A krónikus szívelégtelenség diagnózisa és kezelése

• Kardiológiai Szakmai Kollégium •

2004

Bevezetés

A szívelégtelenség nagy jelentőségű népegészségügyi probléma. Magyar vonatkozású, megbízható adatok hiányában a nyugat-európai és az egyesült államokbeli felmérésekből kell kiindulnunk. Nincs okunk feltételezni, hogy bármilyen vonatkozásban a hazai helyzet lényegesen különbözne, vagy kedvezőbb lenne az előbbieknél. A felnőtt lakosság mintegy 3%-a szenved szívelégtelenségben, a 65 év fölötti korosztályban a szívelégtelenség prevalenciája 6-10%. Ez az adat Magyarországon nem áll rendelkezésre, de az ischaemiás szívbetegség (ISZB) magas prevalenciáját figyelembe véve még magasabb is lehet. A 65 év felettiek kórházi felvételének leggyakoribb oka a szívelégtelenség. Szemben más kórképekkel, a prevalencia folyamatos növekedését észleljük. 1991-ben az Egyesült Államok összes egészségügyi kiadásának 5,4%-át a szívelégtelenséggel kapcsolatba hozható kiadások emésztették fel.

Az elmúlt 15 év terápiás sikerei ellenére a kórkép progresszív és magas halálozású. A diagnózis felállítását követő 5 éven belül a betegek közel 50%-a meghal. Ez az adat megfelel a közepes súlyosságú daganatos megbetegedések (pl. colon cc.) halálozásának. Ezek az adatok nyilvánvalóvá teszik a diagnosztikus és terápiás lehetőségek ismeretének és széles körű optimális felhasználásának szükségességét. A kórkép diagnosztikájának és terápiájának legújabb irányelveit az elmúlt évben az Európai Kardiológustársaság (1) és az amerikai kardiológusok két nagy szervezete - az American College of Cardiology és az American Heart Association - is meghatározta (2). A magyar ajánlás nyilvánvalóan ugyanazokból az adatokból kiindulva hasonló irányelveket fogalmaz meg, de tükröződik benne a hazai lehetőségek figyelembevétele és néhány vonatkozásban a munkacsoport némileg eltérő véleménye is.

Definíció

A szívelégtelenség olyan komplex klinikai szindróma, amelyet bármely strukturális vagy funkcionális kardiális rendellenesség okozhat, amely károsítja a kamra szisztolés és/vagy diasztolés funkcióját.

Terminológia: a pangásos szívelégtelenség, dekompenzáció helyett a jelenlegi ajánlás a szívelégtelenség elnevezést fogadja el.

Diagnosztikus kritérium: a klinikai tünetek mellett a kardiális diszfunkció objektív igazolása nyugalomban. A szisztolés diszfunkció kritériuma a 40%-nál kisebb ejekciós frakció (EF), a diasztolés diszfunkció bizonyításához a megtartott szisztolés funkció mellett a Doppler-echokardiográfiával kimutatható diasztolés funkciózavar is szükséges. Szisztolés szívelégtelenségben többnyire a diasztolés funkció zavara is fennáll. A jelen szakmai ajánlás elsősorban a krónikus, dominánsan szisztolés szívelégtelenséggel foglalkozik.

A szívelégtelenség mint klinikai szindróma

Panaszok és tünetek

A legfontosabb panaszok a nyugalomban vagy terheléskor jelentkező fulladás és/vagy fáradtságérzés. A legfontosabb tünetek a csökkent terhelhetőség, a folyadékretenció, a kis, illetve nagy vérköri ödémaképződés, amelyek nem szükségszerűen egy időben vagy együttesen vannak jelen.

A szívelégtelenség hátterében álló kórképek

Leggyakoribb kórképek:

• ischaemiás szívbetegség (elsősorban a myocardialis infarktust követő szisztolés diszfunkció) az esetek 2/3-ában (3);
• hipertónia (az ischaemiás szívbetegséggel való együttes előfordulása gyakori).

