Az infliximabkezelés alkalmazása Crohn-betegségben

• Gasztroenterológiai Szakmai Kollégium •

Bevezetés

A Crohn-betegség a gyomor-bél rendszer idült gyulladásos megbetegedése, mely a bélfal minden rétegét érintheti. A fekélyekkel járó gyulladás leggyakrabban a vékonybél utolsó szakaszán (terminális ileum) alakul ki. Manifesztálódhat csak a vékonybélben, annak bármelyik területén (vékonybél-lokalizáció). Megjelenhet egyedül a vastagbélben (vastagbél-lokalizáció), valamint a vékony- és a vastagbélben egy időben (vékony-/vastagbél lokalizáció). Nem gyakori a nyelőcső, a gyomor, a nyombél és az izoláltan a végbélre terjedő kórforma. A betegség időbeli lefolyása változó. A gyulladásos reakcióval járó, tüneteket okozó állapotban a betegség aktív. A tünetmentes, esetleg enyhe tünetekkel járó állapotban a Crohn-betegség inaktív. A gyulladásos reakció természete szerint három kórformát különböztetünk meg. Az elsőben a gyulladás lezajlása során szűkület (strictura) képződik. A penetráló formában a gyulladást sipolyok (fisztula) megjelenése kíséri a beteg bélfal és környezete (belek, hasi szervek, hasfal, gát) között. A tisztán gyulladásos formában sipoly vagy szűkület nem képződik. A betegség kezelésére aktív szakban szteroidot (prednizolon, metilprednizolon), a gyulladás lezajlása után, a fellángolás kivédésére, fenntartó kezelésként immunszuppresszív szereket (azathioprin [AZA], 6-merkapto-purin [6-MP], methotrexat [MTX]) alkalmazunk. Ezekkel a gyógyszerekkel azonban a betegek egy részénél az akut gyulladásos reakció nem uralható.

Az infliximab lehetséges hatásmechanizmusa

A Crohn-betegség kezelésének kibővítését a gyulladásos reakció, az abban kulcsszerepet játszó tumornekrózis faktor-alfa (TNF-alfa) szerepének megismerése tette lehetővé. A betegség kialakulásában több tényező játszik szerepet. Régóta ismert, hogy a betegeknél a bélepithel barrier funkciója elégtelen, ezáltal a bakteriális antigén-prezentáció fokozott, mely a fagociták fokozott citokintermelését, a gyulladásos reakció beindulását eredményezi. A nyálkahártyában lévő T-sejtek azonban kórosan aktiválódnak, melynek pontos mechanizmusa nem ismert. Valószínűnek látszik, hogy a NOD2/CARD15 gén mutációja kórosan aktiválja az NF-kappa B jelátvitelt, s ez eredményezi az eltérő tulajdonságú T-lymphocyták megjelenését. Ebben a vonatkozásban három eltérést tartanak fontosnak: a fokozott T-sejt-proliferációt, a megnövekedett T-sejt-forgalmat és a csökkent T-sejt-apoptosist. A gyulladásban részt vevő lymphocyták normális körülmények között, egyéb szignálcitokin hiányában, apoptosisba mennek át. A TNF-alfa a gyulladásban felszaporodó sejtek terméke, mely vezető szerepet játszik a gyulladásos folyamatok fenntartásában. A TNF-alfa egyrészt fokozza a gyulladásos reakciót azáltal, hogy egyre több gyulladásos sejtet von be a gyulladás folyamatába. Ezt a hatását a gyulladáskeltő citokinek termelésének fokozásával, az adhéziós molekulák megjelenítésével éri el. Másrészt a TNF-alfa sok szignálmechanizmust befolyásol, többek között az NF-kappa B függő sejt túlélés-génexpresszióját. A TNF-alfa blokkolása mai ismereteink szerint ebben a vonatkozásban is terápiás értékű, elősegíti a T-sejt-apoptosist. A megismert adatok ellenére az anti-TNF-alfával történő kezelés pontos hatásmechanizmusa nem ismert. Az azonban igen, hogy biztosan megköti a keringő, valamint a membránhoz kötött TNF-alfát, és megöli a TNF-alfát expresszáló sejteket.

A készítmény „idegen”, egérfehérjét is tartalmaz (kiméra), beadása előtt mérlegelni kell a kezelés körülményeit, az alkalmazás előnyeit és hátrányait, melynek számos, a betegellátásra vonatkozó gyakorlati konzekvenciája van.

