A tüdőrák és a mellhártya elsődleges rosszindulatú megbetegedéseinek diagosztikája és kezelése

• Tüdőgyógyászati Szakmai Kollégium •

• Sugárterápiás és Onkológiai Szakmai Kollégium •

Bevezetés

A tüdőrák - mint halálok - a malignomák között mind a férfiaknál, mind pedig a nőknél vezető helyen áll, az ötéves túlélés 10-15%-os. Hazánkban az incidencia növekedése az utóbbi években megállt.

A hazai gyakorlatban a tüdőrákos betegek zömét jelenleg a tüdőbeteg-gondozó intézetekben fedezik fel ernyőfényképes szűréssel vagy panaszok alapján, továbbá a betegek kivizsgálását, kezelését, követését és gondozását is a pulmonológiai szakhálózat koordinálja. A tüdőrákos betegek teljes körű ellátása azonban komplex feladat, ami feltételezi a stratégiai kérdésekben egységes szemléletű epidemiológusok, háziorvosok, tüdőgyógyászok, képalkotó diagnoszták, patológusok, mellkassebészek, sugárterapeuták, onkológusok, pszichoterapeuták és rehabilitációs szakemberek hatékony együttműködését. Ennek megfelelően feltétel, hogy minden olyan pulmonológiai intézetben, ahol tüdőrákos betegek kezelnek, onkológiai munkacsoport szerveződjék, amelynek tagja (minimálisan elégséges feltételként): képalkotó diagnoszta, patológus, pulmonológus, mellkassebész, klinikai onkológus és sugárterapeuta.

A munkacsoport elsődleges feladata a diagnózis megállapítását közvetlenül követően a terápiás terv felállítása (terápiás döntéshozatal), annak tervszerű megvalósítása és szükség szerinti módosítása.

A jelen módszertani ajánlás a diagnosztika és a terápia elveinek és módszereinek egységes alkalmazását hivatott szolgálni.

Szűrés, korai felismerés

Minél korábbi stádiumban sikerül a hörgőrákot felfedezni, annál nagyobb az esély a teljes gyógyulásra. Az e célból végzett ernyőfényképes szűrés hatékonyságát több mint húsz éve vizsgálják, és a vita e kérdésben napjainkban is tart. Abban azonban egyetértés van, hogy szűrővizsgálatokkal, így a hazánkban alkalmazott ernyőfényképes szűréssel gyakrabban lehet korai stádiumban felfedezni a tüdőrákot. Ennek eredményeképpen lényegesen jobb a reszekabilitás, nagyobb arányú a szűrt csoportban az ötéves túlélés, mint a panaszokkal felfedezettek körében. Ezt a hazai tapasztalatok is megerősítik: az 1998-as adatok szerint szűréssel 37%-ban, a panasszal orvoshoz fordulóknál 15%-ban bizonyult a daganat reszekálhatónak. A veszélyeztetett populáció alacsony sugárdózisú spirál CT-szűrése szakmailag megfontolandó, ez irányú hatékonysági és költséghatékonysági nemzetközi vizsgálatok folyamatban vannak.

Az ernyőfényképes szűrés hatékonyságát csökkentő legfontosabb tényezők:

• észlelési mérethatár: 1 cm;
• szubjektivitás (elnézés) az értékeléskor: 10-15%;
• évről évre csökken a szűrésen megjelenők száma.

Összefoglalva: ernyőfényképes szűréssel ma a tüdőrákosok egyharmadát emelik ki. Ebben a betegcsoportban viszonylag magas az operálhatók aránya. Ezért továbbra is indokolt a 40 év feletti lakosság - különösen pedig a dohányosok - évenkénti ernyőfényképes szűrése.

A tüdőrák klinikuma

Korai stádiumban a tüdőrákosok többségének nincsenek markáns klinikai tünetei. Alapos anamnézissel azonban kideríthető, hogy a szűréssel kiemeltek közel felénél olyan tüneteket lehet retrospektíve megállapítani, amelyek alapján, ha a beteg orvoshoz fordult volna, a diagnózis korábban felállítható lett volna. A tüneteket a daganat lokális hatása, a metasztázisok, valamint a paraneoplasiás jelenségek váltják ki.

Panaszok, tünetek

A köhögés jelentkezése, felerősödése, jellegének (hangjának) megváltozása alapos gyanújelnek tekinthető, különösen a nagy rizikójú populációban.

A vérköpés a hörgőrákosok 20-30%-ánál fordul elő. Vérköpésnél a bronchoszkópia 10%-ban igazol centrális tumort. Bár a haemoptoe hipertóniában, balszívfél-elégtelenségben, tüdőembóliában röntgenelváltozás nélkül is gyakori, a hörgőrákot ilyenkor is ki kell zárni.

A mellkasi fájdalom a tüdőrákosok egynegyedénél-felénél fordul elő. Az egyik típusa intermittáló; azon az oldalon jelentkezik, ahol a daganat van, oka nem ismert, de nem jelenti a hörgőrák inoperabilitását, szemben a súlyos, állandó jellegű fájdalommal, ami arra utal, hogy a daganat ráterjedt a mediastinumra, pleurára vagy mellkasfalra.

Sípolás (stridor) a trachea és nagy hörgők tumoros szűkülete esetén észlelhető.

Azonos lokalizációban ismétlődő pneumónia, ismeretlen eredetű láz mindaddig tüdőrák gyanúját kelti, ameddig azt nem sikerül kizárni.

Dyspnoe perifériás tumorok esetén nem szokott előfordulni. A nagy hörgők elzáródása (pneumonitis, atelectasia), pleuralis folyadékgyülem, lymphangitis carcinomatosa, pericardialis folyadékgyülem okozhatja, általában a III-IV. stádiumban. Korai diagnosztikus értéke elhanyagolható.

A rekedtség és rekeszbénulás a nervus rekurrens, illetve a nervus phrenicus tumoros involvációjára utal. Míg az előbbi rekedtséget okozva arra készteti a beteget, hogy orvoshoz forduljon, az utóbbi nem ritkán tünetmentes radiológiai lelet.

A mellkasi folyadék leggyakrabban adenocarcinomához társul, többnyire a daganat ráterjed a pleurára, valamint a mellkasfalra, és általában inoperabilitásra utal. Az esetek 5-10%-ában azonban a tüdőrák mellett a nyirokkeringés zavara, posztobstrukciós pneumonitis, tüdőinfarktus következtében is létrejöhet pleuralis folyadék, ezért ha a citológiai vizsgálat ismételten negatív, és nem bizonyítható, hogy a tumor ráterjedt a fali pleurára, a reszekabilitást nem szabad eleve kizárni.

A Pancoast-szindrómát általában nem kis sejtes típusú, tüdőcsúcsi, a plexus brachialist, a C. VII.-Th. I-II.-t, a ganglion stellatumot is involváló tumor okozza. Vállfájdalommal jár, melyhez Horner-triász társulhat.

A vena cava superior szindrómát ödémás, plethorás arc, telt nyaki vénák, dyspnoe jellemzi. Törekedni kell a patomorfológiai verifikációra, hacsak a beteg nem igényel intenzív ellátást.

A májmetasztázis általában nem okoz tüneteket, de a májenzimek az esetek 50-70%-ában kórosan emelkedettek lehetnek.

A mellékveseáttét tüdőrákban viszonylag gyakori, mely általában tünetmentes; klinikailag ritkán észlelhetők hipofunkciós tünetek. Sajnálatos módon a CT szenzitivitása ezen áttétek esetében nem haladja meg az 50%-ot.

Csontok: a kis sejtes tüdőrák lokalizáltnak látszó formájában az esetek 30-40%-ában mutatható ki áttétképződés klinikai és laboratóriumi tünetek nélkül. A nem kis sejtes ráknál a bizonyított csontáttétek aránya 10%.

Az agyi áttétek gyakran tünetmentesek. Növekedésük fejfájást, hányingert, hányást idézhet elő, góctünetek is jelentkezhetnek, mint hemiparesis, agyideg-bénulásos tünetek, látómező kiesés. Leggyakrabban a kis sejtes, majd az adenocarcinoma ad a központi idegrendszerbe áttétet.

Paraneoplasiás tünetek: A tumor szisztémás hatása a betegek 10-20%-ánál igen változatos tüneteket hozhat létre, melyek a daganat eltávolítása után vagy kemoterápiát követően visszafejlődnek, a tumor progressziójakor súlyos, akár halálos szövődményeket okozhatnak.

Paraneoplasiás tünetek

Vázizomrendszer	Hematológiai	Endokrin
Hipertrófiás osteoarthropathia Polymyositis Dobverőujjak	Thrombocytosis Polycythaemia Anaemia haemolytica Vörösvérsejt-aplázia Leukaemoid reakció Eozinofília Thrombocytopeniás purpura	Cushing-szindróma Antidiuretikus hormontúltermelés tünete (SIADH) Hyperkalaemia Karcinoid szindróma Hyper/hypoglykaemia Növekedésihormon-kiválasztás fokozódása
Vascularis	Neurológiai	Bőr	Vegyes
Thrombophlebitis Artériatrombózis Nem bakteriális trombotikus endocarditis	Perifériás neuropátia Encephalopathia Lambert-Eaton-szindróma	Dermatomyositis Pruritus Hiperpigmentáció Erythema multiforme	Hyperurikaemia Nephrosis szindróma Kahexia

A tüdőrák kockázati tényezői

Dohányzás

Az elszívott cigaretta mennyisége, kátránytartalma, valamint a tüdőrák előfordulása között bizonyított a szoros összefüggés, vonatkozik ez a passzív dohányzásra is. A dohányzás megelőzésére és a leszoktatásra irányuló programokat minden módon támogatni kell, még ha annak eredménye csak évtizedek múlva lesz is mérhető.

Foglalkozási ártalmak

A dohányzással együtt hatványozottan, de a dohányzástól függetlenül is növelik a tüdőrák kockázatát az azbeszt, a radon, a policiklikus aromás szénhidrogének, a króm, a nikkel és az arzénvegyületek. Amíg a dohányzás 15-szörösére növeli a tüdőrák kockázatát, a dohányzás és az azbesztexpozíció együtt ötvenszeresére.

Obstruktív légzési betegségek

A dohányosoknál kialakult obstruktív légúti megbetegedések esetében (FEV₁<60%) hatszor gyakoribb a tüdőrák előfordulása, összehasonlítva azokkal a dohányosokkal, akiknél nincs hörgőobstrukció. Ezt a tényt a rákszűrés rizikócsoportjának a kialakításakor is fegyelembe kell venni.

Nem és kor

Míg 1960-ban a nő/férfi halálozási arány 1:8 volt a nők javára, ma már 1:3. Nőknél gyakoribbá vált a fiatalkori manifesztáció és az adenocarcinoma előfordulása. A tüdőrákosok kevesebb mint 10%-a kerül ki a 45 évnél fiatalabbak közül.

A legveszélyeztetettebb a 60-69 éves populáció.

A tüdőrák patológiája

Preinvazív laesiók

A primer malignus tüdődaganatok szövettani felosztása a WHO 1999-ben kiadott klasszifikációján alapul (lásd melléklet), melyben helyet kaptak a preinvazív laesiók is; a laphámrákot megelőző squamosus dysplasia/carcinoma in situ (CIS), valamint az atípusos adenomatosus hyperplasia (AAH) és a diffúz idiopátiás neuroendokrin sejt hyperplasia (DIP-NECH). Ez utóbbiakat az adenocarcinomák, illetve a karcinoidok prekurzor laesióinak tartják. A squamosus dysplasia/CIS egyre gyakoribb diagnosztizálását nagyban elősegítette az autofluoreszcens bronchoszkópos vizsgálatok növekvő mértékű elterjedése. Morfológiai hasonlóságuk miatt az AAH sokszor igen nehezen különíthető el a nonmucinosus bronchioalveolaris karcinómától; a 0,5 cm-nél kisebb átmérőjű elváltozások az AAH diagnózisát erősítik. Érdemes megjegyezni, hogy mai tudásunk szerint nem mindegyik preinvazív laesio válik invazív tüdőrákká, sőt spontán regressziót is megfigyeltek. Ez a tény fontos szerepet játszhat terápiás döntéshozatalainkban.

A tüdőrákoknak az alábbi négy fő altípusát különítjük el: laphámrák, adenocarcinoma, kis sejtes és nagy sejtes tüdőrák.

Laphámrák

A laphámrákok a tüdőrákok közel 30%-át alkotják, és kialakulásukban a dohányzás döntő szerepet játszik. Kb. kétharmaduk centrális elhelyezkedésű következményes atelectasiát és obstruktív pneumonitist eredményez. Leggyakoribb az elszarusodó altípus, amit - különösen a jól differenciált daganatoknál - szarugyöngyök, sejtkeratinizáció és intercelluláris hidak megléte jellemez. Főbb variációi a papillaris, a világos sejtes, a kis sejtes és a basaloid laphámkarcinóma. Ritkán a laphámrák laryngotracheobronchialis papillomatosis talaján alakul ki; az ilyen tumorokban gyakran humán papillomavírus DNS mutatható ki.

Adenocarcinoma

Az adenocarcinomák a tüdőrákok valamivel több mint 30%-át teszik ki. Előfordulási gyakoriságuk az utóbbi években - különösen a nők körében - ugrásszerűen megnőtt. A daganatok kb. 80%-a perifériás elhelyezkedésű. Számos szövettani altípusuk ismeretes, mint pl. acináris, papillaris, mucint termelő szolid forma, pecsétgyűrűsejtes stb. Igen gyakran heterogén megjelenésűek, illetve kombinált tumorok egyik komponensét alkotják.

A szoliter kerek árnyék formájában megjelenő adenocarcinománál mindig ki kell zárni annak metasztatikus eredetét; ehhez klinikai és speciális immunhisztokémiai (pl. TTF-1) vizsgálatok elvégzése nyújthat segítséget. Az adenocarcinomák egyik jól elkülönülő fajtája a bronchioalveolaris karcinóma, amit jól differenciált hengerhámsejtek alkotnak. A daganat stromát alig termel, és invázió jelei nélkül, az alveoláris septumok mentén terjed. Radiológiailag szoliter göb vagy diffúz infiltrátum formájában jelenik meg. Az előbbi gyakran nonmucinosus tumor, és kedvező prognózisú; míg az utóbbi többnyire mucint termel, és igen rossz prognózisú.

Kis sejtes tüdőrák

A kis sejtes tüdőrákok a primer bronchuscarcinomák kb. 20%-át alkotják. Közel kétharmaduk radiológiailag perihilaris árnyék formájában jelentkezik, melynek hátterében gyakori centrális elhelyezkedés és igen korai hilusi nyirokcsomó-érintettség áll. Szövettanilag vékony citoplazmájú, kicsiny kerek sejtekből épül fel; gyakori a mitózis és a nekrózis. Immunhisztokémiailag jellegzetes a gyakori NSE-, kromogranin A-, synaptophysin- és bombesin-immunpozitivitás. A kis sejtes tüdőrák diagnózisa hematoxilin-eozin festett metszetek vizsgálatán alapul; ezt fontos hangsúlyozni, hiszen pl. a nem kis sejtes tüdőrákok közel 20%-a mutat neuroendokrin differenciációt immunhisztokémiai és/vagy elektronmikroszkópos vizsgálat során. A kis sejtes tüdőrákok kevesebb mint 10%-a kombinált (kis sejtes - nem kis sejtes) tumorok egyik alkotórészét képezi.