Ritkább kórképek:

• a szívizomzat gyulladásos betegségei;
• valvularis szívbetegségek (szerzett és congenitalis vitiumok);
• ismeretlen eredetű szívizombetegségek (ún. idiopátiás dilatatív cardiomyopathiák);
• infiltratív betegségek (amyloidosis, haemochromatosis, sarcoidosis);
• táplálkozási hiányállapotok (protein-, szelén-, tiamin-, L-karnitin-hiány);
• elektrolitzavarok (hypocalcaemia, hypophosphataemia, hyponatraemia);
• endokrin kórképek (hypothyreosis, hyperthyreosis, hypoparathyreoidismus, phaeochromocytoma, acromegalia);
• collagenosisok (SLE, rheumatoid arthritis, szisztémás szklerózis, polyarteritis nodosa, polymyositis);
• toxikus ártalmak (alkohol, adriamycin, ciklofoszfamid, arzén, kokain, kobalt);
• tachycardia indukálta cardiomyopathia (folyamatos supraventricularis tachycardia vagy pitvarfibrilláció szapora kamrai ritmussal);
• peripartum cardiomyopathia;
• egyéb (hypereosinophil szindróma, sleep-apnoe szindróma, Whipple-kór).

Súlyossági stádiumbeosztások

Funkcionális stádiumbeosztás (NYHA) (4)

A szívelégtelenség által okozott funkcionális korlátozottság kvantitatív meghatározására a legrégebben és legszélesebb körben használt klasszifikáció a New York Heart Association által meghatározott stádiumbeosztás. Ez a felosztás a panaszok és a tünetek létrejöttéhez vezető fizikai aktivitás szintjén alapul.

• NYHA I. osztály: a fizikai aktivitás nem korlátozott. A szokásos fizikai aktivitás nem okoz fáradtságot, nehézlégzést vagy palpitációt.
• NYHA II. osztály: a fizikai aktivitás enyhén korlátozott. A beteg nyugalomban panaszmentes. A szokásos fizikai aktivitás azonban fáradtságot, nehézlégzést vagy palpitációt okoz.
• NYHA III. osztály: a fizikai aktivitás kifejezetten korlátozott. Bár a beteg nyugalomban panaszmentes, a szokásosnál kisebb fizikai aktivitás már tüneteket okoz.
• NYHA IV. osztály: bármilyen fizikai aktivitás kivitelezhetetlen panaszok jelentkezése nélkül. A betegnek nyugalomban is vannak szívelégtelenségre jellemző panaszai.

ACC/AHA stádiumbeosztás

Az ACC/AHA legújabb (2001. december), a szívelégtelenség diagnosztikájára és kezelésére vonatkozó ajánlása a NYHA funkcionális osztályozás mellett egy új stádiumbeosztás bevezetését javasolta. Ebben hangsúlyozottan kifejezésre jut a kórkép keletkezésének és progressziójának folyamata, s a NYHA funkcionális osztályozásánál objektívebben és megbízhatóbban meghatározza a beteg helyzetét a szívelégtelenség ismert kórlefolyásában. A stádiumba sorolás révén a szükséges kezelés és prevenció egyértelműbben meghatározható. Ez a stádiumbeosztás kiegészíti, de nem helyettesíti a NYHA funkcionális osztályozást.

• A stádium: a betegnek magas a rizikója arra, hogy szívelégtelensége alakuljon ki, de nincs strukturális szívbetegsége.
• B stádium: a betegnek már van strukturális szívbetegsége, amely nem feltétlenül jár balkamra-diszfunkcióval, de nincsenek és soha nem voltak szívelégtelenségre jellemző panaszai vagy tünetei.
• C stádium: a betegnek a strukturális szívbetegsége és a kardiális diszfunkció mellett korábban vagy jelenleg szívelégtelenségre jellemző panaszai és/vagy tünetei voltak, ill. vannak.
• D stádium: végstádiumú szívelégtelenség, amikor a beteg speciális kezelést (mechanikus keringéstámogatást, folyamatos inotrop infúziót, szívtranszplantációt) igényel.

