A nyelőcső candidiasisa

• Gasztroenterológiai Szakmai Kollégium •

A nyelőcső elsődleges Candida-fertőzöttsége igen ritka, bár egészséges egyének szájüregében, illetőleg a pharynxban is kb. 30-50%-ban kimutatható Candida albicans. Candida-fertőzéssel összefüggő oesophagitis azonban az esetek túlnyomó többségében csak olyan betegeknél keletkezik, akiknél valamilyen, a gomba megtelepedését elősegítő társbetegség vagy hajlamosító tényező is kimutatható. A hajlamosító tényezők sorában a szervtranszplantáció utáni állapot és az AIDS kitüntetett helyen szerepel. A candidiasis azonban megjelenik hematológiai betegségekhez, rosszindulatú daganatokhoz társulóan is. Előfordulhat endokrin eltérések, így mellékvese-elégtelenség, diabetes mellitus és hypothyreosis kísérő jelenségeként. A iatrogén okok között az immunszuppressziós kezelés, tartós kortikoszteroid adása, irradiáció és tartósabb antibiotikus-kezelés a legjelentősebb. A gyakoriság tekintetében különböző adatok olvashatók. Az Egyesült Államokból származó közlésekben a szolid tumorok 3-13%-ánál fordul elő, a myeloproliferativ betegségekhez azonban ennél nagyobb arányban társul. A májátültetés után a betegek kb. 11%-ánál, míg csontvelő-átültetést követően 4-46%-ban, veseátültetés után pedig 2-24%-ban jelenik meg. Az AIDS-ben szenvedők mintegy 75%-ánál alakul ki a nyelőcső candidiasisa.

Patológia

A Candida megtelepedése után károsítja a nyelőcső nyálkahártyáját, proteolitikus enzimek felszabadulása útján. Helyi tényezők is segíthetik a gomba megtelepedését. A nyelőcső supracardialis szakaszán gyakrabban jelentkezik candidiasis. A gomba megtelepedésének ugyanis kedvez a savas környezet, a savas reflux pedig elsősorban a distalis nyelőcsőszakaszon okoz pH-változásokat. A csökkent nyálelválasztás is segíti a nyelőcső candidiasisának kialakulását. A nyál ugyanis secretoros immunglobulin A-t tartalmaz, amely csökkenti a Candida albicans megtelepedését a nyelőcsőben.

A nyelőcső-candidiasis morfológiai képe a fertőzés súlyosságától függően igen változatos lehet. Enyhe formában a fertőzés csak a mucosában figyelhető meg, a submucosába nem terjed át. Ilyen esetekben fehér szigetek alakulnak ki, ödémás, hyperaemiás környezetben. Közepes mértékű fertőzésben gombatelepekből levált hámsejtekből és fibrinből álló pseudomembranosus felrakódások láthatók. Súlyos fertőzés esetében a pseudomembranosus lepedék összefüggően borítja a nyelőcső nyálkahártyáját, és fekélyek is megfigyelhetők.

Szövődményes esetekben a gyulladás mélyre terjed, hegesedés szűkület kialakulásához is vezethet. Ritkán fisztula, illetve pseudodiverticulum is keletkezhet.

Klinikai tünetek

A nyelőcső candidiasisában szenvedő betegek mintegy fele tünetmentes is lehet, és csak más okból végzett vizsgálatok során derül fény az oesophagitisre.

A betegek jellegzetes panasza lehet az odynophagia és a dysphagia. A fájdalmas nyelés elsősorban szilárd étel vagy forró ital elfogyasztása után jelentkezik. Előfordul hányinger, hányás, ritkán haematemesis is. A nyelőcső candidiasisa kialakulhat olyan betegeknél is, akiknél a szájüregben nem mutatható ki gombás fertőzés. Az esetek többségében azonban, főképp immunhiányos állapotokban, a száj és a nyelőcső infekciója együtt mutatkozik.