Nagy sejtes tüdőrák

A nagy sejtes tüdőrák rosszul differenciált karcinóma, mely nem mutatja sem a laphámrák, sem az adenocarcinoma, sem pedig a kis sejtes tüdőrák jellegzetességeit, így a diagnózis leginkább kizáráson alapul. Prominens nucleolusokat tartalmazó, nagy polimorf sejtek jellemzik. Gyakori a nekrózis. Legfőbb altípusai a világos sejtes, a lymphoepitheliomaszerű karcinóma és a nagy sejtes neuroendokrin karcinóma. Prognózisa rendszerint igen rossz.

Előfordulási gyakoriságuk, illetve klinikai jelentőségük alapján megemlítendők még az alábbi tüdőrák altípusok.

Típusos és atípusos karcinoid

Jól differenciált neuroendokrin karcinómák, melyek döntően (90%) centrális elhelyezkedésűek. Az atípusos karcinoidot a karcinoiddal szemben a nagyobb fokú atípia, a gyakoribb sejtoszlások, a nekrózisok jelenléte, valamint a kifejezettebb metasztatizáló hajlam jellemzi. Egyesek átmeneti formának tartják a karcinoid és a kis sejtes tüdőrák között.

Bronchusmirigy-karcinómák

Identikusak a nyálmirigyekben előforduló tumorokkal. Idetartozik az adenoid cisztikus karcinóma (régebbi nevén cylindroma) és a mucoepidermoid karcinóma.

Adenosquamosus karcinóma

Az új WHO/IASLC kritériumok szerint a tumornak legalább 10-10%-ban kell tartalmaznia adenocarcinoma- és laphámrák-komponenseket. Egyesek laphám irányú differenciációt mutató adenocarcinomának tartják.

Pleomorf, szarkomatoid vagy sarcomatosus elemeket tartalmazó karcinóma

Epithelialis és mesenchymalis komponenst is tartalmazó, rossz prognózisú daganatok. E csoportba tartozik többek között az óriás sejtes karcinóma, a karcinoszarkóma és a pulmonaris blastoma.

A hisztopatológia döntő szerepet játszik a tüdőrák diagnosztizálásában, a pontos stádium meghatározásban (a tumor és a környező szervek viszonya, nyirokcsomó-érintettség stb.), valamint a daganat sebészi eltávolításakor a műtéti preparátum (műtéti szél, hörgőreszekciós vonal stb.) megítélésében.

Ideális esetben tumor miatti tüdőreszekcióra a daganat preoperatív citológiai és/vagy hisztológiai verifikációja után kerül sor. Amennyiben ez nem lehetséges, úgy a műtét alatt biztosítani kell fagyasztott szövettani vizsgálat elvégzésének feltételeit.

A patológiai staging számos nyirokcsomó-régió átvizsgálását jelenti. A mikrometasztázisok detektálása néha (különösen kis kerek sejtes tumoroknál) rendkívül nehéz; ilyenkor immunhisztokémiai vizsgálatok (pl. hámmarkerek) nyújthatnak segítséget.

Annak ellenére, hogy a tüdőrák számos szövettani altípusát ismerjük, terápiás döntésünket alapvetően a kis sejtes - nem kis sejtes tüdőrák elkülönítés határozza meg. Hasonlóképpen ismeretesek a tumorok olyan fénymikroszkópos jellemzői (pl. differenciáltsági fok, mitózisindex, érbetörés, nyirokérbetörés), amelyek átfogó, nemzetközi vizsgálatok alapján prognosztikai faktornak tarthatók, ennek ellenére jelenleg nem képezik neoadjuváns és/vagy adjuváns kemo-, radioterápia indikációját.

Diagnosztika

A tüdődaganat diagnózisának igazolása szakkórház feladata, ami nem jelent feltétlenül kórházi bennfekvést. A vizsgálatok többsége járóbeteg-ellátás formájában is végezhető (1. ábra).

A tüdőrák diagnózisa egyenlő a patomorfológiai igazolással. Az anyagvételi módszerek - a köpetcitológia kivételével - invazív beavatkozást jelentenek. Alapelvként elfogadható, hogy a különböző mintavételi technikák alkalmazása csak akkor indokolt, ha a pozitív eredménynek terápiás és prognosztikai következményei vannak. Egyetlen kivételtől eltekintve (vena cava superior szindróma) a citosztatikus és/vagy sugárkezelés is csak igazolt daganat esetén alkalmazható, de a hosszabb időn keresztül adott major analgetikumok is a megbetegedés természetének tisztázását igénylik.

Képalkotó eljárások

Hagyományos radiológiai módszerek

Mellkas-röntgenfelvétel - átvilágítás

A keménysugár-technika (120-160 kV) és az újabban elterjedő digitális radiográfia jelentősen javítja a mellkasi átnézeti felvételtechnika szerepét a tüdőrákok diagnosztikájában. E technikákkal készített kétirányú mellkasfelvétel az elsőként választandó alapvizsgálat szűrés után vagy diagnosztikus célból, ami átvilágítással kiegészítendő a szummálódott árnyékok szétvetítésére és a cardiorespiratoricus mozgások értékelésére.

A daganatdiagnosztikában a dinamikus értékélés a szűrővizsgálatok statusrögzítő szerepén alapszik.

Csontfelvételek

Panaszos betegeknél a csontfájdalmak helyének megfelelően célzott felvételeket készítünk a csontszerkezet megítélésére, illetve pozitív csontizotóp-vizsgálat esetén kontrolláljuk a megfelelő területet.

Komputertomográfia (CT)

Mellkasi CT-vizsgálat

Mellkasi CT-vizsgálat elvégzése thoracotomia előtt minden esetben szükséges és kötelező. Ha a mellkasfelvételen felmerül a tüdőrák lehetősége, vagy bronchoszkópia a daganatot bizonyította, a következő lépésként a diagnózis pontosítására és a tumor stádiummeghatározására CT-vizsgálatot végzünk. A CT előnye, hogy nagy térbeli és kontrasztfelbontó, valamint szöveti karakterizációs képessége alapján segítségével egyszerre és részleteiben is lehet ábrázolni a parenchymát, a mediastinum képleteit, a hilusokat, a pleura és mellkasfal struktúráit, valamint kontrasztanyag felhasználásával az ereket és a szívet. Mindezen jellemzői lehetővé teszik, hogy aktuális differenciáldiagnosztikai kérdéseket megoldva alapvető vizsgálat legyen a tumordiagnosztikában, különös tekintettel a stádiumbesorolásra. Különösen a spirál CT pontos az 1 cm-nél kisebb multiplex gócok detektálásában. A vizsgálati régióba a mellékvesék minden esetben beletartoznak.

A CT használható mediastinum műtét előtti szűrésére, az N₂ nyirokcsomók megítélésére, a negatív prediktív érték meghaladja a 85-90%-ot. Mikrometasztázis az esetek 10-14%-ban fordul elő.

Hasi CT-vizsgálat

Hasi CT-vizsgálatra kiegészítésképpen, elvégzett UH-vizsgálat után, bizonytalan eredmény birtokában kerülhet sor. Előnye elsősorban az extrahepaticus áttétek pontos kimutatásában van a rekesztől a gátig. Spirál CT alkalmazásával a CT-angiográfia szenzitivitása kicsiny májáttétek esetén is igen magas.

Agyi CT-vizsgálat

Idegrendszeri tünetek estén vagy kis sejtes és agresszív sejttípusú daganatoknál, metasztázis gyanújakor a koponya CT-vizsgálata a kontrasztanyagos mellkasi vizsgálattal egy ülésben elvégezhető. Multiplex agyi (mikro)metasztázisok kimutatásában azonban jóval elmarad az MR mögött, ezért szoliter agyi metasztázis CT-diagnózisa esetén, műtét előtt, kontrasztanyagos MR-vizsgálat indokolt.

Mágneses magrezonancia (MRI)

Mellkas MR-vizsgálata

A tüdődaganatos betegeknél az MR-vizsgálatot mint kiegészítő, problémamegoldó módszert kell alkalmazni, mindig csak elvégzett CT után, akkor, ha nem egyértelmű a mediastinum és a mellkasfal struktúráinak tumoros infiltrációja, a nagy erek és a daganat viszonya, a bal pitvar vagy a szívizom érintettsége. A többsíkú ábrázolás pontosabb megítélést tesz lehetővé a Pancoast-tumorok, a plexus brachialis, a paravertebralis és rekesz közeli folyamatok esetén. A vizsgálat eredménye hozzájárulhat a daganat reszekálhatóságának eldöntéséhez.

Idegrendszer MR-vizsgálata

Az agyi és gerincvelői áttétek megítélésében a legmagasabb találati arányú vizsgálati technika az MR. Agyi mikrometasztázisok vagy multiplicitás bizonyítására a legalkalmasabb módszer. Sürgős sebészi vagy sugárkezelést igénylő gerincvelői harántlaesio esetében az akut gerinc MR-vizsgálata szükséges.

Kiegészítő MR-vizsgálatok

Pozitív izotópvizsgálatok, szimptómák esetén az érintett csontokról és lágy részekről célzottan készített MR távoli áttétek pontos leírását adja, hozzájárulva metasztázissebészet terveihez.

Hasi MR-vizsgálat

A máj kiegészítő vizsgálatára akkor kerül sor, ha az UH- és a CT-lelet ellentmondásos. Mellékveseáttétek és adenomák elkülönítése zsírtartalmuk alapján történhet.

MR-angiográfia (MRA)

Natívan vagy kontrasztanyaggal végzett vizsgálatok a nagy erekről és tüdőerekről adnak többlet információt, s mindig a mellkasi MR-vizsgálattal együtt kell értékelnünk.

Ultrahang-diagnosztika

Mellkasi ultrahangvizsgálat

Az ultrahangtechnika a mellkasban korlátozott értékű a csontok és a levegő zavaró hatása miatt. Megfelelő akusztikus ablak segítségével (máj, lép, rekeszizom, pleuralis folyadék, perifériás atelectasia stb.) elsősorban a mellkasfal, pleuraűr és a subpleuralis régió vizsgálata lehetséges.
A tüdőrákok stagingjében fontos kiegészítő vizsgálat lehet az UH pleuralis folyadék és áttétek kimutatásában és aspirációjában.

Speciális vizsgálatra, echokardiográfiára lehet szükség a daganat szívizomzatra és szívüregbe való terjedésének kimutatására. A tüdőrákok helyi és regionális kiterjedésének meghatározásában a miniatűr transzducert alkalmazó transbronchialis endoszonográfiának egyre nagyobb térhódítása várható.

Hasi ultrahangvizsgálat

A hasi ultrahang a tüdőrákok műtét előtti stádiummeghatározásában nélkülözhetetlen, a vizsgálat szűrőjellegét kell kiemelni elsősorban. A karcinóma kórisméje után panaszmentes betegeknél is rutinszerűen el kell végeznünk a vizsgálatot, mert ebben a populációban is a távoli áttétek 5-10%-os gyakoriságával kell számolnunk. A máj és a mellékvese a metasztázisok predilekciós helyei, de nyirokcsomókba, lépbe és vesékbe is szórhat a tumor. Abban az esetben, ha az UH-vizsgálattal biztos diagnózis nem adható, kiegészítő CT/MR vizsgálat vagy UH- és CT-vezérelt biopszia biztosít többletinformációt.

Angiográfia, DSA

A klasszikus angiográfiát a tüdődaganatok diagnosztikájában a részletgazdag lágyrész-ábrázolással és kiegészítő angioprogramokkal rendelkező CT és MR váltja fel. Intraarteriális DSA során az arteria bronchialisok szelektív katéterezésével ábrázolhatók a daganatot tápláló erek és megkísérelhető palliatív megoldásként embolizációjuk vagy a karcinóma katéteres kemoterápiája.

Izotópvizsgálatok

Tüdőszcintigráfia

Az izotópvizsgálatok a morfológiai képalkotás és a pulmonalis funkcionális tesztek közt lévő diagnosztikus rést töltik ki. A perfúziós tüdőszcintigráfia elvégzése különösen fontos pulmonectomia előtt. A szcintigramokból az ép és kóros tüdőrészek összehasonlításával (jobb-bal tüdő, V/Q scan) következtetni lehet a posztoperatív tüdőfunkciókra, így meghatározható a még megengedett legnagyobb tüdőreszekció mértéke, természetesen a spirometriai adatok egybevetésével. Perifériás karcinómák és AV-söntök elkülönítésében a perfúziós szcintigramon látható jelentős aktivitásfokozódás segíthet.

Csontszcintigráfia

A csontscan panaszokat nem okozó csontáttétek korai kimutatásában érzékenyebb, mint a hagyományos felvételtechnika, hónapokkal előbb ábrázolhatja azt, de a vizsgálati eredmény nem specifikus. Thoracotomia előtt kis sejtes rákoknál kötelező elvégezni. Panaszos betegnél (csontfájdalom, magas a szérumban az alkalikus foszfatáz és/vagy Ca) elvégzése szintén indokolt. Tekintettel, hogy kóros izotópdúsulás önmagában nem jelent metasztázist, a csontdestrukció megerősítésére célzott röntgenfelvételt, illetve kiegészítő CT- vagy MR-vizsgálatot kell végeznünk, szükség esetén biopsziával kiegészítve. Csontvelő-szcintigráfia javíthatja a diagnosztikus pontosságot.

Egyéb izotópvizsgálatok

Tünetmentes távoli áttétek (csontáttét kivételével) keresésére az izotópvizsgálatok nem alkalmasak. Az immunszcintigráfiás (IS) módszerek előtt nagy jövő áll mind a daganat lokalizációjának meghatározásában, mind a terápiás hatékonyság mérésében. Az IS helyettesítheti a CT-t a perifériás benignus kerek árnyékok diagnosztikájában és a mediastinalis (N₂) nyirokcsomóáttétek igazolásában.

A FDG-PET

Noninvazív stagingtechnika, mely elsősorban nem kis sejtes tüdőrákban kap jelentőséget a primer tumor, a nyirokcsomóáttétek és a távoli metasztázisok feltérképezésében, ha már bronchoszkópia vagy más, invazív biopsziás eszközzel a daganat patológiai kimutatása megtörtént. A CT és az MRI pontossága csak kb. 60%-os (Ak). Ennél lényegesen magasabb (90%) a PET-vizsgálat pontossága (ACR = American College of Radiology 1999c, Brit Thoracic Society, Vansteenkiste, Ak), de még ilyenkor is számolni kell mintegy 10% álpozitivitással és álnegativitással. A PET-vizsgálat negatív prediktív értéke ugyan közel 100%-os (a diagnosztikai problémát elsősorban a mikrometasztázisok és kisebb mértékben a low-grade daganatok jelentik), de a pozitív prediktív értéke csak 90% körüli, ami főleg azzal kapcsolatos, hogy a gyulladásos nyirokcsomók álpozitív leletre vezethetnek. A PET alkalmas a terápia követésére és a recidívák kimutatására is.

Képfúziók

A CT vagy MR és PET képanyagának komputeres fúziója anatómia pontosságú fiziológiai elemzéseket tesz lehetővé.