A panaszmentes balkamra-diszfunkció és a szívelégtelenség diagnosztikája

A diagnózis folyamata

A betegek felismerése

A panaszok és/vagy tünetek - csökkent terhelési kapacitás és/vagy folyadékretenció jelei (ödémaképződés) - alapján, vagy ha a beteg panaszmentes a balkamra-diszfunkció véletlenszerű felfedezése révén.

A strukturális szívbetegség tényének és a balkamra-diszfunkció okának megállapítása

Anamnézis (panaszok: fáradékonyság, dyspnoe, ödéma, nycturia, palpitáció; a panaszok csökkenése a megfelelő kezelés hatására).

Fizikális vizsgálat

• Inspekció - sápadtság, cianózis, icterus, a jugularis vénák teltsége.
• Tapintás - abnormális szívcsúcslökés, surranás, megváltozott pulzusminőség, hepatomegalia, ödéma.
• Kopogtatás - nagyobb szívtompulat, pleuralis folyadék, ascites.
• Hallgatózás - galoppritmus, zörejek: vitiumra jellemzőek vagy relatív mitralis és/vagy tricuspidalis insuffitientiának megfelelőek, pulmonalis pangás.

Noninvazív vizsgálatok (az első 4 kötelező)

• 2D Doppler-echokardiográfia (5) - szívüregátmérők meghatározása, kamrafal-hipertrófia, falmozgászavarok megállapítása, a bal kamra szisztolés és/vagy diasztolés funkciója károsodásának megítélése, a szívelégtelenség típusának megállapítása, a különböző vitiumok, illetve a relatív mitralis és/vagy tricuspidalis regurgitatio, a pericardialis betegségek felismerése.
• 12 elvezetéses EKG - korábbi myocardialis infarktus, kamra-, illetve pitvarhipertrófia jelei, ingerképzési és ingerületvezetési zavarok detektálása.
• Mellkasröntgen - megnagyobbodott szív (megnövekedett cardiothoracicus ratio), pulmonalis pangás jelei és pulmonalis betegségek kimutatása.
• Laboratóriumi vizsgálatok - a se. nátrium, kálium, karbamidnitrogén, kreatinin, bilirubin, GOT, GPT, troponin I/T, CK, CK-MB, koleszterin, hemoglobin, hematokrit, fehérvérsejtszám, süllyedés, TSH, vas, ferritin, transzferrin, HIV, LE-sejt, RF, ANA meghatározása, vizeletanalízis.
• BNP (agyi natriureticus peptid) (6-8): a bal kamrai töltőnyomás emelkedésének kimutatására alkalmas szisztolés és/vagy diasztolés szívelégtelenségben. Magas specificitása miatt elsősorban a szívelégtelenség kizárását, dyspnoe esetén a kórkép identifikálását segíti. Szerepe a diagnózis felállításában, a súlyosság és a prognózis megítélésében s a kezelés irányításában jelenleg még nem teljesen tisztázott.
• Terheléses vizsgálatok - diagnosztikus értéke van a szívelégtelenség kizárásában; a terhelési kapacitás a szívelégtelenség súlyosságának és prognózisának fontos paramétere.
• Terheléses echokardiográfia - szívizom-ischaemia és -hibernáció kimutatása (lásd Kardiológiai Szakmai Kollégium ajánlása).
• Radionuklid-ventrikulográfia - falmozgászavarok, a kamrák szisztolés és diasztolés funkciózavarának megállapítása (csak akkor jön szóba, ha az echokardiográfia nem értékelhető).
• Szívizom-szcintigráfia - myocardialis nekrózis, ischaemia vagy hibernált myocardium kimutatása (a terheléses echokardiográfia alternatívája).
• Holter-EKG - hypo- és hyperdinam ritmuszavarok előfordulásának, gyakoriságának és súlyosságának megítélése.
• MRI - kamraüreg- és falméretek pontos meghatározása, jobb kamrai dysplasia és pericardiumbetegségek kimutatása.