A beteg fizikális vizsgálatával a szájüregi elváltozásokon kívül más jellegzetes eltérés általában nem észlelhető. Idült mukokután candidiasis esetén azonban a haj, a körmök és a bőr érintettsége megfigyelhető.

A nyelőcső-candidiasis leggyakoribb szövődménye a szűkület, amely az oesophagus bármely szakaszán megjelenhet. Ez a stenosis nem fibroticus és gombaellenes kezeléssel megszüntethető. Ritkábban fordul elő vérzés és igen ritkán a nyelőcső átfúródása, amely sinusképződéssel tüdőtályog kialakulásához is vezethet. A gombatörmelék, illetve a pszeudomembrán-képződés a nyelőcső lumenét elzárhatja.

Diagnózis

A nyelőcső-candidiasis klinikai tünetei nem típusosak, ezért a klinikai kép ritkán segít a fertőzés felismerésében. Az odynophagia és a dysphagia azonban olyan tünetek, amelyek alapján mérlegelnünk kell a nyelőcső gombás fertőzöttségének lehetőségét, különösen olyanoknál, akiknek karcinómája vagy AIDS-betegsége ismert, illetve akik immunszuppresszív, szteroid-, antibiotikus, illetve irradiációs kezelésben részesülnek. A szájüreg szabályos nyálkahártyája nem zárja ki a nyelőcső gombás fertőzésének kialakulását.

Báriumpépes röntgenvizsgálattal jellegzetes esetben a nyálkahártya egyenetlensége figyelhető meg. Mivel a gombás fertőzés az esetek jelentős részében a nyelőcső alsó kétharmadát érinti, a radiológiai eltérések is ezen a szakaszon észlelhetők. Súlyosabb esetben felrakódások, ödéma keletkezése miatt utcakőrajzolat ábrázolódik, különösen kettős kontrasztos technikával végzett vizsgálatok során. Ez a kép hasonlíthat a nyelőcső visszér okozta radiológiai eltéréséhez. Mély fekélyek ritkán alakulnak ki, megjelenésük elsősorban herpeszfertőzéssel összefüggő nyelőcsőgyulladásra jellegzetes.

A nyelőcső candidiasisa igen változatos röntgenmorfológiai képpel járhat. Szabályos nyelés-röntgenvizsgálat sem zárja ki a gombás fertőzést, és ugyanazon egyénnél előfordulhat a betegség különböző szakaszaiban, egymástól teljesen különböző radiológiai lelet. Az egyszerű báriumpépes nyelésvizsgálat a betegek 25%-ánál álnegatív leletet adhat. A kettős kontrasztos technika ezt az arányt 10%-ra csökkenti ugyan, mivel azonban a vizsgálat a betegeknek nagy fájdalmat okozhat, végzése ebben az indikációban nem vált széles körben elterjedtté.

A leginkább érzékeny és specifikus vizsgálat a nyelőcső-candidiasis kimutatására az endoszkópia. Az eltérés súlyossága szerint négy endoszkópos stádium megjelölése vált elfogadottá.

Az I. stádiumban néhány, a 2 mm-es átmérőt meg nem haladó fehér felrakódás látható a nyelőcső nyálkahártyáján, fekély képződése nélkül.

A II. stádiumban a fehér felrakódások száma nagyobb, és átmérőjük is meghaladja a 2 mm-t, fekély azonban ebben a stádiumban sem látható.

A III. stádiumban viszont összefüggő, lineárisan vagy nodularisan kiemelkedő felrakódások láthatók felszínes kifekélyesedéssel.

A IV. stádiumban a III.-ban látott endoszkópos képhez még hegesedés is társul.

Az endoszkópos kép jellegzetes, és az esetek többségében biztosítja a diagnózist. A gombás fertőzés megerősítése az endoszkópia során végzett citológiai, szövettani és tenyésztéses vizsgálattal lehetséges. A citológia érzékenyebb módszer, mint a szövettan, különösen nem kiterjedt I. vagy II. stádiumú gombás fertőzések bizonyítására. A szövettani minta technikai feldolgozása során ugyanis felszíni candidiasis esetén a kórokozó kimutatható a szövet felszínéről. A pozitív citológiai lelet negatív szövettan esetén a gomba kolonizációjára utal.