Légzésfunkciós értékhatárok tüdőreszekció előtt

A beteg funkcionális terhelhetősége határt szab akár a thoracotomiának is. Összességében megfogalmazható, hogy a vitálkapacitás a thoracotomiától a pulmonectomiáig az előírt érték legalább 35, illetőleg 50%-át érje el (1,2 liter felett). A dinamikus paraméterek (FEV₁) esetén pedig a referenciaérték 50%-át (legalább 0,6 liter) haladja meg.

Határesetekben a farmakospirometria, ergospirometria végzése, perfúziós szcintigráfia és a beteg cardiorespiratoricus teherbíró képességének szakvéleményezése után az egyéni megítélés indokolt. A beteg általános klinikai állapotát mindig meghatározó figyelemmel kell értékelni (mellékbetegségek, dohányzás, pszichés állapot, kooperációs készség).

Anyagvételi módszerek

Bronchoszkópia

Tervezett mellkassebészeti beavatkozások előtt a bronchoszkópos vizsgálat elvégzése kötelező. A beavatkozás célja a megbetegedés természetének tisztázása, az endoszkópos reszekciós szint megállapítása és az egyéb megbetegedések kizárása. A vizsgálat elvégzésének szükségessége sebészi beavatkozás közben is felmerülhet. A beavatkozás eredményességét jelentősen javíthatja, ha a vizsgálatot a mellkasi CT-vizsgálat eredményének birtokában lehet elvégezni.

Az endoszkópos látható tumorokban a patomorfológiai verifikáció eredményessége meghaladja a 90%-ot. Ezekben az esetekben kombinált mintavételi eljárások (hörgőkefe, excízió, bronchoalveolaris lavage) alkalmazása a verifikáció eredményességét tovább javítja. Perifériás árnyékokban a találati arány - az elváltozás nagyságától, helyétől és a biopsziás módszerektől és azok kombinációjától függően - 20-70%-os eredményt ad.

A napjainkban klinikai kutatás tárgyát képező virtuális bronchoszkópia, autofluoreszcens bronchoszkópia és bronchoszkópos ultrahangmódszerek sokat ígérő technikák a korai daganatfelismerést és a pontosabb stádiumba sorolást próbálják elősegíteni.

Perithoracalis tűbiopszia

Bronchoszkóppal el nem érhető perifériás tüdőelváltozásoknál a perithoracalis vékonytű-biopsziát alkalmazzuk. A megfelelő többirányú célzási technikával (képerősítő, ultrahang, CT) elvégzett anyagvétel eredményessége - különösen, ha azt gyors citológiai festéssel kombináljuk - meghaladja a 90%-ot.

CT-vezérelt biopsziák

CT-vezérelt mellkasbiopsziára akkor kerül sor, ha az elváltozás CT-n jobban látható, ha a tűvezetés biztonságosabb, így a szövődmény jobban elkerülhető, ha a képlet kisebb, mint 2 cm, ha az előző perithoracalis vagy transbronchialis biopszia sikertelen volt.

Mellékvese-biopszia esetén az UH- és CT-vizsgálatok nem tudják mindig kellő biztonsággal a mellékvese-megnagyobbodás okát meghatározni, ekkor, ha az anatómiai szituáció megengedi, UH- vagy CT-vezérelt biopsziát végzünk. Az MR és az izotópvizsgálat együttesen nagymértékben valószínűsítheti a diagnózist, de a biopsziát nem pótolja.

Köpetcitológia

A tüdőrák diagnózisának egyszerű módszere. Hatékonyságát számos tényező befolyásolja. Centrálisan elhelyezkedő laphámrák esetében 70-80%-os pozitivitást is adhat ismételt köpetmintából, mirigy- és nagy sejtes tüdőrákban azonban kevésbé eredményes. A köpetcitológia elsősorban akkor ajánlott, ha a beteg rossz általános állapota miatt főként csak tüneti kezelés jöhet számításba.

Sebészi anyagvételi technikák

Mediasztinoszkópia: A felső-elülső mediastinum, a paratrachealis, subcarinalis és tracheobronchialis nyirokcsomók érintettségének (N₂, N₃) vizsgálatára alkalmas, magas diagnosztikus értékű operatív diagnosztikus módszer. Indikációja:

• műtét előtt, ha az ellenoldalon megnagyobbodott nyirokcsomó gyanítható (III/A és III/B stádium elkülönítése);
• kis sejtes ráknál műtét előtt;
• neoadjuváns kemo- és radioterápia indikációjakor;
• onkológiai operabilitás eldöntésére (1. és 2. régió nyirokcsomói és az úgynevezett „bulky” nyirokcsomók).

A CT és MR által leírt megnagyobbodott nyirokcsomók csak pozitív szövettani eredménnyel együtt bizonyító erejűek. Bal oldalon az aortopulmonalis ablakban elhelyezkedő nyirokcsomók csak a kiterjesztett mediasztinoszkópiával (ún. laterális mediasztinoszkópia) érhetők el.

Videotorakoszkópia (VATS): A VATS segíthet mind a diagnózis, mind a stádium megállapításában, ha ez egyéb módszerekkel nem volt sikeres. Figyelembe kell venni, hogy a vizsgált oldal tüdőkollapszusa mellett végezhető csak el, ezért megfelelő légzési tartalékok esetén javasolható. Segítségével biopszia végezhető a perifériás tüdőelváltozásokból, pleurából, valamint a mediastinalis nyirokcsomókból (hátsó mediastinum, ligamentum). Lehetőség van a T-faktor (tumor kiterjedtsége, T_3-4) pontosítására, így a reszekabilitás eldöntésére is.

Thoracotomia: A tüdőrák patomorfológiai diagnózisa thoracotomia nélkül az esetek 85-95%-ában állítható fel. Az esetek kis részében csak a thoracotomia során elvégzett gyors citológiai és fagyasztásos szövettani verifikáció tisztázhatja a diagnózist, valamint a technikai és onkológiai reszekabilitást (ilyenkor a thoracotomia során dől el, hogy a daganat T₃ vagy T₄, illetve a nyirokcsomó N₂ vagy N₃ osztályba sorolható, esetleg M₁ áll fenn).

A kivizsgálás menete

A diagnosztikus módszerek sorrendjét, számát a célszerűség, a gyorsaság, a beteg kímélete, a gazdaságosság és hozzáférhetőség szabja meg.

A kivizsgálás menete és módszerei az 1-es ábrán láthatók.

TNM-klasszifikáció

A tüdőrák ismételten módosított WHO-klasszifikációjának meghatározása a terápia tervezésénél és a prognózis felállításánál döntő jelentőségű. A TNM-stádium a betegség folyamán módosul, ezért annak meghatározását ismételten szükséges elvégezni.

T - primer tumor		N - nyirokcsomók
Tx	A primer tumor nem ítélhető meg, vagy kimutathatók malignus sejtek a köpetben vagy a bronchusmosó folyadékban, anélkül, hogy akár bronchoszkópiával, akár radiológiai vizsgálattal látható volna a tumor.	Nx	Regionális nyirokcsomók meg nem ítélhetők.
T0	Primer tumor nem igazolható.	N0	Nincs regionális nyirokcsomó-metasztázis.
Tis	Carcinoma in situ.	N1	Metasztázisok az ipsilateralis peribronchialis nyirokcsomókban és/vagy az ipsilateralis hilusi nyirokcsomókban (ideértve a primer tumor közvetlen ráterjedését is).
T1	A tumor legnagyobb kiterjedése 3 cm vagy annál kisebb, tüdőszövet vagy visceralis pleura fogja körül, bronchoszkópos vizsgálattal nem mutatható ki infiltráció egy lebenyhörgőtől proximalisan (a főhörgő szabad).	N2	Metasztázisok az ipsilateralis mediastinalis és/vagy subcarinalis nyirokcsomókban. 1-es régió: felső mediastinalis. 2-es régió: felső paratrachealis. 3-as régió: praetrachealis. 3. a régió: elülső-felső mediastinalis. 3. p régió: hátsó-felső mediastinalis. 4-es régió: tracheobronchialis. 5-ös régió: subaorticus (aortopulmonalis ablak). 6-os régió: paraaorticus. 7-es régió: subcarinalis. 8-as régió: paraoesophagealis. 9-es régió: pulmonalis ligamentum.
T2	A tumor legnagyobb kiterjedésében 3 cm-nél nagyobb; a tumor befogja a főhörgőt, 2 cm-re vagy annál távolabb a carinától; a tumor infiltrálja a visceralis pleurát; kísérő atelectasia vagy a hilusig terjedő obstruktív gyulladás, mely azonban nem terjed ki a az egész tüdőre.
T3	Bármely méretű tumor, mely közvetlenül ráterjed a következő struktúrák egyikére: mellkasfal (beleértve a sulcus superior tumorait), rekeszizom, mediastinalis pleura, parietalis pericardium; vagy főbronchusban elhelyezkedő tumor, mely 2 cm-nél kisebb távolságban helyezkedik el a carinától distalisan, de maga a carina nincs beszűrve; vagy a tumor az egész tüdő atelectasiáját vagy obstruktív gyulladását okozza.	N3	Metasztázisok a kontralaterális mediastinalis, kontralaterális hilusi, ipsi- vagy kontralaterális scalenus vagy supraclavicularis nyirokcsomókban.
		M - áttétek
		Mx	A metasztázisok jelenléte nem ítélhető meg.
T4	Bármely nagyságú tumor, mely infiltrálja a következő struktúrák egyikét: mediastinum, szív, nagy erek, trachea, oesophagus, csigolyatest, carina; vagy tumor malignus pleuralis, pericardialis folyadékgyülemmel, vagy különálló daganatfészkek az azonos tüdőlebenyben.	M0	Nincs metasztázis.
		M1	Áttétek kimutathatók. Idetartoznak a másik - azonos vagy ellenoldali - lebenyben lévő különálló daganatfészkek is.

A tüdőrák TNM-klasszifikációja (Mountain, 1997)

Okkult karcinóma	Tx	N0	M0
I/A stádium	T1	N0	M0
I/B stádium	T2	N0	M0
II/A stádium	T1	N1	M0
II/B stádium	T2 T3	N1 N0	M0 M0
III/A stádium	T3 T1-3	N1 N2	M0 M0
III/B stádium	T1-3 T4	N3 bármely N	M0 M0
IV. stádium	bármely T	bármely N	M1

Kis sejtes tüdőrákban is a TNM-klasszifikáció alkalmazandó.

A nem kis sejtes tüdőrák kezelése

Sebészi kezelés

A tüdőrák sebészi kezelésében az elmúlt tíz év szemléleti változást hozott. Egyrészt a TNM-besorolás révén a nem kis sejtes és a kis sejtes tüdőrák meghatározott algoritmus szerint operálható, másrészt az operálhatóság kritériumai is változtak. Köszönhetően annak az alapvető változásnak, hogy a kemo-, és a radioterápia sőt egyéb kiegészítő kezelések a sebészi beavatkozások eredményeit javították, másrészt ezek hatásossága a határtalanul kiterjesztett, illetve onkológiailag kétséges esetekben a sebészi beavatkozással azonos eredményeket nyújt. E szempontok aláhúzzák a klinikai és különösen a sebészi staging pontosságának felelősségét.

Abszolút inoperabilitás

• hematogén disszemináció a tüdőben;
• pleuritis carcinomatosa bármely formája;
• III/B - (T₄ vagy N₃), kivéve carinaérintettség;
• távoli áttétek (kivétel lásd később).

Relatív inoperabilitás

• rekurrens paresis (bal oldali N₂, jobb oldali Pancoast);
• phrenicus infiltráció (kp. lebeny, lingulatumor);
• szoliter agyi metasztázis, sebészi vagy sugársebészeti kezelés után;
• szoliter ellenoldali tüdőáttét (azonos lebenyben T₄);
• vena cava superior infiltrációja;
• szelektált esetekben szoliter mellékvese-, ill. májáttét.

A tüdőreszekció vezető alapelve ma még egyértelműen lobectomia, ill. pulmonectomia végzése, minden tumoros szövet komplett eltávolításával. Ma már elfogadottnak tekinthető, hogy az előzőekben hangsúlyozott komplett reszekcióra törekvés mellett az ún. palliatív műtétek lehetősége is növekszik.

Ma hazánkban és még sok civilizált országban a VATS szerepe a tüdőrák kezelésében sem technikailag, sem onkológiailag nem egyértelműen tisztázott.

Tüdőreszekció esetén a vezető onkológiai alapelv egyértelműen lobectomia, ill. pulmonectomia végzése, minden tumoros szövet komplett eltávolításával (a hörgőplasztikák, ill. anasztomózisok onkológiailag elfogadható elektív beavatkozások). A tüdőtakarékos reszekciók elsősorban funkcionális okok miatt jöhetnek szóba.

0 stádiumú tüdőrák (in situ carcinoma) esetén a tervezett reszekció lobectomia, de onkológiailag az izolált hörgőreszekció is megfelelő módszer. A sebészi beavatkozás a legkedvezőbb késői eredménnyel jár (80% feletti 5 éves túlélés).

I-II. stádiumban a komplett reszekció jó esélyt ad a gyógyulásra, az ötéves túlélés az I. stádiumban 50-70%-os lehet, míg a II.-ban 40% körüli. Ez utóbbi esetekben vagy lokális recidíva (elsősorban laphámkarcinóma), vagy nyirokrendszeri propagáció (főleg adenocarcinománál) jelenik meg. A klinikai és sebészi stagingben az N₂-t kell kizárni. N₁ esetén az adjuváns kezelés értéke még vitatott.

III/A stádiumban előrehaladott daganat áll fenn, elsősorban az operabilitás és reszekabilitás eldöntése pontos klinikai, majd sebészi és patológiai stádiummeghatározást kíván. N₂ gyanúja esetén a nyirokcsomóstatus patológiai megítéléséhez leggyakrabban mediasztinoszkópia szükséges. Intrakapszuláris nyirokcsomóáttét esetén napjainkban legelfogadottabb sebészi kezelési taktika a preoperatív kemoterápia (neoadjuváns vagy indukciós kezelés) bevezetése. Az ún. „downstaging” mindig az N-statusra vonatkozik, a T változása (regressziója) az eredeti reszekciós szintet mai álláspontunk szerint nem befolyásolhatja.

A várhatóan 50% feletti remisszió, esetleg változatlan állapot („stable disease”) mellett thoracotomia jön szóba, illetve következik.

A várható 5 éves túlélés 25-40% között kedvezőnek tekinthető, de ezt a posztoperatív adjuváns kezeléssel együtt (kemoterápia folytatása, esetleg radioterápiával kombinálva) lehet elérni. Ennek mellőzése esetén, csak a sebészi reszekcióval jóval szerényebb eredmények várhatóak (5 éves túlélés 20% alatt). Ugyanakkor szembe kell nézni azzal a ténnyel, hogy a multicentrikus értékelések alapján a posztoperatív mortalitás és morbiditás is valamelyest magasabb.

A súlyos vérköpés, nagy, lokális fájdalom, szeptikus állapotot okozó tumortályog inkomplett eltávolítása (palliatív műtét) nemcsak az életminőséget javítja, hanem a beteg életét is meghosszabbítja. Továbbá ezután már elvégezhetővé válik az adjuváns kezelés is.

