A colorectalis karcinóma megelőzése és kemoprofilaxisa

• Gasztroenterológiai Szakmai Kollégium •

Háttér

A colorectalis karcinóma (CRC) a fejlett országok többségében és Magyarországon is a második leggyakoribb halálozási ok.
Magyarországon évente mintegy 7500-8000 új vastag- és végbélrákesetet fedeznek fel, míg CRC következtében 4700 beteg hal meg évente.

A WHO adatai szerint Magyarország a CRC életkor szerint standardizált halálozási aránya tekintetében 50 állam között mindkét nemet tekintve a második helyen áll. Míg egyes országokban (pl. Kanada, Nagy-Britannia, Dánia) a CRC gyakorisága és halálozása csökken, az Országos Onkológiai Intézet adatai szerint Magyarországon az elmúlt négy évtizedben a CRC halálozási aránya mintegy háromszorosára növekedett.

Etiológia

Egyértelmű, hogy a legtöbb CRC polipokból (adenomából) alakul ki. A felmérések szerint az átlag populáció 24%-ában igazolható adenoma, közülük 5%-ban alakul ki CRC.

A CRC kialakulása többlépcsős, többtényezős folyamat, ahol az adenoma-CRC szekvencia (normál vastagbél → kis adenoma → nagy, villosus adenoma → CRC) 10-15 évet vesz igénybe. Az adenomák incidenciája az 55-65 éves, míg a CRC-é a 65-75 éves populációban a legnagyobb.

A CRC etiológiáját illetően megkülönböztetünk

• sporadikus CRC-t (az esetek 75%-a);
• pozitív családi halmozódást (15-20%);
• herediter nem polyposis coloncarcinomát (HNPCC);
• familiáris adenomatosus polyposist (FAP) (1%); valamint
• a gyulladásos bélbetegségekhez (IBD) társuló CRC-t (1%).

Megelőzés

Elsődleges prevenció

Az elsődleges (primer) prevenció alatt azokat az életmódbeli és étrendi rendszabályokat értjük, amelyek betartásával a daganat kialakulása megelőzhető vagy késleltethető.

Számos epidemiológiai vizsgálat szerint

• a fizikai aktivitás növelése (pl. közepes intenzitású séta);
• a zöldség- és gyümölcsfogyasztás növelése;
• a rostdús étrend és
• a bevitt kalóriák (elsősorban az állati zsírok) mérséklése egyértelműen csökkentheti a CRC kialakulását. (1. táblázat)

Másodlagos prevenció

A másodlagos (szekunder) prevenció alatt a már elkezdődött malignus átalakulás lehető legkorábbi, lehetőség szerint praemalignus állapotban történő felismerését és kezelését értjük.

1. táblázat. Hogyan lehet egyénileg csökkenteni a colorectalis karcinóma kockázatát?

A másodlagos megelőzésben döntő szerepe van a szűrővizsgálatoknak (screening).

A korai stádiumban felfedezett CRC 5 éves túlélése meghaladja a 90%-ot.

Sajnos az esetek több mint 65%-ában a diagnózis előrehaladottabb stádiumokban születik meg, amikor már lényegesen nehezebb a kezelés és rosszabb a betegek túlélési aránya. A CRC kialakulása szempontjából három rizikócsoportot szokás megkülönböztetni (2. táblázat).

Mindezek alapján egyértelműnek tűnik, hogy megfelelően szervezett és kivitelezett szűrőprogramok segítségével a CRC az egyik legkönnyebben felismerhető daganat lehetne, és alapvetően csökkenne a CRC mortalitása. A különböző (alacsony, közepes, nagy kockázatú) rizikócsoportok eltérő szűrési-utókövetési stratégiákat igényelnek.