Tenyésztés a citológiára vagy hisztológiára vett mintából egyaránt lehetséges. Ez a technika azonban csak olyan esetekben megokolt, amelyekben a Candida specifikációja vagy a gomba különböző kezelésekkel szembeni érzékenységének meghatározása is indokolt.

A kefecitológiára vett minta egyik része közvetlenül a vizsgálat után, 10% NaCl hozzáadása után vizsgálható, míg a másik része 95%-os etanolban történt rögzítést követően PAS-festéssel. A szövettanra vett minta 10%-os formalinos rögzítés után hematoxilin-eozin, illetve PAS-festéssel vagy Gömöri-ezüstimpregnációval vizsgálható.

A bőr- és a szerológiai próbák a nyelőcső-candidiasis diagnosztikájában nem használatosak. A bőrpróbák eredménye nem specifikus, az egészségesek 50%-ánál is kóros lehet, míg az immundeficiens betegek általában anergiásak.

Ha AIDS-ben szenvedő beteg szájüregi candidiasisa is kimutatható, és megjelennek a jellegzetes tünetek, az odynophagia és a dysphagia is, szinte biztosra vehető a nyelőcső fertőzöttségének diagnózisa. Ilyen esetekben további diagnosztikus módszer alkalmazása nélkül is elkezdhető a gombaellenes kezelés. Endoszkópia csak abban az esetben ajánlott, ha egyhetes kezelési tartam sem okozott javulást, illetve a panaszok hátterében a candidiasison kívül egyéb eltérés gyanúja is fölvetődik.

Kezelés

A nyelőcső candidiasisa orális gombaellenes kezeléssel jól befolyásolható. A különböző szerek hatékonyságát nem összehasonlító vizsgálatok alapján határozták meg, hanem az egyes gyógyszerek alkalmazása során nyert tapasztalatok váltak irányadóvá.

Az imidazolszármazékokat kiterjedten alkalmazzák a nyelőcső candidiasisának kezelésében. Antimikotikus hatásuk alapja az, hogy szterolok, elsősorban ergoszterol bioszintézisével interferálva megváltoztatják a gomba sejtmembránjának permeabilitását, ami kóros iontranszport kialakulásához vezet. Ennek eredménye a sejt károsodása és pusztulása.

Az imidazolszármazékoknak számos képviselője ismert. Közülük a ketokonazol és a flukonazol vált leginkább elterjedtté. A ketokonazol naponta 200 mg dózisban 8 napon belül gyógyítja a nyelőcső candidiasisát. E kezeléssel nem befolyásolható fertőzések során nagyobb adag, naponta akár 800 mg is adható. AIDS-ben szenvedő beteg oesophagusmycosisa általában nagyobb kezdő adagot, napi 400 mg-ot igényel.

A ketokonazol megfelelő felszívódásához savas környezet szükséges. Csökkent savtermeléssel járó állapotokban a ketokonazol hasznosulása ezért gátolt lehet. Irodalmi adatok arra utalnak, hogy AIDS-ben a savtermelés mérséklődhet, ami a fokozottabb ketokonazoligény magyarázata lehet. A másik imidazolszármazék, a flukonazol felszívódása nem pH-függő, ezért az AIDS során megjelenő nyelőcső-candidiasis kezelésében hatékonyabb, mint a ketokonazol. A flukonazol napi dózisa 50-200 mg; e készítménnyel szemben azonban rezisztencia is előfordulhat.