Különleges helyet foglal el e kezelési csoportban a sulcus superior tumorok sebészete. A daganat az első bordákat destruálja, a plexus, ill. a nagy erek érintettségével jár. A kezelés algoritmusa preoperatív radioterápia, sebészi reszekció (elfogadott a parenchymakímélő műtét), ami után posztoperatív radioterápiával folytatódik. Az ötéves túlélés elérheti a 30-40%-ot. Lényegesen rontja a túlélést a nyirokcsomó-érintettség, illetve a csigolyatest destrukciója.

A mellkasfalat involváló tumorok kezelésénél is komplex protokollt érdemes választani. Kérdéses a preoperatív radioterápia szükségessége, de az „en bloc” tumormellkasfal-reszekciót radioterápiával szükséges kiegészíteni. A mellkasfali infiltráltság mélységétől függően az 5 éves túlélés elérheti a 35-60%-ot, nyirokcsomó-érintettségnél ~15%.

A III/B stádium nem minden esetben jelent onkológiai inoperabilitást. A carina tájéki tumorok pulmonectomiával vagy izolált carinareszekcióval operálhatók. Jóllehet a mortalitás magas (akár 15-20%), de az 5 éves túlélés megközelíti a 20%-ot. Véna cava superior érintettség, csigolyatest-destrukció esetén szelektált esetekben az életminőség javítására palliatív műtétek szóba jöhetnek. A pitvarreszekció, illetve rekesz irányába végzett kiterjesztések onkológiai értéke és a késői eredmények szerények, ezek indikációja nagyon kétséges.

A IV. stádiumú tüdőrák alapvetően nem sebészi eljárással kezelendő. Ugyanakkor bizonyos jól válogatott esetekben az interdiszciplináris gyógyítás a tüdőreszekció lehetőségét is felveti. A tüdőrák szoliter agyi metasztázis esetén egyéb szervi propagáció kizárása mellett elvileg reszekálható, az 5 éves túlélés megközelítheti a 20%-ot. Természetesen az agyi metasztázis (radio)sebészi kezelésével kombinálva. Ugyancsak helye lehet a sebészi terápiának a tüdőrák szoliter mellékvese- és ritkán májmetasztázisok megjelenése mellett is. Ma már kategorikusan nem jelent onkológiai kontraindikációt a tüdőrák szoliter tüdőáttéte sem (azonos lebenyben T₄, más megjelenésben M₁). A tüdőreszekció(k) után a várható 5 éves túlélés a 20-25%-ot is elérheti! Az alapelv, hogy a tüdőrák szoliter metasztázisai mellett a reszekciótól csak akkor várható kedvező késői eredmény, ha a primer daganatot komplett (radikális) műtéttel lehetett eltávolítani!

Recidív tüdőrákok vonatkozásában kijelenthetjük, hogy a nyirokrendszerben recidiváló folyamat az onkológiai alapelvek szerint nem sebészileg kezelendő! A re-reszekció indikációjának algoritmusa a metasztázissebészetben alkalmazott elvekhez igazodik. A reintervenció nem technikai kérdés, hanem a komplex onkoterápia alapelvét kell követnie!

Szinkron tüdőtumorok előfordulása 1% körüli. Sokszor nehéz elkülöníteni a szinkron kettős megjelenést a szoliter metasztázistól. Az onkológiai kiterjesztésnek ebben az estben sincs értelme. Emiatt helyesebb döntés akár kétoldali lokalizáció esetén is az egy ülésben végzett reszekció. Az 5 éves túlélés 20-25% között várható.

Sugárkezelés

A tüdőrák sugárkezelésével szorosan összefüggő ismeretek

A besugárzás helyi terápiás eljárás, melynek indikációjához, tervezéséhez és adekvát kivitelezéséhez elengedhetetlen az anatómiai/patológiai, élettani/kórélettani, valamint a sebészi információk ismerete (The Japan Lung Cancer Society). Ezek közül is kiemelt jelentősége van a stádiumot, a mellkasi nyirokkeringést, az eltávolított nyirokcsomók tokját, a reszekciós vonalat és a pleuralis mosófolyadékot jellemző adatoknak. Emellett a beteg általános állapota, kísérő betegségei (következményként a tüdőfunkciója) is fontos tényezők a sugárkezelés indikációja szempontjából.

A tumoros folyamat kiterjedésének meghatározása a képalkotó eljárások, illetve patológiai mintavétel segítségével lehetséges. A CT- és MR-módszer korábban említett korlátjai, valamint a PET-vizsgálat hazai elérhetőségének nehézségei miatt jelenleg a sebészi beavatkozások (mediasztinoszkópia vagy műtét) biztosíthatnák a nyirokcsomóstaginget. A patológiai stagingre a sugárterápia szempontjából különösen nagy szükség lenne, ugyanis annak hiányában (még a hagyományos képalkotó vizsgálatok mediastinalis negativitása esetén is) a mediastinum elektív besugárzására kényszerülünk, ami jelentősen megemeli a sugárzásból eredő korai és késői morbiditást. Az Egyesült Államokban a szisztematikus mediastinalis dissectio abszolút elvárás az adekvát terápiás döntés kialakításához, Magyarországra ugyanakkor a patológiai nyirokcsomóstaging csaknem teljes hiánya a jellemző.

A sebészi beavatkozásokat követően minden esetben fontos tudni, hogy honnan és hány pozitív nyirokcsomót távolítottak el, ugyanis a radiogén mellékhatások csökkentése érdekében az a legfontosabb jelenlegi trend, hogy a mediastinalis besugárzást igyekeznek csak a patológiailag érintett nyirokcsomócsoportokra korlátozni. A tüdőrákok jellemzően egymás után betegítik meg az egyes nyirokcsomó-állomásokat, hangsúlyozni szükséges azonban, hogy ugrások is előfordulhatnak. Így a hilaris nyirokcsomók negativitása esetén is mintegy 20%-ban előfordul, hogy a mediastinumban már vannak (esetleg csak mikroszkopikus méretű) nyirokcsomóáttétek (Keller Ann Thorac Surg).

A nyirokterjedés legfontosabb, említést érdemlő jellegzetessége, hogy a bal oldali tüdőrákok viszonylag korán adnak áttétet a jobb oldali nyirokcsomócsoportokba (pl. a jobb supraclaviumban levő, laphámkarcinóma szövettanú nyirokcsomóáttét okkult primer tumora gyakran a bal tüdőben helyezkedik el). Daganatos nyirokcsomók esetén igen fontos információ a nyirokcsomó tokjának jellemzése (látható-e extrakapszuláris tumorterjedés), ugyanis tokáttörés mellett az érintett nyirokcsomó-állomásra kiegészítő (boost) dózis indikált a sugárterápia során.

A műtétet követően makroszkópos és mikroszkópos vizsgálattal egyaránt meg kell határozni a reszekciós vonalak állapotát (infiltráltak-e vagy nem) és azt, hogy az infiltráció hány mm-re található a reszekciós vonaltól. Legfontosabb a bronchus beszűrtségének a megadása, mivel a daganatterjedésnek ez a fő útvonala. Az újabb tanulmányok adatai alapján a hörgőben a pozitív reszekciós vonal előfordulása 2-4% közötti (Ghiribelli, Massard). Ha a reszekciós vonal és a makroszkóposan látható tumor között <1 mm a távolság, akkor 100%, 2-5 mm-es távolság esetén 30%, 5-10 mm esetén 15% és 10-20 mm közötti távolság mellett már csak 5% valószínűséggel találhatók daganatsejtek (Kayser). Más adatok szerint a mikroszkopikus méretű gócok 95%-a adenocarcinoma esetén 8 mm-en, laphámkarcinóma esetén pedig 6 mm-en belül helyezkednek el a daganathoz képest (Giraud, 2000).

Sugárterápiás szempontból pozitív reszekciós vonalról beszélünk, ha a daganat elérte a sebszéleket, vagy akkor, ha a sebszélt 10 mm-re megközelítette. Mivel a mikroszkopikus méretű daganatos gócok 10 mm-en túli előfordulási gyakorisága csak ≤5%, ezért a sugárterápiás gyakorlatban a makroszkóposan látható daganat körül 10 mm-es biztonsági zóna tervezése általában elégséges. Spiculált megjelenésű primer góc, valamint kifejezett nyirok- és vénás inváziót mutató tumoroknál (Giraud, 2000) a mikroszkopikus kiterjedés feltételezett mértékét célszerű nagyobbnak választani. A bronchusokon kívül viszonylag gyakran találunk pozitív sebszéleket perifériás daganatoknál a mellkasfal közelében, illetve a hilus-mediastinum tájékán levő tumoroknál a mediastinum szöveteiben is.

A pleuralis mosófolyadék vizsgálata a mellhártyán bekövetkező disszemináció tisztázása érdekében szükséges, és a pozitivitás a továbbiakban csak palliatív kezelési indikációt, s azon belül is elsősorban kemoterápiát jelent. A beteg általános állapotát is figyelembe kell venni a lehetséges sugárkezelési módozatoknál. Vezérelvként le lehet szögezni, hogy jó általános állapot mellett jön csak szóba a nagyobb térfogatok besugárzása (így az elektív indikációk), valamint a kemoterápiával való kombináció. Rossz általános állapot esetén a kisebb térfogatok irradiációja, valamint a citosztatikumok elhagyása a jellemző (a dózist lehetőleg nem szabad csökkenteni). A jó általános állapot definíciója: ≥70% Karnofsky-index (Karnofsky) és <5% testsúlyveszteség.

A sugárterápia szempontjából fontos az egy másodpercre eső forszírozott exspirációs volumen (FEV₁) értéke is. Az alacsony (700 ml vagy 30% alatti) FEV₁-es betegeknél a sugárkezelés térfogatát mindenképpen csökkenteni kell, amire a háromdimenziós (3D) CT-alapú tervezés a legalkalmasabb (a dóziscsökkentés nem fogadható el). Mérlegelendő a besugárzott térfogat redukciója 1200-1700 ml (40-50%-os) FEV₁ mellett is.

A sugárkezeléshez a kemoterápia konkurens vagy szekvenciális módon kapcsolódhat. A konkurens radiokemoterápia többnyire valamivel jobb lokális kontrollt és hosszabb túlélést eredményez.

A konkurens kezelés további előnye a szekvenciális adással szemben az, hogy nem jelent időveszteséget, ugyanakkor toxikusabb. Ez utóbbi következtében csak jó általános állapotú beteg ellátására alkalmazható.

Posztoperatív sugárkezelés

Célja

A műtét után jelen levő mikroszkopikus méretű nyirokcsomóáttétek és/vagy a műtéti területen visszamaradt daganatsejtek elpusztítása.

A szisztematikus sebészi mediastinalis staging elvárás lenne a posztoperatív kezelési terv felállításához, de ezt Magyarországon általában nem végzik el, ezért a korlátozott stagingre (vagy annak teljes hiányára) is útmutatót kell adni.

Evidenciák

A konszenzusvélemények a randomizált vizsgálatokból (Van Houtte, PORT, Stewart), a szakértői véleményekből (ACR 1999a-b) és nagyobb tanulmányokból (Martini, Trastek, Keller N Eng J Med) levezethető evidenciák (bár sokan - Dautzenberg, Kal, Machtay, Munro, Rowell - kritizálták a PORT-ot) alapján az alábbi szempontok szerint foglalnak állást.

Nyirokcsomórégió- és tumorágy-besugárzás

A posztoperatív besugárzás indikációja

• Indokolt a primer tumor helyének (beleértve a mellkasfalat) és a nyirokrégiók posztoperatív besugárzása azoknál a betegeknél, akiknél a lokális és regionális kiújulás valószínűsége (és az abból eredő halálozás kockázata) a klinikai adatok alapján jelentős, mert a besugárzás csökkenti a lokális és regionális kiújulást (és ezzel növeli a túlélést). Ezek a következő szituációk: a tumor közel van a sebszélhez vagy érinti azt, a hilaris (bizonyos esetekben) és a mediastinalis nyirokcsomókban tumoros érintettség mutatható ki, de az nem bulky jellegű (tehát a távoli áttétképződés miatti halálozás valószínűsége nem jelentős, ellenkező esetben ugyanis a lokális/regionális besugárzásnak tulajdoníthatóan a halálozás nem csökkenne, mert a betegnek már úgyis lenne távoli áttéte, ami a kórlefolyás során halálokká válna).
• Ha nem történik patológiai mediastinalis staging, akkor a hagyományos képalkotó vizsgálatok (CT, MRI) negativitása esetén is elektív besugárzásban kell általában részesíteni a mediastinumot.

A posztoperatív besugárzás kontraindikációja

• Nincs szükség a posztoperatív mediastinalis nyirokrégió-besugárzásra a pT_1-3 pN₀ és a pT_1-2 pN₁, negatív reszekciós vonallal operált esetekben.

Külön kiemeljük, hogy a T₃-s tumorok kuratív reszekálását követően (negatív reszekciós vonal, pN₀) nem indikált a besugárzás. Kivételt jelent a pT₃ pN₀ sulcus superior tumor, amelyben ilyenkor is ajánlott a tumorágy besugárzása, ugyanis definíció szerint e betegségekben olyan kiterjedt környezeti tumoros infiltrációról van szó, melyet nem lehet biztonsággal az épben eltávolítani.

Sugárterápia a műtét előtti mellkasfali érintettség esetén: A daganatoknak csupán 5%-a érinti a mellkasfalat. A probléma viszonylagos ritkasága következtében nincs elég beteg ahhoz, hogy jelentősebb számú randomizált tanulmányt végezhessenek. Ezenkívül a tesztelhetőség is problematikus, ugyanis jó kórjóslatú, lehetőleg nyirokcsomóáttét nélküli vagy csak minimális számú/tumormennyiségű nyirokcsomó-áttétű beteg kiválasztására lenne szükség bármilyen kérdés helyes felvetéséhez és megválaszolásához.

Sugárterápia pozitív reszekciós vonal esetén

Nincs bizonyító értékű tanulmány a pozitív reszekciós vonalra vagy az azzal egyenértékű leletre (a legfelső mediastinalis nyirokcsomó, az 1-es nyirokrégió érintettségére) vonatkozóan. Ennek ellenére a retrospektív tanulmányok és konszenzusvélemények alapján pozitív reszekciós vonal esetén indikált a sugárkezelés.

A sugárterápia dózisa

50-50,4 Gy a standard adjuváns dózis (a dózisértékeket végig inhomogenitáskorrekció nélkül adjuk meg), napi 2-1,8 Gy frakcióban és minden mezőt naponta kezelve. A dózis eszkalálásának eldöntése individuális. Műtét előtt kimutatható mellkasfali érintettség, extrakapszuláris nyirokcsomó-érintettség, pozitív reszekciós vonal, R2-reszekció esetén további 5-15 Gy boost dózis adása indokolt.

A marginálisan reszekábilis daganatok sugárkezelése

A randomizált tanulmányok alapján ezekben az esetekben a sugárkezelés egyedüli preoperatív (Shields, Warram, Brit Thoracic Society, ACR 1999b) és posztoperatív (ACR 1999b) alkalmazása nem növeli a túlélést, legfeljebb a lokális/regionális kontrollt javítja. Ez várható eredmény, hiszen ebben a stádiumban a beteg életkilátásait a távoli áttétek valószínű jelenléte szabja meg, és nem a helyi/regionális daganatkiterjedés.