A kezelés indikációi Crohn-betegségben

Hazánkban a következő indikációk esetén adhatjuk a készítményt:

1. Aktív Crohn-betegség, mely nem reagált a megfelelő szteroid- és immunszuppresszív kezelésre, vagy ezek nem voltak alkalmazhatók ellenjavallat, illetve intolerancia miatt.
• Az infúziós kezelésekre hazánkban az infliximab 5 mg/ttkg dózisát használhatjuk.
• Indukciós kezelés (három infúzió alkalmazásával)
• Az első infúziót követő második héten fel kell mérni a klinikai hatást.
• A CDAI legalább 70 pontos csökkenése, a gyulladásos laborparaméterek javulása esetén a kezelés folytatása javasolt. Ha javulás nem mutatható ki, a beteg non-responder, a további infúziós kezeléstől előny nem várható. Klinikai javulás esetén az első kezelést követően a 2., majd a 6. héten alkalmazzuk az újabb infúziókat. A hatékonyság prediktív tényezői a fiatalkor, a Crohn-colitis és az egyidejű immunszuppresszív kezelés.
• Fenntartó kezelés folytatható ezt követően, az infúziók 8 hetenkénti alkalmazásával.
• Ismételt (indukciós) kezelés alkalmazható a betegség recidívája esetén.
2. Az enterokután fisztulázó Crohn-betegség, mely nem reagált a megfelelő hagyományos (antibiotikum és/vagy drenázs, illetve immunszuppresszív) kezelésre.
• Indukciós kezelés (három infúzió alkalmazásával, lásd fentebb).
• Ismételt (indukciós) kezelés alkalmazható a betegség recidívája esetén.
• Ebben a kórformában a fenntartó kezelés hazánkban nem indikáció.

Az irodalom a fenti indukciós, illetve fenntartó kezelés indikációk mellett további (hazánkban még nem regisztrált) potenciális indikációkat is felsorol.

Indukciós kezelés indikációk:

• gyors hatás elérése (elsőként);
• pediátriai Crohn-betegség;
• szteroidspórolás;
• extraintestinalis Crohn-betegség manifesztációi (pouchitis, spondylitis, sacroileitis, arthritis, pyoderma gangrenosum, metasztatikus, orofacialis, oesophagealis);
• súlyosan aktív colitis ulcerosa.

Fenntartó kezelés indikációk:

• az indukciós terápiára javuló fisztulázó formában az elért eredmény fenntartására, további javulására;
• szteroidspórolás céljából.

Az előző kezelés hatástalansága esetén, ha az újabb észleléskor felmerül az infliximabkezelés szükségessége, az irodalom érdemesnek tartja megfontolni az infliximab magasabb dózisát (>5 mg/kg), a kezelés rövidebb intervallumát (<8 hét). (Hazánkban nem törzskönyvezett indikáció).

A kezelés célja az egyes indikációk esetén

1. A gyulladásos reakció csökkentése, mely az aktivitási index (CDAI) legalább 70 pontos csökkenését jelenti. A végső cél a klinikai remisszió elérése az indukciós kezelés végére.
2. Az enterokután fisztula (fisztulák) hozamának csökkentése, végső esetben a fisztula (fisztulák) számának csökkentése és/vagy a fisztula teljes záródásának elérése.

A kezelés megkezdésének feltételei

Elsőként tisztázni kell a Crohn-betegség természetét. A készítmény alkalmazása a gyulladásos és a fisztulázó formákban előnyös, a szűkületekkel járó formákban adása nem javasolt. A korábbi szövődmények (fisztula, tályog, szűkület), az endoszkópos és a szövettani vizsgálatok eredményei a betegség természetéről általában megbízható információval szolgálnak. Kétség esetén a has friss ultrahang-, CT-, esetleg MR-vizsgálata nyújt kiegészítő információt.

Az ellenjavallatokat keresni kell. Ezek jelenléte megfontolásra készteti az alkalmazást. A beteg allergiás hajlama (tej, tejfehérjék, gyógyszerek) nem ritka IBD esetén, mely reakciós készséget sejtet a beadásra váró idegen fehérjével szemben. Biztosan gyakoribb az allergiás reakció, ha a beteg a korábban vénásan alkalmazott immunglobulinra allergiát mutatott. A reprodukciós korban lévő nőbetegnek tudnia kell arról, hogy a kezelés kapcsán és ezt követően 6 hónapig a terhesség nem javasolt, tehát hatékony fogamzásgátlás szükséges.