Mellékhatásként hányinger, hányás fordulhat elő, elsősorban nagyobb dózisok alkalmazásakor. Toxikus májlaesio is kialakulhat, növekszik a szérum transzaminázszintje, ami azonban a kezelés megszakítását csak ritkán teszi szükségessé. A ketokonazol befolyásolja a szteroidszintézist is, és ennek következtében endokrin eltérésekhez vezethet. Férfiaknál csökkenti a szérum tesztoszteronszintjét, amelynek következtében oligospermia, a libidó csökkenése, impotencia és gynaecomastia alakulhat ki. A flukonazol a szteroid-anyagcserére nem hat ugyan, számos gyógyszer metabolizmusát azonban befolyásolja. Ezek között van a cyclosporin, a phenytoin és a warfarin is, ezért e szerek szérumszintje párhuzamos flukonazolkezelés során növekedhet.

Ritkábban használt imidazolszármazék a clotrimasol, amelynek napi adagja 10 mg, 4 részletre elosztva. Mellékhatásspektruma a gyakrabban használt imidazolokéval azonos. A clotrimasol alkalmazása olyan esetekben jön szóba, amikor a ketokonazol nem bizonyult hatékonynak.

A miconasol is az imidazolderivátumok közé tartozik. Előnye, hogy intravénásan is adható 200-600 mg-ig terjedő adagban, 8 óránként adva. Mellékhatásként anémia, thrombocytopenia, hyponatraemia, hyperlipaemia, phlebitis, pruritus alakulhat ki. Ritkán anafilaxiás reakció, cardiorespiratoricus elégtelenség, akut pszichózis, illetve más központi idegrendszeri toxikus tünetek is megjelenhetnek.

A nyelőcső-candidiasis kezelésében polién antibiotikumokat is alkalmazhatunk, amelyek fő képviselője az amphotericin és a nystatin. Ezek a szerek irreverzíbilisen kötődnek a gomba sejtmembránjában található szterolokhoz, amelyek révén megváltoztatják a membrán permeabilitását, és a sejt pusztulásához vezetnek. E szerek tehát a membránszterolokhoz kötődnek, míg az imidazolszármazékok e szterolok szintézisét gátolják. Ennek alapján felvetődik annak az elvi lehetősége is, hogy előzetes imidazolkezelés a poliéntartalmú anyagok hatástalanságát okozza.

A nystatin a szájüreg-candidiasis kezelésének gyakran használt, hatékony szere. Adagolása 2-4 óránként 400 ezer egység, 10-14 napon át. A tapasztalatok szerint azonban a nyelőcső-candidiasis kezelésében az imidazolszármazékoknál kevésbé hatékony.

Az amphoterin B a szisztémás candidiasis kezelésének leghatékonyabb gyógyszere. A nyelőcső fertőzése esetén csak az imidazolkezelés eredménytelensége esetén jön szóba. A javasolt dózis 5-10 mg intravénásan, 7-10 napon át. Mellékhatásaként hipotenzió, hypoxia, nausea, hányás, anémia, súlyos vesekárosodás, azotaemia, hypokalaemia és thrombophlebitis jelentkezhet.

A nyelőcső-candidiasis kezelésében a fluorozott pirimidinszármazék flucytosin adása is szóba jön, amelynek azonban gombaellenes aktivitása nem széles spektrumú, és hatásmechanizmusa sem pontosan ismert. Adása egyedüli kezelésként nem célszerű. Legtöbbször amphotericinkezeléshez társítva alkalmazzák, amely így az adag és ezzel párhuzamosan a toxikus hatások csökkenését eredményezi.

A nyelőcső-candidiasis kezelésének nehézsége, hogy - különösen immunszupprimált betegeknél - az antimikotikus kezelés elhagyása esetén a fertőzés visszatérhet. A visszatérő fertőzés megelőzésének specifikus kezelési módja még nem ismert.

Irodalom

1. Burakoff R., Eglow R.: Infections of the Esophagus. In: Bockus Gastroenterology 5th. Edition WB. Saunders Company 1995. 503.
2. Rauffman J. P.: Esophageal Infectio. In: Textbook of Gastroenterology (ed. T. Yamada). JB Lippincott Company Philadelphia 1995. 1243.
3. Wals T. J., Hamilton S. R., Beliotsos N.: Esophageal candidiasis. Managing an increasingly prevalent infection. Postgrad. Med. 1988;84: 193-196, 201-205.