A fentiekkel ellentétben a kemoterápiát és sugárkezelést is alkalmazó, neoadjuváns vizsgálati karokon a betegek daganatspecifikus túlélése jobbnak bizonyult a pusztán besugárzást tartalmazó karokénál (ACR 1999b, Albain, Pisch és Malamud 1993, Pisch 1995, Sridhar). Az ilyen típusú kezelések jelenleg intenzív klinikai vizsgálatok tárgyát képezik, ugyanis a műtét előtt alkalmazva növelhetik a reszekabilitást (alacsonyabb TNM-kategóriába kerülés, downstaging révén).

A kemoterápia szekvenciális és konkurens alkalmazása egyforma túlélési eredményeket ad, ugyanakkor viszont nagyobb a toxicitás a konkurens karon. Ez utóbbi miatt kizárólag jó általános állapotú beteget lehet konkurens radiokemoterápiával kezelni, rossz általános állapot vagy súlyos kísérő betegségek esetén csak önálló sugárkezelés javasolható.

Agresszív nem sebészi kezelés (I-III/B stádium)

A kezelési forma azt jelenti, hogy a beteg a sugárterápia kívánatos dózisát a daganatos terjedés kockázatának kitett egész szöveti térfogatra megkapja. Emellett a stádium által megkívánt kemoterápiát is teljes dózisban alkalmazzák. Irányelvként megállapítható, hogy jó általános állapot mellett a tumor előrehaladott volta, míg korai daganatok esetén a rossz általános állapot vezethet a sebészi kezelés elmaradására. E kategóriába tartoznak a következő klinikai entitások:

• Sebészileg operábilis I-III/a stádiumú daganatok: melyeket a beteg valamilyen tüdőfunkciós, cardiovascularis vagy egyéb orvosi problémái miatt nem lehet megműteni. Ilyenkor a betegeket besugárzással és kemoterápiával (vagy utóbbi nélkül) kezelik. A sugárkezelést legalább CT alapján, de legcélszerűbben 3D konformális módszerrel ajánlatos megtervezni, egyelőre azonban nem bizonyítják a túlélési mutatók az utóbbi módszernek a hagyományos tervezéssel szembeni előnyét.
• Sebészileg nem operálható, III/b stádiumú daganatok: jó általános állapot esetén konkurens radiokemoterápia indikált. Rossz általános állapot mellett palliatív kezelést alkalmaznak egyedüli sugár- vagy egyedüli kemoterápia formájában.

A randomizált tanulmányok szerint a radiokemoterápiás (konkurens vagy szekvenciális) karok túlélése jobbnak bizonyult az egyedüli sugárterápiás karokénál, de nagyobb volt a toxicitás (ACR 2000a, Pisch és Malamud 1993, Pisch 1995, Sridhar, Fukuoka). Konkurens alkalmazás esetén mindkét hatás jobban érvényesül, ezért ilyen esetekben különösen fontos, hogy az igen költségigényes szupportív kezelés elérhető legyen.

A sugárterápia dózisa

• Primer tumor: 64-66 Gy/2-1,8 Gy frakciónként.
• Nyirokrégiók: 50-50,4 Gy/2-1,8 Gy frakciónként, boost dózis: 10-15 Gy a jelentősen megnagyobbodott nyirokcsomókra.

Kemoterápia

A nem kis sejtes tüdőrák kemoterápiára kevésbé érzékeny daganat. A jelenlegi álláspont szerint a nem kis sejtes tüdőrákban megfelelő indikációval, a komplex kezelés részeként alkalmazott, meghatározott ideig és megfelelő dózisban adott platina bázisú, kombinált szisztémás kemoterápia alkalmazása szelektált betegcsoportban indokolt. A szelekció kritériuma a betegek jó általános állapota. A nem kis sejtes tüdőrák citosztatikus kezelésében hatékony hagyományos gyógyszerek: ciszplatin, carboplatin, vindesin, vinblastin, ifoszfamid, mitomycin, etoposid, epirubicin. Az utóbbi évtizedben számos új hatékony kemoterápiás szer került kipróbálásra nagy nemzetközi randomizált klinikai vizsgálatok keretein belül. Ezek a taxánok (paclitaxel, docetaxel), gemcitabin, vinorelbin és a camtothecin analógok.

Preoperatív kemoterápia

Az I. és II. stádiumban neoadjuváns kemoterápia adása nem indokolt. A III/A (N₂) stádiumban alkalmazott két-három ciklusos kemoterápia után 50% feletti remissziót lehet elérni, javul a reszekciós ráta és növekszik az átlagos túlélési idő.

Adjuváns kemoterápia

Ablasticusan reszekált betegeknél az adjuváns kemoterápia adása, jelenlegi ismereteink szerint, csak klinikai vizsgálatok keretén belül indokolt. Nem ablasticus műtét esetén az onkológiai stádiumtól függően határozandó meg a terápiás stratégia, kemoterápia és sugárkezelés kombinált alkalmazása szükséges.

Kombinált radiokemoterápia

A lokálisan kiterjedt, nem reszekábilis (III. B stádiumú) betegek esetén a komplex daganatellenes kezelés megvalósítása a cél. A szekvenciálisan adott radiokemoterápiánál jobb túlélési eredmények mutatkoznak az együtt adott (konkurens) sugár-, kemoterápiás alkalmazási módokban. Az új kemoterápiás szerek beépítése a konkurens sugárterápiás metódusba további túlélési javulást eredményezhet.

IV. stádiumú betegek kemoterápiája

Az új szerek platinabázisú kombinált kemoterápiájával elért remissziós rátája jobb, mint a klasszikus platinabázisú kombinációké. A túlélés szempontjából azonban csak szerény különbség észlelhető, javul viszont a betegségmentes túlélési idő. Ennek oka feltehetően abban keresendő, hogy az új szerek hatékonyabban pusztítják a szenzitív daganatsejteket, viszont a rezisztens populációk megölik a beteget. Az új szerek platinabázisú kombinált kemoterápiában azonos hatékonyságúak, a különbség a toxicitási profilban mutatkozik meg. Az alkalmazott protokoll kiválasztásában elsődleges a költséghatékonysági szempont.

A kemoterápia hatékonyságának megítélése legalább két ciklus után lehetséges, majd a második kemoterápia után 3-4 héttel restaging vizsgálatok szükségesek. A terápiás válasz függvényében dönthetünk a további kezelésről. Újabb adatok szerint első választásként négy ciklus kemoterápiánál többet nem érdemes adni (ASCO 2001).

Második választásként adott kemoterápia

Második választásként is adható kemoterápia a nem kis sejtes tüdőrák esetén. Jelenleg még nincs meghatározva pontosan a második gyógyszer-kombináció indikációs köre. A legtöbbet tanulmányozott protokoll a docetaxel-monoterápia, melynek alkalmazása platinarezisztens esetekben, jó általános állapotú betegeknél (akiknek nincs tünetes agyi metasztázisa) jön szóba, bár a terápiás válasz az eddigi mértékadó vizsgálatok alapján alacsony, viszont nő a túlélési idő (2-3 hónappal).

A nem kis sejtes tüdőrákos betegek követése

2 éven át 3 havonta, majd 3 éven át félévente, ezután évente javasolt az anamnézis felvétele, fizikális vizsgálat és mellkasröntgen elvégzése. A mellkasi CT helye a betegek követésében vitatott. Egyéb vizsgálatok végzése a betegek tünetei és panaszai alapján indokolt.

Kis sejtes tüdőrák terápiája

Kemoterápia

A kis sejtes tüdőrák generalizált betegségként fogható fel, ezért a kezelés alapja a kombinált szisztémás kemoterápia. Míg a nem kis sejtes tüdőrák kombinált kemoterápiájának indikációja relatívnak tekinthető, addig a kis sejtes tüdőrák esetében a kemoterápia alkalmazása abszolút indikációval bír. A kis sejtes tüdőrák kemoterápiájában hatékony gyógyszerek: ciklofoszfamid, ifoszfamid, doxorubicin, epirubicin, vincristin, vindesin, cisplatin, carboplatin, etoposid, teniposid. Kísérlet alatt álló gyógyszerek: vinorelbin, taxánok (paclitaxel, docetaxel), topotecan, irinotecan, zeniplatin, gemcitabin. E gyógyszer-kombinációk hatására a IV. stádiumú betegek várható élettartama 7-9 hónapra, I-III/B stádiumban átlagosan 20 hónapra nő.

A kemoterápia 4-6 ciklusból áll, az ennél hosszabb kezelés nem javítja a túlélést.

Recidíva, progresszió

Ha a remisszió három hónapig vagy annál tovább tart, az eredeti hatékony kombináció visszaadása szükséges. Hatékony lehet az CAV/ECO kezelés után (lásd melléklet) adott platina és/vagy ifoszfamidos kombináció, illetve bármelyik kombináció után monoterápiában alkalmazott topotecankezelés. A második választásként adott kemoterápiával elérhető terápiás válasz jóval alatta marad az első választásként elérhetőnek, és a túlélési mutatatók is szerények, ezért a költséghatékonysági mutatók figyelembevétele ebben az esetben is indokolt.

A kis sejtes tüdőrák sugárkezelése

A tüdőrákok kb. 20%-a kis sejtes rák. Bár a daganatok egynegyede „limited” (korlátozott) kiterjedésű, az áttétképződés ezeknél a betegeknél is szinte kivétel nélkül bekövetkezik. Az elmondottak alapján a betegség ellátására kombinált kezelési eljárások javalltak (Johnson, Turrisi, Warde, Harvey 1993), melyek között elsődleges a kemoterápia alkalmazása. A daganat megfelelő mellkasi kezelése ugyanakkor elengedhetetlen, hogy ezzel csökkenteni lehessen a helyi kiújulást, ami megrövidítené a beteg életét. A metaanalízisek és randomizált tanulmányok kimutatták, hogy a mellkasi tumor besugárzása csökkenti a helyi kiújulást és meghosszabbítja a túlélést (Johnson, Turrisi, Warde).

A „korlátozott” kiterjedésű betegség standard sugárkezelése

Dozírozás a mellkasban

• Napi egyszeri 1,8 Gy, az összdózis 54-56 Gy, minden harmadik héten kemoterápiával.
• Napi kétszeri 1,5 Gy, legalább 6 órás időkülönbséggel, az összdózis 45 Gy. Az első és harmadik héten kemoterápia, főleg ciszplatin és etoposid (a taxánszármazékok adása még kísérletes). A kezelés időigénye és mellékhatásai számottevőek, így e kezelési séma hazai lkalmazása egyelőre nem reális.

Profilaktikus koponyabesugárzás

Komplett remisszióba került betegeknél 15x2 Gy (Auperin, Carney).

Az előrehaladott betegség kezelése

Palliatív célkitűzésű radiokemoterápia, melyben a sugárkezelés dózisa 40-50 Gy.

Sebészi kezelés

A kis sejtes tüdőrák sebészi kezelésében a limited és az extenzív besorolás némi kaotikus megítéléssel járt. Talán a legtöbb mellkassebész a 70-es évek elejétől következetesen kitartott a TNM-rendszer alkalmazása mellett. Ma is ez a sebészi indikáció vezető elve. Alapelv az, hogy az onkológiai operabilitást elsősorban az N-status határozza meg. A kedvező eredmények N₀-nál várhatóak, de N₁-nél sem kell kategorikusan elvetni a reszekció lehetőségét. N₂-nél azonban a műtét értelmetlen, a beteg sorsát akár kedvezőtlenül is befolyásolhatja. A daganat tipizálása után a pontos sebészi staginggel az N-statust kell meghatározni. Ezt követően a műtétre alkalmas folyamat esetén neoadjuváns kezelést szükséges kezdeni, majd a klinikai restaging és extrathoracalis propagáció kizárását (koponya CT/MR, csontszcintigráfia, hasi UH/CT) követően kerülhet sor a thoracotomiára. A posztoperatív kezelés (kemo-, radioterápia) a komplex terápia része. A fenti protokoll után 15-20%-os vagy kedvezőbb 5 éves túlélést remélhetünk a sebészileg is kezelt betegeknél.

A kis sejtes tüdőrákos betegek követése

Fél éven át 2 havonta, majd másfél éven át 3 havonta, majd 3 éven át félévente javasolt az anamnézis felvétele, fizikális vizsgálat és mellkasröntgen elvégzése. A mellkasi CT helye a betegek követésében vitatott. Egyéb vizsgálatok végzése a betegek tünetei és panaszai alapján indokolt.

A pleura malignus mesotheliomája

Az incidencia az iparilag fejlett országokban 1975-85 között négyszeresére nőtt, ennek oka a XX. század első kétharmadában bekövetkezett jelentős azbesztfelhasználás. Az azbesztexpozíció kezdete és a mesothelioma észlelése között általában 20-40 év telik el. Az expozíció mértéke és a mesothelioma kialakulásának valószínűsége között nincs szoros összefüggés.

Tünetek

Az első tünetek a nehézlégzés, tompa mellkasi fájdalom. A fájdalom a has felső részébe és a vállba sugározhat. Később fokozódó dyspnoe, köhögés, láz, fogyás jelentkezhet. A betegek 75%-nál észlelhető mellkasi folyadék.

Patológia

A betegség korai stádiumában mellkasi folyadék mellett multiplex csomók észlelhetők a fali pleurán. Ezek összefolyása után a pleura diffúzan egyenetlenül megvastagszik. A tumor beborítja és infiltrálja a tüdőt, a rekeszt, a pericardiumot, a szívet és az ellenoldali pleurát. Az érintett oldali mellkasfél zsugorodik. A hasban folyadék, a peritoneumon tumoros göbök jelennek meg.

Hisztológiailag a diffúz malignus mesothelioma 1. epithelialis, 2. mesenchymalis és 3. kevert sejtes típusra osztható. Az esetek fele epithelialis.

Diagnosztika

A mellkasi folyadék exsudatum, az esetek felében véres. A folyadékban 30%-ban mutathatók ki mesotheliomasejtek, ezek adenocarcinomasejtektől való elkülönítéséhez immuncitokémiai reakciók szükségesek. A mesothelioma diagnózisához az esetek zömében szövettani vizsgálat kell, gyakran immunhisztokémiai vizsgálattal kiegészítve.

A malignus mesothelioma Butchart (1981) szerinti stádiumbeosztása

Stádium	A mesothelioma kiterjedése
I.	A tumor az azonos oldali pleuraűrön belül van, ill. a tüdőn, pericardiumon és rekeszen nem terjed túl
II.	A tumor a mellkasfalat és a mediastinumot is beszűri, thoracalis nyirokcsomó-metasztázisok lehetnek
III.	A tumor a rekeszen át a peritoneumra terjed, ellenoldali pleuralis érintettség, ill. extrathoracalis nyirokcsomó-metasztázis is kimutatható
IV.	Távoli hematogén metasztázisok

Az átlagos túlélés a betegség stádiumától függően 2-14 hónap között mozog. Fiataloknál és nőknél, valamint epithelialis típusban a prognózis valamivel kedvezőbb.

Terápia

Sokak szerint a mesothelioma túlélési ideje a kezelt és nem kezelt csoportban csaknem azonos.