2. táblázat. A colorectalis karcinóma kialakulása szempontjából a különböző rizikócsoportok megkülönböztetése

• Alacsony kockázatú csoport (a populáció 65-75%-a)
• Tünetmentes populáció
• Rizikótényezők nélküli egyének (nincs pozitív családi anamnézis)
• Közepes kockázatú csoport (a populáció<20-30%-a)
• Colorectalis karcinóma a családban (első fokú rokonnál)
• >1 cm-es vagy többszörös adenoma
• Colorectalis karcinóma az anamnézisben (daganatrezekció utáni állapot)
• Nőgyógyászati daganat, irradiáció az anamnézisben
• Nagy kockázatú csoport (a populáció 5-8%-a)
• Familiaris adenomatosus polyposis (FAP)
• Herediter nem polyposis coloncarcinoma (HNPCC)
• Gyulladásos bélbetegség (IBD)

Harmadlagos prevenció

Harmadlagos (tercier) prevenciónak nevezzük azt a gyógyszeres kezelést, amely a daganat keletkezésének biokémiai menetébe beavatkozva késlelteti vagy megakadályozza a karcinogenezist. Ezt a stratégiát kemoprevenciónak vagy kemoprofilaxisnak nevezzük.
A kemoprevenció elméleti alapjait a CRC daganatbiológiájának pontosabb megismerése teremtette meg.

Kimutatták, hogy a prosztaglandinok és a ciklooxigenáz-2 enzim (COX-2) fokozott expressziója igazolható a colorectalis karcinómákban és a familiaris adenomatosus polyposis (FAP) szindrómában kialakuló tumorokban, míg az adenomákban az expresszió kisebb mértékű.

A nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) szerek kemoprofilaktikus hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott, de többféle módon befolyásolhatják a karcinogenezist. Az egyik legfontosabb mechanizmus a prosztaglandinszintézis gátlása. Fontos lehet továbbá a ciklooxigenáz enzim aktivitása folytán keletkező szabad gyökök felszabadulásának gátlása. A colorectalis karcinogenezis gátlásának másik lehetséges mechanizmusát az képezi, hogy az NSAID szerek indukálják az apoptosist (programozott sejthalál).

Számos kísérleti adat szól amellett, hogy az aszpirin (ASA) - és vélhetően más NSAID szerek is - nem kizárólag a ciklooxigenáz gátlásán keresztül fejtik ki kemopreventív hatásukat. Erre utal az, hogy az ASA közvetlen toxikus hatású a tumorsejtekre, míg a sulindac FAP esetében az adenomák regresszióját váltja ki, anélkül, hogy a nyálkahártya prosztaglandinszintjét befolyásolná. Azokban a colorectalis daganatokban, amelyekben ún. mikroszatellita-instabilitás tapasztalható (a humán CRC 15-20%-ában) a COX-2 enzim csak igen kis koncentrációban vagy egyáltalán nem expresszálódik.

Igazolódott, hogy az ASA és az egyéb nem szelektív nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) szerek, valamint a szelektív COX-2 gátlók in vitro izolált szövettenyészetben, állatkísérletekben, FAP szindrómában és humán epidemiológiai vizsgálatokban kemoprofilaktikus hatásuk révén gátolják a CRC keletkezését.

Számos állatkísérletes modell esetében bebizonyosodott, hogy az NSAID-kezelés hatására szignifikáns módon csökken a béldaganatok száma és mérete. A „multiple intestinal neoplasia” (MIN) egértörzs az APC génnek megfelelő mutációt hordozza. Ezekben az egerekben multiplex adenomatosus polipok, ill. daganatok alakulnak ki. A „COX-2 knockout” egerekben viszont (amelyeknél kiiktatták a COX-2 enzim működését) az adenoma- és a daganatképződés tendenciája megszűnik.