A kezelés egyik kritériuma a Crohn-betegség közepes vagy súlyos aktivitása, melyet a Best-index alapján és a laboratóriumi eredmények birtokában lehet meghatározni. Ennek egyik feltétele a Best-indexet alkotó változók (laza székletek száma, hasi fájdalom mértéke, általános állapot, hasmenés elleni szerek alkalmazása, extraintestinalis manifesztációk, hasi rezisztencia, testsúly, hematokrit) értékeinek ismerete és a CDAI képzése. Az értéknek 250 felett kell lennie. Az aktivitást követő laborparaméterek (hematokrit, hemoglobin, szérumvas, teljes vaskötő kapacitás, fehérvérsejt, thrombocyta, CRP, fibrinogén) értékeit minden infúzió előtt meghatároztatjuk.

Meg kell győződni róla, hogy nincsenek jelen a Crohn-betegség anti-TNF-alfa kezelés hatására romló szövődményei; toxikus megacolon, tályog (gáton, hasban), belső sipoly, bélszűkület. Ezekről eszközös vizsgálatok adnak információt. Sipoly- (fisztula-) ábrázolás (fisztulográfia) készül, ha gyanú van arra, hogy a bőrnyílással bíró fisztulanyílásból a fisztula tályogüregbe vezet. Ennek záródása a spontán lecsapolás (drenálás) megszűnte után lázas, szeptikus állapothoz vezethet. A has áttekintő komplex ultrahangvizsgálatával a bélen kívüli (extraintestinalis) szövődményeket tudjuk igazolni. A végbél ultrahangvizsgálata a gáton lévő Crohn-betegség szövődményeit (sipoly, tályog) ábrázolhatja. A has, a kismedence CT- és/vagy MR-vizsgálata a belek, a hasüreg és a kismedence részletes ábrázolására képes.

A tbc kizárása szükségessé teszi az anamnézis gondos felvételét, melynek az együtt élő családtagokra is ki kell terjednie. Az infliximabkezelés megkezdése előtt egy 6 hónapnál nem régebbi mellkas-röntgenfelvétel mindig szükséges.

A rendelkezésre álló adatok alapján el kell dönteni, hogy a következő 2-3 hónapban a műtéti beavatkozás elkerülhető-e, vagy sem. A perioperatív időszak anti-TNF-alfa (infliximab) kezelésének hatása ugyanis kérdéses. Irodalmi adatok szerint az ebben az időszakban alkalmazott kezelés során gyakoribbak az infekciók, lassul a sebgyógyulás.

Kérdéses lehet a kezelés indokoltsága akkor is, ha előzetesen a beteg nem részesült megfelelő dózisú és adekvát ideig tartó kezelésben. Ebben a vonatkozásban a szteroid legalább 40 mg/nap - 2 hét, az azathioprin 1,5 mg/kg/nap vagy a 6/MP 50 mg/nap - 1-3 hónap, az MTX 15 mg/hét 1-3 hónap.

Az infúzió előtt az immunszuppresszió bevezetése, illetve folytatása javasolt. Ez az „előkezelés” bizonyítottan szinergista hatású, csökkenti az infliximab immunogenitását, kevesebb esetben, kisebb mennyiségben képződik ellene ellenanyag (pl. sejtmag elleni antitest [antinukleáris antitest (ANA)], valamint infliximab elleni antitest (human anti-chimera antibody [HACA]). Ezen utóbbi antitest megjelenése leköti a beadott hatóanyagot, ezáltal csökkenti a következő kezelések hatékonyságát.

A kezelés tartama

Hazánkban az anti-TNF-alfa (Remicade - infliximab) infúziós kezelést az egyéb kezelésre nem reagáló Crohn-betegség aktivitásának csökkentésére, valamint a bél-külvilág sipolyok (enterokután fisztula) kezelésére alkalmazhatjuk (indukciós kezelés). A kezelést a körülmények tisztázása után a 0., 2. és 6. héten végezzük.

A szteroid- és/vagy immunszuppressziós kezelésre nem, de infliximab indukciós kezelésre reagáló, nem fisztulázó esetekben a kezelést továbbvihetjük, és 8 hetente adhatjuk (fenntartó kezelés).

A három infúzió alkalmazásával végzett indukciós kezelésnek az esetek kb. 65%-ában van terápiás hatása (tünetek csökkenése/megszűnése). A készítménnyel szemben kevesebb esetben képződik HACA, mintha csak egyet alkalmaznánk.