Invazív vizsgálatok:

• Koronarográfia
• Javasolt:
• angina pectoris/mellkasi fájdalom jelenléte esetén, ha emiatt revascularisatio jön szóba.
• Javasolható:
• bizonyított ischaemiás szívbetegség vagy myocardialis ischaemiát valószínűsítő vizsgálati adatok esetén, angina pectoris nélkül is, ha a beteg revascularisatióra alkalmas;
• mellkasi fájdalom esetén, ha a coronariaanatómia ismeretlen, és a revascularisatiónak nincs kontraindikációja; tisztázatlan eredetű szívelégtelenség esetén 40 év felett, akkor is ha nincs mellkasi fájdalom és a revascularisatiónak nincs kontraindikációja;
• akut vagy akutan dekompenzálódott súlyos szívelégtelenség esetén; kardiogén sokkban vagy kezelésre nem reagáló pulmonalis ödémában, ha a revascularisatiónak nincs kontraindikációja;
• műtétet igénylő súlyos mitralis és aortabillentyű-betegség fennállása esetén, 40 éves kor felett.
• A hemodinamikai paraméterek invazív monitorozása (Swan-Ganz-katéterezés) - súlyos, terápiarefrakter szívelégtelenségben.
• Endomyocardialis biopszia (10-12) - rutinszerű alkalmazása nem javasolt. Ha eredménye várhatóan befolyásolja terápiás döntéseinket, a biopszia elvégzése indokolt lehet:
• haemochromatosis, endocardialis fibroelastosis, Loeffler-szindróma gyanúja esetén;
• antraciklinkezelést követően kialakuló szívelégtelenség rizikójának felmérésére;
• amyloidosis (esetében szívtranszplantáció nem végezhető), óriás sejtes myocarditis kimutatására a transzplantáció indikációjának felállítása céljából.

A szívelégtelenség terápiája

A munkacsoport mérlegelve azt, hogy az AHA/ACC irányelvekben szereplő stádiumbeosztás pontosan tükrözi a szívelégtelenség keletkezésének és kórlefolyásának folyamatát, a megelőzés és a terápia lépéseit ennek megfelelően tárgyalja.

A kezelés célja a szívelégtelenséghez vezető megbetegedések prevenciója, ill. igazolt kardiális diszfunkció esetén a betegség további progressziójának megakadályozása, az életkilátások és az életminőség javítása.

1. táblázat A szívelégtelenség diagnózisának megítéléséhez szükséges rutineljárások (1)

	A szívelégtelenség diagnózisához			Alternatív kóroki tényezők
	szükséges	támogatja	ellene szól
Megfelelő tünetek	+++		++ (hiánya)
Megfelelő fizikális vizsgálati jelek		+++	+ (hiánya)
Kardiális diszfunkció (rendszerint echokardiográfiával meghatározva)	+++		+++ (hiánya)
A kezelésre adott megfelelő válasz		+++	+++ (hiánya)
EKG			+++ (ha normális)
Terheléses vizsgálat	+ (ha csökkent)		+++ (ha normális)
Mellkasröntgen		pulmonalis pangás, cardiomegalia	+ (ha normális)	tüdőbetegség
Laboratóriumi vizsgálatok				anémia, polycytaemia, vese- vagy májbetegség, diabétesz
Kezeletlen beteg natriureticus peptid plazmaszintje		+ (ha magas)	+++ (ha normális)
Perctérfogat		+++ (ha csökkent, nyugalomban)	+++ (ha pozitív, főleg terhelés során)
Balpitvar-töltőnyomás		+++ (ha emelkedett, nyugalomban)	+++ (ha normális, terápia nélkül)

A stádium

(magas rizikójú betegek strukturális szívbetegség nélkül)

A rizikót jelentő tényezők megfelelő kezelése

Számos kórkép vezethet szívelégtelenséghez, amelyek korai fázisukban még nem okoznak strukturális eltéréseket.