A FAP-betegek NSAID-kezelése számos új információval támasztotta alá a kemoprofilaxis lehetőségeit (3. táblázat). Colectomián átesett, ileoanalis anastomosissal rendelkező FAP-betegek esetében több kettős-vak, placebokontrollált vizsgálat igazolta, hogy a sulindackezelés szignifikáns módon csökkenti az adenomatosus polipok számát, nagyságát és a sejtproliferáció mértékét. FAP-betegeknél 6 hónapos szelektív COX-2 gátló (celecoxib)kezelés is hatékonynak bizonyult (2x100 mg celecoxib esetében 12%-kal, 2x400 mg alkalmazásakor pedig 28%-kal csökkent a polipok száma).

Nagy esetszámú retrospektív vizsgálatok igazolták, hogy a kontrollcsoporthoz (ASA-t vagy NSAID szert nem szedőkhöz) képest az ASA-szedők esetében a colorectalis adenoma képződésének relatív kockázata 0,57 (95%-os CI: 0,3-1,0), míg más, nem ASA típusú NSAID szer esetében a relatív kockázat 0,50 (95% CI: 0,3-1,0). A retrospektív vizsgálatok eredményei alapján a hosszabb időtartamú ASA- vagy NSAID-szedés esetén nő a védőhatás.

A CRC megelőzéséhez az ASA legalább 5 éves, de vélhetően ennél hosszabb ideig történő tartós szedésére van szükség.

Az ASA-szedés az adenomák keletkezésének relatív kockázatát is csökkentheti.

A szelektív COX-2 gátlók kemoprofilaktikus hatásával kapcsolatban még kevés adattal rendelkezünk, a prospektív vizsgálatok folyamatban vannak.

A kalciumnak, folsavnak, ösztrogéneknek, antioxidánsoknak (A-vitamin, ß-karotin, szintetikus retinoidok, C-, E-vitamin) kísérletes körülmények között kemopreventív hatása van. A több mint 1 évig történő napi 1,25-1,5 g kalcium-, illetve a 15 éven keresztül történő folsavszedés csökkentheti a CRC kialakulásának kockázatát, de összességében elmondható, hogy a fenti szerekkel kapcsolatos kontrollált esettanulmányok eredményei egyelőre ellentmondásosak (4. táblázat).

3. táblázat. Kemoprofilaxis familiaris adenomatosus polyposis szindrómában (FAP)

4. táblázat. Kemoprofilaxis colorectalis karcinómában (CRC)

Következtetések

Annak ellenére, hogy a CRC kemoprofilaxisában az ASA és az NSAID szerek hatékonyságát számos kísérletes és klinikai eredmény alátámasztja, a jelenlegi ismereteink alapján rendszeres alkalmazásuk az átlag populáció számára ezzel az indikációval nem ajánlható. Nincs még megfelelő információ a fenti szerek pontos adagjáról és a profilaktikus kezelés időtartamáról, alkalmazásuk nem helyettesítheti az endoszkópos szűrővizsgálatokat, ill. a nagy kockázatú betegeknél az endoszkópos ellenőrző vizsgálatokat. Hangsúlyozni kell továbbá az NSAID szerek jelentős gastrointestinalis és egyéb mellékhatásait.

Az eddigi kontrollált, prospektív vizsgálatok nem tanulmányozták az NSAID szerek kockázat-haszon viszonyát a CRC kemoprofilaxisa terén. A fentiek miatt kemoprofilaxis céljából a rendszeres ASA- vagy nem szelektív NSAID-szedés a teljes felnőtt populációra vonatkozóan nem tekinthető standardizált kezelésnek. Amennyiben a folyamatban lévő prospektív vizsgálatok meggyőzően megerősítik a szelektív COX-2 gátlók kemoprofilaktikus hatását, kedvezőbb mellékhatásprofiljukat is figyelembe véve, reménykeltők lehetnek a közeljövőben.

A CRC-kemoprofilaxis alkalmazásának elsősorban a CRC kialakulása szempontjából nagy kockázatú csoportban (pl. FAP) lehet realitása, ill. a tartós ASA-szedés a cardiovascularis rizikócsökkentéssel párhuzamosan, szelektált betegpopulációban a CRC szempontjából is kemopreventív hatást fejthet ki.