Az infúziót intézeti észlelés során adjuk, a beteg kötelező felvilágosítása után, és beleegyezésével. Az infúzió beadása 2 ml/perc sebességgel 2 óra alatt történik, a keringés ellenőrzésével (pulzusszám, vérnyomás 30 percenként). Az esetek döntő többségében allergiás esemény nem várható. Ha allergia várható (leggyakoribb az első vagy második kezeléskor), célszerű a beteg előkezelése (antihisztamin, szteroid). Az akut infúziós reakció észlelésekor az infúziót le kell állítani, a megfelelő kezelés után kell dönteni annak esetleges folytatásáról, mely ilyenkor 4 óra alatt folyik le. A kezelés során az anafilaxiás sokk megjelenése ritka, de előfordulhat. Késői allergiás reakció (hiperszenzitivitás) is lehetséges a beadást követő 3-10 nap után, mely szintén allergia elleni szerekkel (antihisztamin és szteroid) szüntethető meg. A kezelés során és ezt követően hat hónapig a TNF-alfa biológiai hatása csökken, a beteg fogékony a fertőzésekre, tuberkulózis fellángolását is leírták, mely miatt kontroll szükséges.

A kezelés ellenjavallata

A készítmény alkalmazása ellenjavallt tuberkulózisban, szepszisben vagy opportunista fertőzésben. Nem alkalmazható a közepes vagy súlyos szívelégtelenségben (NYHA III/IV.). Ellenjavallt, ha a betegnek a készítménnyel vagy annak komponensével szemben túlérzékenységi reakciója jelent meg. Adása nem javasolt a terhesség és a szoptatás alatt. Nem szabad alkalmazni, ha a betegnél lupusszerű tünetek jelennek meg, és DNS kettős spirál ellenes antitest pozitivitás áll fenn.

Megfontolás tárgyát képezi az infúziós kezelés, ha a betegnek az utóbbi 3 hónapban friss infekciója zajlott le (hepatitis, pyelonephritis, pneumónia, HIV, CMV, herpesz). Nincs elegendő adat a gyermekek (0-17 év), az idősek, a máj- és vesebetegségben szenvedők kezelésének biztonságáról, a készítménynek a fertilitásra és a reprodukcióra gyakorolt hatásáról. Mérlegelni kell alkalmazásának veszélyét immunszcintigráfia alkalmazását követően, ha az "murin" fehérjét tartalmazott. A betegnek tudnia kell, hogy a dohányzás rontja a kezelés hatékonyságát, van olyan vélemény, mely szerint a dohányzás az infliximabkezelés ellenjavallata. Mérlegelni kell a kockázat/haszon arányát, ha a központi idegrendszer demyelinisatiós kórképére utaló tünetek jelen vannak, mert a készítmény ronthatja ezt a kórképet.

Az ismételt alkalmazás kockázata

Ismételt kezeléskor, az utolsó infúziót követően a 4-24 hónapig terjedő intervallumban a késleltetett túlérzékenységi reakció kockázata nem ismert, ezért a készítmény alkalmazása nem javasolt. A 2-4 éves kezelésmentes periódus után történő ismételt alkalmazáskor a kezelés kockázata a késői túlérzékenységi reakció, mely a betegek 25%-ánál jelent meg, a kezelést követő 12 napon belül. Ismételt alkalmazások esetén a fentiek miatt a betegek szoros kontrollt igényelnek.

Irodalom

OGYI-T-8189/01. sz. forgalomba hozatali engedély módosításának 3. sz. melléklete. Budapest, 2004. január 5.
Sandborn WJ., Hanauer SB.: Infliximab in the treatment of Crohn's disease: A user's guide for clinicians. Am J Gastroenterol 2002;97:2962-72.
Vermeire S., Louis E., Carbonez A. et al.: Demographic and clinical parameters influencing the short-term outcome of anti-tumour necrosis factor (infliximab) treatment in Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2002;97:2358-2363.
Lügering A, Schmidt M, Lügering N et al.: Infliximab induces apoptosis in monocytes from patients with chronic active Crohn's disease by using a caspase-dependent pathway. Gastroenterol 2001;121:1145-57.
Sabatino A, Ciccocioppo R, Cinque B.: Defective mucosal T cell death is sustainably reverted by infliximab in a caspase dependent pathway in Crohn's disease. Gut 2004;53:70-77.
Rutgeerts P, Van Deventer S, Schreiber S.: Review article: the expanding role of biological agents in the treatment of inflammatory bowel disease - focus on selective adhesion molecule inhibition. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1435-50.
Caprilli R, Viscido A, Guagnozzi D.: Review article: biological agents in the treatment of Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1579-90.
Biancone L, Tosti C, Fina D et al.: Review article: maintenance treatment of Crohn's disease.
Rizzello F, Gionchetti P, Venturi A. et al.: Review article: the management of refractory Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2002;16 (Suppl. 41: 40-47).