Sebészi kezelés

A malignus pleuralis mesothelioma sebészi kezelése az egyetlen lehetőség, hogy hosszú távú túlélést remélhessünk. A kiterjesztett pleuropneumonec-tomiák mortalitása 10% alatt elfogadható. Az I-II. stádiumú folyamatok esetén érdemes akár kiterjesztett műtétet, akár korlátozott kiterjesztésű reszekciót végezni. Elsősorban az epithelialis tumorok reszekciója jön szóba. A késői eredményeket befolyásolja a nyirokcsomó-érintettség is. Az ötéves túlélés a reszekált betegek között jó esetben is csak 10-15% lehet.

Kemoterápia

A mesotheliomának jelenleg nincs hatékony szisztémás, ill. lokális, standard kemoterápiája. Intrapleuralis doxorubicin-, cisplatin-, mitomycin- és cytosin arabinosid-kezeléssel vannak tapasztalatok a betegség I. stádiumában.

Radioterápia

A mesothelioma kevéssé sugárérzékeny daganat. A tumor kiterjedtsége, tömege, a tüdő, oesophagus, szív és gerincvelő sugárkárosodásának lehetősége miatt hatékony teleterápia rutinszerű alkalmazása nem jön szóba. A tüdőt teljesen vagy részlegesen körbefogó betegség palliatív kezelése kizárólag inverz besugárzástervezéssel oldható meg, de az ehhez szükséges infrastrukturális háttérrel jelenleg egyetlen hazai sugárterápiás centrum sem rendelkezik.

A tüdőrák szupportív és palliatív kezelése

A szupportív kezelés célja, hogy a beteg kezelése, betegségének követése során, egészen a haláláig, panaszait a minimálisra csökkentsük. A szupportív kezelés lényege az elérhető legjobb életminőség biztosítása. A palliatív kezelés a szupportív kezelés része, mely a terminális fázisban lévő betegek szakszerű, magas szintű ellátását jelenti.

Inoperábilis daganatok palliatív (nem agresszív, nem sebészi) kezelése (III-IV. stádium)

A nem agresszív kezelés egyrészt azt jelenti, hogy a beteg nem kap kemoterápiát, másrészt a besugárzás térfogatát a lehető legnagyobb mértékben csökkentik a radiogén mellékhatások visszaszorítása érdekében. Dózisredukció csak igen rossz általános állapotú betegnél javasolható, mert jelentősen rontja a túlélés esélyeit.

A palliatív, teljes dózisú sugárterápia alkalmazásának létjogosultsága azzal magyarázható, hogy a betegek túlélése ezzel az eljárással statisztikailag szignifikáns módon javítható (ACR 2000b). A 3D konformális tervezés csökkenti a toxicitást és növeli a leadható daganatölő dózist, de ehhez fel kell adni a nyirokrégiók elektív besugárzását (csak a makroszkóposan látható primer és áttéti daganatszövetet látják el). Egyelőre azonban nem bizonyított, hogy a fentiekben részletezett sugárterápiás stratégia növeli-e a daganatspecifikus túlélést. Ennek ellenére a jó általános állapotú beteg magas összdózisú kezeléséhez minden esetben követelmény a CT-alapú tervezés. Az új frakcionálási sémák és a brachytherapiával történő kombinált alkalmazás eredményességére vonatkozóan további prospektív randomizált tanulmányok szükségesek.

A palliatív célú (dyspnoe, köhögés, posztobstruktív pneumónia, tüdőkollapszus vagy atelectasia miatt végzett), csökkentett dózisú külső sugárkezelés esetén a 40 Gy/2 Gy, illetve a 30 Gy/3 Gy megszakítás nélkül adott besugárzás hasonló eredményre vezet. A kemoterápia hozzáadása nem javítja tovább a túlélést az egyedüli sugárkezeléshez képest.

Az endobronchialis brachytherapiára vonatkozóan csak kevés prospektív, randomizált tanulmány ismeretes. A beavatkozás elsősorban az obstrukciós tüneteket javítja, és így ilyen esetekben indikált. Obstruktív tünetek esetén az egyedüli külső sugárterápiával vagy az egyedüli brachytherapiával végzett palliáció közül valamivel jobb túlélési eredményre vezet az egyedüli brachytherapia, de statisztikailag nem szignifikáns a különbség. A két módszer kombinált alkalmazása jobb túlélést eredményez, mint egyetlen sugárterápiás modalitás alkalmazása (Nag, Langendijk).

Ha a kezelés során kemoterápiát is alkalmaznak, akkor a definíció szerinti „nem agresszivitás” kérdésessé válik. Néha mégis adnak ilyenkor kevéssé toxikus citosztatikumokat, melyek a tanulmányok többségében statisztikailag szignifikáns módon növelték a túlélést (Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group, Shepherd), ugyanakkor a mellékhatások is jelentősnek bizonyultak.

Tumoros eredetű pleuralis folyadékgyülem esetén a betegeket inkább kemoterápiával kezdik kezelni (mert effektívebben képes daganatölő hatást kifejteni, illetve a folyadékgyülem a sugárterápia szempontjából kontraindikációt jelent). A fájdalmas, T₄-es laesiók tüneteit inkább egyedüli sugárkezeléssel enyhítik (mintsem egyedüli kemoterápiával), mert az irradiáció nem kis sejtes tüdőrákban gyorsabban hat, mint a citosztatikumok.

Az inoperábilis hörgőrákos betegek jelentős részénél az obstrukciós pneumonitis (szekunder pneumónia) alig befolyásolható tüneteket tart fent: mint láz, nehézlégzés, köhögés. Ha a szűkület a tracheában és nagy hörgőkben van, bronchoszkópon keresztül végzett lézerreszekció átmeneti ideig drámai javulást eredményezhet.

A vérzéscsillapításon túl a daganat nagy része evaporizálható, a tumor mögötti váladékpangás megszüntethető.

Endobronchialis protézisek (stentek) implantációja meggátolja a légutak ismételt gyors elzáródását.

A tumoros hörgőszűkület oldására, ill. az egyéb módszerekkel felszabadított lumen biztosítására endobronchialis közelbesugárzás végezhető. Bronchoszkóposan bevezetett katéterbe juttatott sugárzó izotóppal annak aktivitása, a szűkület hossza és lokalizációja, a kezelni kívánt szöveti mélység függvényében egyedüli brachytherapia formájában kuratív célkitűzéssel 3-6x5-7,5 Gy, palliatív célkitűzéssel 2-4x6-10 Gy közölhető az ép szöveti sugárterhelés elkerülésével (Marsiglia, Nag, Macha).

Panaszt okozó mellkasi folyadékgyülem

A mellkasi folyadék okozta dyspnoe pleurodesisszel, punkcióval vagy pleuroperitonealis pumpával kezelhető.

Pleurodesis panaszt okozó, teljesen leszívható folyadékgyülem esetén végezhető, ha a beteg a punkció után megkönnyebbül, és a tüdő kitágul.

A pleurodesishez talkum, doxycyclin vagy tetraciklin használható tartós mellkasi szívás mellett. Nem táguló tüdőnél a pleuroperitonealis pumpa jelenthet megoldást, ha nincs ascites.

Fájdalomcsillapítás

A tüdődaganatok okozta különböző mechanizmusú fájdalmak csillapítására gyógyszeres, noninvazív eljárások, idegblokádok, idegsebészeti eljárások alkalmazhatók. A legfontosabb a 70-80%-ban hatékony gyógyszeres kezelés. A tumoros fájdalom csillapítása „óra” és „lépcső” szerint történik (WHO-ajánlás). Az analgetikumok adagját ki kell titrálni, a dózist addig kell fokozatosan emelni, míg a beteg közérzete javul. A WHO-ajánlás szerint a fájdalomcsillapítás különböző lépcsőfokai adjuváns analgetikumokkal egészíthetők ki.

Fájdalomcsillapítás lépcsőzetes elve:

		Erős opioid
		± nem opioid ± adjuváns
	Gyenge opioid
	± nem opioid ± adjuváns
Nem opioid
± adjuváns

Gyógyszeres terápiás lehetőségek:

• Opioidmentes (minor analgetikumok)
• Szalicilát
• Paracetamol
• Nem szteroid gyulladásgátlók
• Novamidazophen
• Gyenge opioidok
• Codein
• Dihidrocodein
• Tramadol
• Erős opioidok
• Orális magyar készítmények (rövid és retard hatásúak)
• Sc., im. morfium
• Transdermalis opioid (fentanyl)
• Adjuváns analgetikumok
• Kortikoszteroidok, neuroleptikumok, antihisztaminok, benzodiazepinek, antidepresszánsok, antikonvulzív szerek, biszfoszfonátok, kalcitonin.

Antiemetikus terápia

A citosztatikus kemoterápia leggyakoribb mellékhatása a hányinger, hányás, melynek formái az azonnali, elhúzódó és a megelőző típusok, illetőleg ezek kombinációi. Erősen emetogének a cisplatintartalmú kemoterápiás kombinációk és a nagy dózist tartalmazó terápiás protokollok. Mérsékelten emetogének a tüdőrák kemoterápiájában alkalmazott kombinációkban és dózisban a carboplatin, adriamycin, epirubicin, ciklofoszfamid, etoposid, gemcitabin, taxánok.

Antiemetikus terápia összefoglalása

	Szteroid	Szerotonin-antagonisták	Metoclopramid	Anxiolyticum
Erősen emetogén kezelés	+	+	+	+ (?)
Közepesen emetogén kezelés	+	+ (?)	+
Elhúzódó hányás			+
Megelőző hányás				+

Hematológiai toxicitás

A citosztatikus kemoterápia egyik legfőbb dózislimitáló tényezője a kemoterápiás szerek haemopoeticus szisztémára gyakorolt hatása.

Anémia

Myelosupressiv kemoterápia, ill. a tumorral összefüggő anémia esetén jó hatékonysággal alkalmazhatók az eritropoetinkészítmények, szubkután injekcióban. Az eritropoetin szelektíven fokozza a vörösvértestképzést, ezáltal elkerülhetők a transzfúziós szövődmények. Alkalmazásának határt szab a készítmény magas ára.

Thrombocytopenia

A kemoterápia szövődménye lehet a thrombocytaszám kritikus szint alá csökkenése. Jelenleg nem rendelkezünk olyan haemopoeticus növekedési faktorral, mellyel a klinikumban hatékonyan emelni tudnánk a vérlemezkeszámot. Jelenleg megoldásként a thrombocytaszuszpenzió adása kínálkozik. 0-5000/mm³ esetén minden esetben, 6-10000/mm³ között mérsékelt vérzésre utaló paraméterek esetén, 10000/mm³ felett a klinikumtól függően javasolt az adása.

Neutropenia

A granulocytamakrofág-stimuláló növekedési faktor (GMCSF) serkenti a granulocyta- és a monocytaképződést, a granulocytastimuláló faktor (GSCF) a granulocytaképzésre hat.

A kemoterápiára kialakult vérképző szervet érintő nadír (mélypont) általában a 7-14. napon alakul ki (kivéve a nitrosoureaszármazékokat [21. nap]).

A nadír időszakában kialakult IV. fokozatú neutropenia esetén - láztalan betegnél - figyelembe véve a beteg performance statusát, a neutropenia tartamát is, stimuláló faktor adása indokolt lehet. Lázas neutropenia esetén széles spektrumú antibiotikus kezeléssel együtt való alkalmazása indokolt.

MELLÉKLETEK

1. melléklet A tüdőrák szövettana

Laphámsejtes karcinóma

variánsok:

• papillaris
• világos sejtes
• kis sejtes
• basaloid sejtes forma

Kis sejtes karcinóma

variáns:

• kombinált kis sejtes karcinóma

Adenocarcinoma

• acináris
• papillaris
• bronchioalveolaris
• nem mucinosus (Clara-sejtes [II. pneumocyta típusú])
• mucinosus (kehelysejtes)
• kevert mucinosus és nem mucinosus vagy meghatározatlan
• szolid adenocarcinoma kevert altípusokkal
• variánsok:
• jól differenciált embrionális adenocarcinoma
• mucinosus („kolloid”) adenocarcinoma
• mucinosus cystadenocarcinoma
• pecsétgyűrűsejtes adenocarcinoma
• világos sejtes adenocarcinoma

Nagy sejtes karcinóma

variánsok:

• nagy sejtes neuroendokrin karcinóma
• kombinált nagy sejtes neuroendokrin karcinóma
• basaloid karcinóma
• lymphoepitheliomaszerű karcinóma
• világos sejtes karcinóma
• nagy sejtes karcinóma rhabdoid fenotípussal

Adenosquamosus karcinóma

• Karcinómák pleomorf szarkomatoid vagy sarcomatosus elemekkel
• karcinómák orsó- vagy óriássejtekkel
• pleomorf karcinóma
• orsósejtes karcinóma
• világos sejtes karcinóma
• karcinoszarkóma
• pulmonaris blastoma

Karcinoid tumor

• típusos karcinoid
• atípusos karcinoid

Nyálmirigy típusú karcinómák

• mucoepidermoid karcinóma
• adenoid cisztikus karcinóma
• egyéb

Nem osztályozott karcinóma

2. melléklet Performance status

Karnofsky-index		Zubrod-skála (WHO)
status	érték	érték	status
Panaszmentes	100	0	Normál aktivitás
Normális életvitel	90	1	Ambuláns ellátásra szorul
Minimális panaszok, normális életvitel	80
Önellátó, fizikai munkavégzésre nem képes	70	2	A nappal kevesebb, mint 50%-át kell ágyban töltenie
Önálló életviteléhez kevés segítségre szorul	60
Állandó segítségre és orvosi felügyeletre szorul	50	3	A nappal több, mint 50%-át kell ágyban töltenie
Beteg, speciális ellátásra és felügyeletre szorul	40
Nagyon beteg, kórházi ellátása indokolt lehet	30	4	Állandóan ágyhoz kötött
Nagyon beteg, kórházi ellátása, aktív kezelése szükséges	20
Haldoklik	10
Halál	0

3. melléklet Kemoterápiás kombinációk a tüdőrák kezelésében

(Egy adott protokoll több fázisból állhat)

Kemoterápia, GEM-CDDP protokoll szerint

Protokoll időtartama: 8 nap
Protokollok közti szünet: 13 nap
Fázisok száma: 02

GEM	gemcitabin	Adagolás:	1250 mg/m2
CDDP	ciszplatin	Adagolás:	70 mg/m2

Ellátási napok a ciklus kezdetétől:		1	2	3	4	5	6	7	8
Fázisok:		1	0	0	0	0	0	0	2
GEM	gemcitabin	*							*
CDDP	ciszplatin	*

Kemoterápia, GEM protokoll szerint

Protokoll időtartama: 15 nap
Protokollok közti szünet: 13 nap
Fázisok száma: 03

GEM

gemcitabin

Adagolás:

1000 mg/m2

Ellátási napok a ciklus kezdetétől:		1	2	3	4	5	6	7	8	9	0	1	2	3	4	5
Fázisok:		1	0	0	0	0	0	0	2	0	0	0	0	0	0	3
GEM	gemcitabin	*							*							*

Kemoterápia, CDDP-VNB protokoll szerint

Protokoll időtartama: 15 nap
Protokollok közti szünet: 15 nap
Fázisok száma: 3

CDDP	ciszplatin	Adagolás:	80 mg/m2
VNB	vinorelbin	Adagolás:	30 mg/m2

Ellátási napok a ciklus kezdetétől:		1	2	3	4	5	6	7	8	9	0	1	2	3	4	5
Fázisok:		1	0	0	0	0	0	0	2	0	0	0	0	0	0	3
CDDP	ciszplatin	*
VNB	vinorelbin	*							*							*