• A következő betegségek korai észlelése és az aktuális irányelveknek megfelelő kezelése csökkentheti a balkamra-diszfunkció és a szívelégtelenség kialakulásának valószínűségét.
• Hipertónia (13-15):
• a vérnyomás célértéke alacsonyabb társuló más rizikófaktorok, pl. diabétesz, krónikus veseelégtelenség esetén: 130/85, ill. 120/75 Hgmm;
• elsősorban olyan gyógyszereket alkalmazzunk, amelyek bizonyítottan kedvező hatásúk szívelégtelenségben, illetve a szívelégtelenség kialakulásának megelőzésében (béta-blokkolók, ACE-gátlók, diuretikumok).
• Diabetes mellitus (16-17):
• a cardiovascularis események csökkentésében, a diabétesz kezelésében fontos közel normoglykaemiára törekvés mellett alapvető jelentőségű valamennyi cardiovascularis rizikófaktor szorosabb kontrollja;
• ACE-gátló kezelés minden esetben indokolt (18).
• Atherosclerosis:
• ACE-gátló (18) és sztatinok (19) alkalmazása indokolt (a hyperlipidaemia kezelése a megfelelő szakmai ajánlás szerint).
• Több káros szenvedély, viselkedési forma okozhat szívizom-károsodást. A dohányzás, a kábítószer- (pl. kokain-) élvezet veszélyének ismertetése és elhagyásának elérése fontos a strukturális szívbetegség kialakulásának megelőzésében. Az alkoholfogyasztás mérsékelt szintre csökkentése vagy elhagyása szintén elengedhetetlen.
• Számos tumorellenes kezelési eljárás, pl. a mediastinumot érintő besugárzás, valamint egyes kemoterápiás szerek (pl. antraciklin) szívelégtelenséget okozhatnak. Gondos dozírozásuk és a beteg folyamatos kontrollja szükséges.
• Egyes endokrin betegségek (pl. hyperthyreosis) szívelégtelenséghez vezethetnek. Korai és gondos kezelésük nagy jelentőségű.
• Tartós tachycardia és a supraventricularis tachyarrhythmiák megfelelő kezelése mindenképpen javasolt.

A kiemelkedően magas rizikójú betegek (cardiomyopathiák vonatkozásában egyértelmű családi anamnézisűek, cardiotoxicus terápiás eljárásban részesülők) esetében a balkamra-diszfunkció korai megállapítása érdekében időszakos echokardiográfiás ellenőrzés ajánlott.

B stádium

(balkamra-diszfunkció és/vagy strukturális szívbetegség jeleit mutató, panaszmentes betegek)

Az A stádiumban a rizikótényezők megfelelő kezelésére vonatkozó ajánlások ebben a stádiumban is alkalmazandók.

A cardiovascularis események megelőzése

Akut myocardialis infarktus

Az elzáródott coronaria korai megnyitása (thrombolysis, primer PCI) csökkenti a szívelégtelenség kialakulásának veszélyét (20-21). Az ACE-gátlók (22-24) és a béta-blokkolók (25-26) korai, már az infarktus akut szakában elkezdett alkalmazása csökkenti az ismételt myocardialis infarktusok előfordulásának és a halálozásnak a valószínűségét.

ASA- és sztatinkezelés elkezdése ugyancsak indokolt.

Myocardialis infarktuson átesett, megtartott balkamra-funkciójú betegek

Mivel bizonyítottan csökkentik a halálozást és az újabb myocardialis infarktusok előfordulásának valószínűségét, myocardialis infarktust követően az ACE-gátlók, a béta-receptor blokkolók, az ASA és a sztatinok alkalmazása alapvető fontosságú.

