel a kemoterápia hatásossága, jóllehet tumortípusok szerint változó, általában csekély, szomatosztatinanalóg octreotid vált a palliatív kezelés legfontosabb eszközévé.
• Az octreotid a tumor által termelt hormon szekréciójának gátlása révén a somatostatinoma kivételével valamennyi funkcionáló neuroendokrin daganat és karcinoid szindróma esetén hatásosnak bizonyult.
• Ha a tumor szomatosztatinreceptorral rendelkezik (az esetek 80%-a), az octreotid azon kívül, hogy elfogadható életminőséget biztosító, tartós tüneti terápiát tesz lehetővé, a következményes szervi elváltozások kifejlődésének lassítása révén jelentősen javítja a betegség prognózisát is. A hosszú hatású depókészítmény alkalmazásával a kezelés a betegek számára jól tolerálható.
• Ha a tumor hormonális aktivitása nem bizonyítható, de a tumor morfológiai jelei egyértelműek és szomatosztatinreceptor is kimutatható, octreotid adása indokolt a daganat növekedésének és az áttétképzésnek a befolyásolására.

A funkcionális aktív tumorok konzervatív kezelési lehetőségei

• Insulinoma
• diéta (többszöri étkezés, lassan felszívódó szénhidrátot tartalmazó étrend);
• streptozotocin és doxorubicin/5-fluorouracil;
• octreotid (50%-ban hatásos);
• diazoxid.
• Gastrinoma
• protonpumpagátló szerek.
• VIPoma
• folyadék- és elektrolitpótlás;
• streptozotocin és 5-fluorouracil/doxorubicin;
• octreotid;
• cink (csak a bőrtüneteket befolyásolja).
• GRFoma
• octreotid.
• Karcinoid szindróma
• octreotid;
• a-interferon;
• a. hepatica chemoembolisatio (doxorubicin-iopamidol) széles spektrumú antibiotikum- és octreotidvédelemben.

Sebészi kezelés

• A pancreasban vagy annak környezetében elhelyezkedő GEP tumorok esetében az explorációkor a pancreas gondos mobilizálásán és áttapintásán kívül alapvetően az intraoperatív diagnosztikus háttérrel végezhető.
• A pancreas műtétei enucleatiót, proximális vagy distalis pancreasreszekciót egyaránt jelenthetnek.
• A műtét típusát a tumor nagysága, elhelyezkedése befolyásolja. A reszekciós felszín ellátását a Wirsung-vezetékhez való viszony határozza meg, amely a különböző drenázsműtéteket (pancreaticogastrostomia, pancreaticojejunostomia) vagy a reszekciós felszín polysorb kapocssorral való zárását is jelentheti.
• Felszínes enucleatiókor direkt, a pancreasfisztula kialakulását a profilaktikus octreotid és a parenteralis táplálás akadályozhatja meg.
• A pancreason kívüli tumor esetében szükséges a peripancreaticus régiók, a duodénumfal gondos átvizsgálása. Az utóbbinál az endoszkópos transzillumináció igen hatásos segítséget nyújt.
• A gyomor és bélrendszer karcinoid tumorai esetében a tumor radikális eltávolítása egyet jelent a különböző kiterjedésű reszekcióval, mely invazív, malignus jelek esetében akár a radikális, szubtotális reszekciót is magában foglalja.
• A GEP tumorok malignus formái távoli, főleg májmetasztázist okoznak. A műtétkor ezek eltávolítására is törekednünk kell, hisz az endokrin tumorok esetében a tumormennyiség megkisebbítése a későbbi adjuváns (citosztatikum, octreotid) kezelés sikerességét befolyásolja.

Appendix

Magyarországon 1999 óta az Országos Gastro-Entero-Pancreaticus (GEP) Tumor Regiszter nyilvántartja a bejelentett GEP tumor eseteket.