Kemoterápia, ECO-protokoll szerint

Protokoll időtartama: 1 nap
Protokollok közti szünet: 20 nap
Fázisok száma: 01

EPI	epirubicin	Adagolás:	60 mg/m2
CPH	ciklofoszfamid	Adagolás:	1000 mg/m2
VCR	vincristin	Adagolás:	2,0 mg

Ellátási napok a ciklus kezdetétől:		1
Fázisok:		1
EPI	epirubicin	*
CPH	ciklofoszfamid	*
VCR	vincristin	*

Kemoterápia, IFO-CARBOPLATIN protokoll szerint

Protokoll időtartama: 1 nap
Protokollok közti szünet: 28 nap
Fázisok száma: 01

IFO	holoxan	Adagolás:	5000 mg/m2
CBP	carboplatin	Adagolás:	AUC 6

Ellátási napok a ciklus kezdetétől:		1
Fázisok:		1
IFO	holoxan	*
CBP	carboplatin	*

Kemoterápia, PEV protokoll szerint

Protokoll időtartama: 3 nap
Protokollok közti szünet: 25 nap
Fázisok száma: 01

CDDP	ciszplatin	Adagolás:	30 mg/m2
EPI	epirubicin	Adagolás:	50 mg/m2
ETOP	etoposid	Adagolás:	100 mg/m2

Ellátási napok a ciklus kezdetétől:		1	2	3
Fázisok:		1	1	1
CDDP	ciszplatin	*	*	*
EPI	epirubicin	*
ETOP	etoposid	*	*	*

Kemoterápia, CAV-protokoll szerint

Protokoll időtartama: 1 nap
Protokollok közti szünet: 20 nap
Fázisok száma: 01

CPH	ciklofoszfamid	Adagolás:	1000 mg/m2
ADM	doxorubicin	Adagolás:	50 mg/m2
VCR	vincristin	Adagolás:	2 mg

Ellátási napok a ciklus kezdetétől:		1
Fázisok:		1
CPH	ciklofoszfamid	*
ADM	doxorubicin	*
VCR	vincristin	*

Kemoterápia, CBP-ETOP protokoll szerint

Protokoll időtartama: 3 nap
Protokollok közti szünet: 25 nap
Fázisok száma: 01

CBP	carboplatin	Adagolás:	AUC 6
ETOP	etoposid	Adagolás:	100 mg/m2

Ellátási napok a ciklus kezdetétől:		1	2	3
Fázisok:		1	1	1
CBP	carboplatin	*
ETOP	etoposid	*	*	*

Kemoterápia, CEV-protokoll szerint

Protokoll időtartama: 3 nap
Protokollok közti szünet: 18 nap
Fázisok száma: 01

CPH	ciklofoszfamid	Adagolás:	1000 mg/m2
EPI	epirubicin	Adagolás:	45 mg/m2
ETOP	etoposid	Adagolás:	80 mg/m2

Ellátási napok a ciklus kezdetétől:		1	2	3
Fázisok:		1	1	1
CPH	ciklofoszfamid	*
EPI	epirubicin	*
ETOP	etoposid	*	*	*

Kemoterápia, MMC-IFO-CDDP protokoll szerint

Protokoll időtartama: 1 nap
Protokollok közti szünet: 7 nap
Fázisok száma: 01

MMC	mitomycin C	Adagolás:	6 mg/m2
IFO	holoxan	Adagolás:	3000 mg/m2
CDDP	ciszplatin	Adagolás:	70 mg/m2

Ellátási napok a ciklus kezdetétől:		1
Fázisok:		1
MMC	mitomycin C	*
IFO	holoxan	*
CDDP	ciszplatin	*

Kemoterápia, PE protokoll szerint

Protokoll időtartama: 3 nap
Protokollok közti szünet: 25 nap
Fázisok száma: 01

CDDP	ciszplatin	Adagolás:	100 mg/m2
ETOP	etoposid	Adagolás:	100 mg/m2

Ellátási napok a ciklus kezdetétől:		1	2	3
Fázisok:		1	1	1
CDDP	ciszplatin	*
ETOP	etoposid	*	*	*

Kemoterápia, IEC-protokoll szerint

Protokoll időtartama: 4 nap
Protokollok közti szünet: 17 nap
Fázisok száma: 01

IFO	holoxan	Adagolás:	1200 mg/m2
ETOP	etoposid	Adagolás:	75 mg/m2
CDDP	ciszplatin	Adagolás:	20 mg/m2

Ellátási napok a ciklus kezdetétől:		1	2	3	4
Fázisok:		1	1	1	1
IFO	holoxan	*	*	*	*
ETOP	etoposid	*	*	*	*
CDDP	ciszplatin	*	*	*	*

Kemoterápia, TAX-CBP protokoll szerint

Protokoll időtartama: 1 nap
Protokollok közti szünet: 20 nap
Fázisok száma: 01

TAX	taxol	Adagolás:	175 mg/m2
CBP	carboplatin	Adagolás:	AUC 6

Ellátási napok a ciklus kezdetétől:		1
Fázisok:		1
TAX	taxol	*
CBP	carboplatin	*

Kemoterápia, TAXOTER-CDDP protokoll szerint

Protokoll időtartama: 1 nap
Protokollok közti szünet: 20 nap
Fázisok száma: 01

TAXOT	taxoter	Adagolás:	75 mg/m2
CDDP	ciszplatin	Adagolás:	75 mg/m2

Ellátási napok a ciklus kezdetétől:		1
Fázisok:		1
TAXOT	taxoter	*
CDDP	ciszplatin	*

Kemoterápia TAXOTER protokoll szerint

Protokoll időtartama: 1 nap
Protokollok közti szünet: 20 nap
Fázisok száma: 01

TAXOT

taxoter

Adagolás:

75 mg/m2

Ellátási napok a ciklus kezdetétől:		1
Fázisok:		1
TAXOT	taxoter	*

Kemoterápia TOPOTECAN-protokoll szerint

Protokoll időtartama: 5 nap
Protokollok közti szünet: 15 nap
Fázisok száma: 01

TOPO

topotecan

Adagolás:

1,5 mg/m2

Ellátási napok a ciklus kezdetétől:		1	2	3	4	5
Fázisok:		1	1	1	1	1
TOPO	topotecan	*	*	*	*	*

Kemoterápia módosított PE-protokoll szerint, konkurens sugárkezeléssel

Protokoll időtartama: 8 nap
Protokollok közti szünet: 20 nap
Fázisok száma: 02

CDDP	ciszplatin	Adagolás:	50 mg/m2
ETOP	etoposid	Adagolás:	50 mg/m2

Ellátási napok a ciklus kezdetétől:		1	2	3	4	5	6	7	8
Fázisok:		1	1	1	1	1	1	1	2
CDDP	ciszplatin	*							*
ETOP	etoposid	*	*	*	*	*

4. melléklet Kritikai észrevételek a hazai sugárterápiás elvekről és gyakorlatról

A tüdőrák sugárterápiájának 2001-ben publikált hazai elveihez és a jelen tanulmány szerzői által ismert gyakorlathoz több ponton vagyunk kénytelenek kritikai észrevételeket fűzni.

A napi 3 Gy-vel történő frakcionálás kizárólag 10x3 Gy formájában, palliatív céllal engedhető meg, ha a beteg további sugarat nagy valószínűséggel nem fog kapni (ACR 1999a-b, 2000a-b). Ez az állítás azzal kapcsolatos, hogy a besugárzási mezőben levő, sugárzásra különösen érzékeny, ún. kritikus szervek (gerincvelő, tüdő, szív, idegek stb.) az egyszeri dózis nagyságára igen érzékenyek. Példaként említjük, hogy a 10x3 Gy 75 Gy2 biológiailag effektív dózisnak (BED = biologically effective dose) felel meg a gerincvelőre a BED=nd[1+d/α/β] képlet alapján, ahol n a frakciók számát, d pedig a frakcióként alkalmazott dózist jelenti. Az összefüggésben szereplő α/β paraméterre (azon dózis, amely mellett a reverzíbilis és irreverzíbilis károsodások mértéke azonos) a nyaki gerincvelő fehérállományára jellemző 2 Gy értékkel számoltunk (az utóbbi magyarázza, hogy a Gy mellett alsó indexben egy 2-es szám szerepel). A 15x3 Gy 112,5 Gy2-nek felel meg, s a klinikai tüneteket előidéző radiogén myelopathia manifesztálódása már BED=100 Gy2 felett kezdődhet (Wong). Ha a beteg palliatív céllal 10x3 Gy-t követően mégis kap további sugárkezelést, akkor a gerincvelőt a besugárzásból (lehetőleg teljesen) kihagyják.

Elfogadhatatlan az a gyakorlat, mely szerint az opponáló mezők közül csupán az egyiket kezelik naponta (ACR 1999a-b és 2000a-b, Emami és Graham, Ginsberg, Pass). Ez egyrészt azzal kapcsolatos, hogy jelentős dózisinhomogenitás jön létre, s így nem érhető el az ICRU (International Commission on Radiation Units and Measurements) 50 ajánlása, miszerint a tervezési céltérfogaton (TCT) belül maximálisan +7% és -5% közötti inhomogenitás engedhető meg. Emellett a normális szövetekben másnaponta számottevő egyszeri sugárterhelés alakul ki, ami a késői sugárkárosodások kialakulásának egyszeri dózisfrakciótól való igen erős függősége miatt nagyon előnytelen (Emami és Graham).

Az opponáló mezők oly módon történő alkalmazása, hogy kuratív sugárkezelés során (51 Gy vagy annál nagyobb érték), napi 3 Gy/frakció (rendszerint egy sugárirányból történő) adása mellett, 24-27 Gy-t követően a hátsó mezőbe gerincblokkot tesznek - teljességgel elfogadhatatlan. Ez egyrészt azzal kapcsolatos, hogy a blokk kitakarja a daganat és/vagy a mediastinum egy részét (Emami és Graham, Pass), s így nem érhető el az ICRU 50 TCT-re vonatkozó, előzőekben említett ajánlása, ugyanis a blokk alkalmazásával az inhomogenitás gyakorlatilag 100%-ossá válik. A gerincblokk használata az ICRU 50 és 62 definíciói szerint egyet jelent a kuratív célkitűzés palliatívvá válásával, vagyis az elmúlt évtizedekben ily módon kezelt hazai tüdőrákos betegek csak palliatív ellátást kaptak. A másik problémát az jelenti, hogy kuratív kezelésnél frakciónként csak 2 Gy vagy annál kisebb dózis fogadható el a késői sugárkárosodások kialakulásának az egyszeri dózisfrakciótól való igen erős függősége miatt.

Az elmúlt évtizedek hazai sugárterápiás gyakorlatában általában nem minden esetben változott a besugárzási céltérfogat a daganat elhelyezkedése és a mellkasi nyirokterjedés várható útvonala szerint. A hatékonyabb sugárterápia érdekében e helytelen gyakorlat mielőbbi korrekciója szükséges.

A posztoperatív adjuváns sugárkezelés során 40 Gy nem elégséges (ACR 1999a, Emami és Graham, Ginsberg). A postoperatív adjuváns sugárkezelés dózisa 50-50,4 Gy, naponta 2-1,8 Gy formájában, más dozírozás nem fogadható el (ACR 1999a). Bár egyelőre nincsenek megbízható dózis-hatás tanulmányok, a megjelölt összdózisértéknél kevesebb nem adható (The Lung Cancer Study Group). Egyébként az előbb említett összefoglaló cikk adatainak extrapolálása alapján 50 Gy-nél inkább magasabb érték várható, mint alacsonyabb.

A hipofrakcionálás 4-4-3-3-2,5 Gy sorrendben nem fogadható el (ACR 1999a-b, 2000a-b), még vena cava superior szindrómában is megfelelőbb a 10x3 Gy-s dozírozás (lásd az előzőekben említett BED-értékeket).

A sulcus superior (Pancoast)-tumor preoperatív kezelése nem adekvát egyedüli, kemoterápia nélküli sugárkezeléssel, ugyanis a randomizált tanulmányok ez ellen szólnak (Shields, Warram, Brit Thoracic Society, ACR 1999b). A műtét előtt alkalmazott 40 Gy (30 Gy) és a posztoperatív 20 Gy (30 Gy) sugárbiológiai megfontolásokból sem adekvát terápia (az egy sorozatban leadott dózis nem tekinthető kuratívnak, és a két sorozat dózisainak egyszerű összeadása nem jelenti a kuratív dózis elérését).

Az endobronchialisan terjedő daganatok esetében a high dose rate brachytherapia során a várhatóan hosszabb ideig élő betegeknél nem ajánlatos az egyszeri 10-12,5 Gy alkalmazása a fisztulaképződés és vérzésveszély miatt (Nag, Pisch 1993 és 1996a-b, Macha, Speiser 1993 és 1996).

A kis sejtes tüdőrákban 10x3 Gy formájában adott standard (szendvics) sugárterápia nem engedhető meg, mert alacsony dózisnak számít (Ginsberg). E kórformában a koponyaprofilaxis dózisa komplett remisszióban nem 10x2 Gy, hanem 15x2 Gy (Auperin, Carney).

Főbb irodalom

Ak I, Blokland JAK, Pauwels EKJ, Stokkel MPM.: The clinical value of 18F-FDG detection with a dual-head coincidence camera: a review. Eur J Nucl Med. 28:763-778, 2001.

Albain KS, Rusch VW, Crowley JJ, Rice TW, Turrisi III AT, Weick JK, Lonchyna VA, Presant CA, McKenna RJ, Gandara DR, Fosmire H, Taylor SA, Stelzer KJ, Beasley KR, Livingston RB: Concurrent cisplatin/etoposide plus chest radiotherapy followed by surgery for stages IIIA (N2) and IIIB non-small-cell lung cancer: mature results of Southwest Oncology Group phase II study 8805. J. Clin. Oncol. 13:1880-1892, 1995.

American College of Radiology: ACR Appropriateness criteria. www.acr.org

Angeletti CA, Mussi A, Janni A, et al.: Second primary lung cancer and relapse: treatment and follow-up Eur J Cardio-thorac Surg 9:607-611,1995.

Aupérin A, Arriagada R, Pignon J-P, Le Péchoux C, Gregor A, Stephens RJ, Kristjansen PEG, Johnson BE, Ueoka H, Wagner H, Aisner J.: Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission (with comments). N. Eng. J. Med. 341:476-484, 1999.

Bonoma L, Ciccotosto C, et al.:Lung cancer staging: the role of computed tomography and magnetic resonance imaging. Eur J Radiol. 23(1):35-45, 1996.

British Thoracic Society and Society of Cardiovascular Surgeons of Great Britain and Ireland Working Party. Guidelines on the selection of patients with lung cancer for surgery. Thorax .56:89-108, 2001.

Carney DN.: Prophylactic cranial irradiation and small-cell lung cancer. N. Eng. J. Med. 341:524-526, 1999.

Csekeő A.: Változások a nem kis sejtes tüdőrák (NSCLC) sebészi kezelésének algoritmusában. Magy.Onkol. 44:203-209,2000.

Dautzenberg B, Arriagada R, Chammard AB, Jarema A, Mezzetti M, Mattson K, Lagrange JL, Le Péchoux C, Lebeau B, Chastang C, for the Groupe d'Etude et de Traitement des Cancers Bronchiques.: A controlled study of postoperative radiotherapy for patients with completely resected nonsmall cell lung carcinoma. Cancer. 86:265-273, 1999.

De Vita V T, Hellman S., Rosenberg SA (ed.): Principle and Practice of Oncology. Philadelphia: Lippincott, 2001.

Elizabeth H, Moore MD.: Technical Aspects of Needle Aspiration Lung Biopsy: A Personal Perspective Radiology. 208-303-318, 1998.

Emami B, Graham MV. Lung. In: Principles and practice of radiation oncology (Eds: Perez CA, Brady LW) Lippincott Co, Philadelphia, 3rd ed. 1181-1220, 1998.

Encuentra AL, GCCB-Spain.: Criteria of functional and oncological operability in surgery for lung cancer: A multicenter study Lung Cancer. 20:161-168. 1998.

Ferrigno D., Buccheri G.: Second - line chemotherapy for recurrent non-small cell lung cancer: do new agents make a difference? Lung Cancer. 29:91-104, Review 2000.

Fukuoka M.: Japanese experience in the management of advanced NSCLC. Lung Cancer. 29 (Suppl 2): 133, 2000.

Gandhi S, Walsh GL, Komaki R, et al.: A Multidisciplinary Surgical Approach to Superior Sulcus Tumors With Vertebral Invasion. Ann Thorac Surg. 68:1778-1785, 1999.

Ghiribelli C, Voltolini L, Paladini P, Luzzi L, Di Bisceglie M, Gotti G: Treatment and survival after lung resection for non-small cell lung cancer in patients with microscopic residual disease at the bronchial stump. Eur. J. Cardio-thoracic. Surg.16: 555-559, 1999.

Giraud P, Antoine M, Larrouy A, Milleron B, Callard P, De Rycke Y, Carette M-F, Rosenwald J-C, Cosset J-M, Housset M, Touboul E: Evaluation of microscopic tumor extension in non-small-cell lung cancer for three-dimensional conformal radiotherapy planning. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 48:1015-1024, 2000.

Green M, Brodin O, Choi N, et al.: Pre-operative and post-operative treatments in Stage III NSCLC Lung Cancer. 1:15-17S, 1994.

Guhlmann A, Storck M et al.: Lymphnode staging in non-small cell lung cancer: evaluatin by [18F] FGD emission tomography (PET). Thorax. 52(5):438-441, 1997.

Guyatt GH, Cook DJ, Griffith LE, et al.: Surgeons, Assessment of Symptoms Suggesting Extrathoracic metastases in Patients With Lung Cancer. Ann Thorac Surg 68:309-315, 1999.

Hansen H.H.I. (ed): Textbook of Lung Cancer. Martin Dunitz 2000.

Hanson JA, Armstrong P: Staging intrathoracic non-small lung cancer. Eur. Radiol. 7(2):161-172, 1997.

Harlamert HA, Mira J, Yassin R et al.: Distinguishing primary lung adenocarcinomas from metastatic breast adenocarcinomas in cytology specimens using TTF-1 and cytokeratin 7 and 20. Mod Pathol 10(1):A185, 1997.

Harvey JC, Bergland R, Pisch J, Krishnamachari VT, Reich H, Malamud S, Beattie EJ: Superior results with complete resection of Askin's tumor. Semin Surg Oncol, 9:156-159, 1993.

Hohn CK, Shiepers MA, Seltzer et al.: PET in oncology: will it replace the other modalities? Semin Nucl Med. 27(2): 94-106, 1997.

International Commission on Radiation Units and Measurements. ICRU Report 50. Prescribing, recording, and reporting photon beam therapy. Bethesda, MD 1993.

International Commission on Radiation Units and Measurements. ICRU Report 62. Prescribing, recording, and reporting photon beam therapy (Supplement to ICRU Report 50) Bethesda, MD (1999) by Wambersie A, Landberg T.

Johnson BE, Salem C, Nesbitt J, Gazdar AF, Lesar M, Phelps R, Edison M, Linnoila RI, Phares J, Pass H, Mulshine JL, Minna JD, Glatstein E, Ihde DC: Limited stage small cell lung cancer treated with concurrent hyperfractionated chest radiotherapy and etoposide/cisplatin. Lung Cancer. 9 (Suppl 1): S21-S26, 1993.

Johnson DH: Adjuvant chemotherapy for non-small cell lung cancer Lung Cancer. 1:103-110S, 1997.

Kal HB, El Sharouni SY, Struikmans H: Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer. Lancet. 352:1385, 1998.

Karnofsky DA. Abelman WH, Craver LF, et al.: The use of the nitrogen mustards in the palliative treatment of carcinoma. Cancer. 1:634-656, 1948.

Kayser K, Anyanwu E, Vogt-Moykopf I: Tumor presence at resection boundaries and lymph node metastasis in bronchial carcinoma patients. Thoracic Cardiovasc Surgeon. 41:308-311, 1993.

Keller SM, Adak S, Wagner H, Herskovic A, Komaki R, Brooks BJ, Perry MC, Livingstone RB, Johnson DH, for the Eastern Cooperative Oncology Group: A randomized trial of postoperative adjuvant therapy in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancer. N. Eng. J. Med. 343:1217-1222, 2000.

Keller SM, Adak S, Wagner H, Johnson DH, for the Eastern Cooperative Oncology Group. Mediastinal lymph node dissection impoves survival in patients with stages II and IIIa non-small cell lung cancer. Ann. Thorac. Surg.70:358-366, 2000.

Kelly K, Bunn PA. Is it time to revaluate our approach to the treatment of brain metastases in patients with non-small cell lung cancer? Lung Cancer. 20:85-91, 1998.

Klastersky J., Schimpff S.C., Senn H. J.: Supportive Care in Cancer. Marcel Dekker, 1999.

Kris MG, Pisters KMW, Ginsberg RJ, et al. Effectiveness and toxicity of preoperative therapy in Stage IIIA non-small cell lung cancer including the Memorial Sloan-Kettering experience with induction MVP in patients with bulky mediastinal lymph node metastases (Clinical N2). Lung Cancer. 1:47-57S, 1995.

Langendijk H, de Jong J, Tjwa M, Muller M, ten Velde G, Aaronson N, Lamers R, Slotman B, Wouters M. External irradiation versus external irradiation plus endobronchial brachytherapy in inoperable non-small cell lung cancer: a prospective randomized study. Radiother. Oncol. 58: 257-268, 2001.

Laroche C, Wells F, Coulden R, et al.: Improving surgical resection rate in lung cancer Thorax 53:445-449, 1998.

Luketich JD, Burt ME.: Does Resection of Adrenal Metastases From Non-Small Cell Lung Cancer Improve Survival? Ann Thorac Surg. 62:1614-1616, 1996.

Macha H-N, Wahlers B, Reichle C, von Zwehl D: Endobronchial radiation therapy for obstructing malignancies: ten years' experience with iridium-192 high-dose radiation brachytherapy afterloading technique in 365 patients. Lung. 173:271-280, 1995.

Machtay M.: Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer. Lancet. 352:1384-1385, 1998.

Martini N, Burt ME, Bains MS, McCormarck PM, Rusch VW, Ginsberg RJ: Survival after resection of stage II non-small cell lung cancer. Ann. Thorac. Surg. 54: 460-466, 1992.

Marsiglia H, Baldeyrou P, Lartigau E, Briot E, Haie-Meder C, Le Chevalier T, Sasso G, Gerbaulet A: High-dose-rate brachytherapy as sole modality for early-stage endobronchial carcinoma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 47:665-672, 2000.

Massard G, Doddoli C, Gasser B, Ducrocq X, Kessler R, Schumacher C, Jung G-M, Wihlm J-M: Prognostic implications of a positive bronchial resection margin. Eur. J Cardio-thoracic Surg. 17:557-565, 2000.

Munro AJ: What now for postoperative radiotherapy for lung cancer? Lancet. 352:250-251, 1998.

Mori K, Tominaga K et al.: Utility of low-dose helical CT as a second step after plain chest radiography for mass screening for lung cancer. J Thorac Imaging. 12(3):173-180, 1997.

Motta G: Recent advances in lung cancer surgery in Europe. LungCancer. 16:1-11, 1996.

Mountain C. F: Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest. 111:1710-1717, 1997.

National Comprehensive Cancer Network: The Complete Library of NCCN Oncology Practice Guidelines. Version 2000.

Neoadjuvant therapy for marginally resectable (clinical N2) non-small cell lung cancer (1999b)

Non small cell lung cancer collaborative group: Chemotherapy in NSCLC: A metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomized trials. BMJ. 311:899-909, 1995.

Nonaggressive, nonsurgical treatment of inoperable non-small cell lung cancer (2000b)

Non-small cell lung cancer, nonsurgical, aggressive therapy (2000a)

Okada M, Tsubota N, Yoshimura M, et al.: Operative approach for multiple primary lung carcinomas. J Thorac Cardiovasc Surg. 115:836-840, 1998.

Pass HI, Mitchell JB, Johnson DH, Turrisi AT Minna JD: Lung Cancer. Principles and Practice. Lippincott-Wilkins, 2000.

Postoperative radiotherapy in non-small cell lung cancer (1999a)

Pisch J, Villamena PC, Harvey JC, Rosenblatt E, Mishra S, Beattie EJ: High dose-rate endobronchial irradiation in malignant airway obstruction. Chest. 104:721-725, 1993.

Pisch J, Malamud S, Harvey J, Beattie EJ: Simultaneous chemoradiation in advanced non-small cell lung cancer. Semin. Surg. Oncol. 9:120-126, 1993.

Pisch J, Berson AM, Malamud S, Beattie EJ, Harvey J, Vikram B: Chemoradiation in advanced nonsmall cell lung cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 33:183-188, 1995.

Pisch J, Harvey JC, Panigrahi N, Beattie EJ: Iodine-125 volume implant in patients with medically unresectable stage I lung cancer. Endocuriether Hypertherm. Oncol. 12:165-170, 1996a.

Pisch J. Radiotherapy. In: Thoracic surgical oncology (eds. Beattie EJ, Bloom ND, Harvey JC) Churchill Livingstone, New York -Edinburgh-London-Melbourne-Tokyo, 51-57. 1996b.

PORT Metaanalysis Trialists Group. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. Lancet. 352:257-263, 1998.

Rowell NP. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer. Lancet 352: 1384, 1998.

Shields TW: Surgical treatment of non-small cell bronchial carcinoma, In: General Thoracic Surgery fourth ed. Williams and Wilkins USA. 1159-1188, 1998

Staging of non-small cell lung carcinoma (1999c)

Stamatis G, Eberhardt W, Stüben G et al.: Preoperative Chemoradiotherapy and Surgery for Selected Non-Small Cell Lung Cancer IIIB Subgroups: Long-Term Results Ann Thorac Surg. 68:1144-1149, 1999.

Sterman DH, Kaiser LR, Albelda SM: Advences in the treatment of malignant pleural mesothelioma. Chest. 504-507, 1999.

Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, Mattson K, Gralla R, O'Rourke M, Levitan N, Gressot L, Vincent M, Burkes R, Coughlin S, Kim Y, Berille J: Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol. 18:2095-2103, 2000.

Shields TW. Preoperative radiation therapy in the treatment of bronchial carcinoma. Cancer 30:1388-1394, 1972.

Speiser BL, Spratling L: Remote afterloading brachytherapy for the local control of endobronchial carcinoma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 25:579-587, 1993.

Speiser BL: Management of occult carcinoma of the lung. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 34:1179-1180, 1996.

Sridhar KS, Thurer RJ, Markoe AM, Chatoor HT, Fountzilas G, Raub WJ, Savaraj N, Beattie EJ: Multidisciplinary approach to the treatment of locally and regionally advanced non-small cell lung cancer: University of Miami experience. Semin. Surg. Oncol. 9:114-119, 1993.

Stewart LA, Burdett S, Parmar MKB, Souhami RL: Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer. Lancet. 352:1385-1386, 1998.

The Japan Lung Cancer Society. Classification of lung cancer. Kanehara and Co Ltd, Tokyo, 1st English ed, 2000.

The Lung Cancer Study Group. Effects of postoperative mediastinal radiation on completely resected stage II and stage III epidermoid cancer of the lung. N. Eng. J. Med. 315:1377-1381, 1986.

Trastek VF, Pairolero PC, Piehler JM, Weiland LH, O'Brien PC, Payne WS, Bernatz PE: En bloc (non-chest wall) resection for bronchogenic carcinoma with parietal fixation. Factors affecting survival. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 87:352-358, 1984.

Travis WD, Colby TV, Corrin B, Shimosato Y. Brambilla E. and collaborators from 14 countries: WHO histological typing of lung and pleural tumors. 3rd ed. Geneva. World Health Organisation, 1999.

Turrisi AT: Current perspectives in the treatment of small cell lung cancer. Lung Cancer 9 (Suppl 1): S109-S117, 1993.

Van Houtte P, Rocmans P, Smets P, Goffin J-C, Lustman-Maréchal J, Vanderhoeft P, Henry J. Postoperative radiation therapy in lung cancer: a controlled trial after resection of curative design. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 6:983-986, 1980.

Van Houtte P: Progress in Radiotherapy in Lung Cancer: An Overview. Lung Cancer Vol. 29. Suppl. 1. 176-178, 2000.

Vansteenkiste JF, De Leyn PR, Deneffe GJ, et al.: Survival and Prognostic Factors in Resected N2 Non-Small Cell Lung Cancer: A Study of 140 Cases. Ann Thorac Surg. 63:1441-1450,1997.

Vansteenkiste JF, Stroobants SG, De Leyn PR, Dupont PJ, Bogaert J, Maes A, Deneffe GJ, Nackaerts KL, Verschakelen JA, Lerut TE, Mortelmans LA, Demedts MG: Lymph node staging in non-small cell lung cancer with FDG-PET scan: a prospective study on 690 lymph node stations from 68 patients. J. Clin. Oncol. 16:2142-2149, 1998.

Warde P, Payne D: Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited-stage small-cell carcinoma of the lung? A meta-analysis. J. Clin. Oncol. 10:890-895, 1992.

Warram J. Preoperative irradiation of cancer of the lung: final report of a therapeutic trial. A collaborative study. Cancer. 36:914-925, 1975.

Wong CS, Dyk J, Milosevic M, Laperriere NJ: Radiation myelopathy following single courses of radiotherapy and retreatment. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 30:575-581, 1994.

Az irányelvről további információk kérhetők:

Tüdőgyógyászati Szakmai Kollégium
dr. Böszörményi Nagy György
Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet ; 1529 Budapest, Pihenő út 1.; e-mail: bngy@koranyi.hu

A tüdőrák és a mellhártya elsődleges rosszindulatú megbetegedéseinek diagnosztikája és kezelése 2001
Az ajánlás a 2001. május 25-én az Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézet és az Országos Onkológiai Intézet közös szakmai együttműködési konferenciáján elhangzottak alapján készült. Jóváhagyta a Sugárterápiás és Onkológiai Szakmai Kollégium és a Tüdőgyógyászati Szakmai Kollégium.
Szerkesztette: Ostoros Gyula.