A hipertónia és a hyperlipidaemia szekunder prevenciós ajánlásoknak megfelelő, szigorúbb kezelése szükséges (14, 19).

Panaszmentes, krónikus bal kamrai szisztolés diszfunkció

Ebben a betegcsoportban az ACE-gátlók egyértelműen késleltetik a szívelégtelenség tüneteinek megjelenését, valamint csökkentik a szívelégtelenség miatt bekövetkező halálozást és a kórházi felvételek számát (27).

Bár ebben a betegcsoportban - eltekintve az akut myocardialis infarktuson átesett betegcsoporttól - a béta-receptor blokkolókra vonatkozó átfogó, nagy, kontrollált vizsgálati eredmény még nincs. Ugyanakkor a patofiziológiai megfontolások, és a klinikai vizsgálati eredmények alapján feltételezhető, hogy a béta-blokkoló kezelés lassítja a betegség progresszióját és csökkenti a hirtelen halál veszélyét is. Ezért az ACE-gátlók mellett a béta-blokkolók adása is indokolt (28, 29).

Panaszmentes, súlyos billentyűbetegségben szenvedő betegek

Súlyos mitralis, valamint aortabillentyű-stenosis és - regurgitatio esetén billentyűműtétet kell végezni, különösen akkor, ha a balkamra-funkció is károsodott (a pontos indikációkat lásd a megfelelő ajánlásban) (30).

Súlyos aortaregurgitatio esetén, megtartott bal kamra szisztolés funkció mellett direkt vasodilatator (hydralazin vagy dihydralazin), ACE-gátlók vagy kalciumantagonista (nifedipin) alkalmazásával a műtét késleltethető (31). E szerek alkalmazása csökkenti a kamra terhelését, s ezáltal késlelteti a balkamra-diszfunkció kialakulását. Műtétre alkalmatlan vagy műtétet nem vállaló betegek esetében az előbbi kezelési módok alkalmazása indokolt. Súlyos, tünetmentes mitralis regurgitatio vonatkozásában nincsenek hosszú távú, kontrollált vizsgálati adatok. Mégis, ha műtétet nem végzünk ACE-gátló kezelés és direkt értágítók alkalmazása szóba jön.

A panaszmentes, balkamra-diszfunkció és/vagy strukturális szívbetegség jeleit mutató betegeknél a szívelégtelenség panaszainak és tüneteinek megjelenésére fokozott figyelmet kell fordítani.

C stádium
(csak a kórelőzményben vagy jelenleg is panaszos balkamra-diszfunkciós betegek)

Az A és B stádiumban a rizikótényezők megfelelő kezelésére és a cardiovascularis események megelőzésére vonatkozó ajánlások ebben a stádiumban is alkalmazandók.

A kezelés általános szempontjai

• A beteg és hozzátartozóinak oktatása. A kórkép mibenlétének, tüneteinek, az alkalmazott gyógyszerek legfontosabb hatásainak, mellékhatásainak, a várható komplikációknak és korai elhárításuk módszereinek és a szükséges életmódbeli szabályoknak az ismertetése.
• Fel kell hívni a beteg figyelmét a napi rendszeres testsúlyellenőrzés szükségességére és a jelentős testsúlynövekedés (több mint 2 kg 3 nap alatt) esetén javasolt teendőkre.
• Korlátozni kell a napi sóbevitelt, különösen előrehaladott szívelégtelenségben.
• A folyadékbevitel - még hyponatraemia nélkül is - a napi 1,5-2 litert ne haladja meg.
• Túlsúlyos (BMI: 25-30 kg/m²) vagy kövér beteg esetén (BMI >30 kg/m²) törekedni kell az ideális testsúly elérésére.
• Elsősorban az előrehaladott szívelégtelenségben veszélyeztető kardiális cachexia rendszeres fizikai tréning segítségével és gyakori, kis mennyiségű étel fogyasztásával (ha a normál étkezés emésztési zavarokat okoz) megelőzendő.
• Akut tünetek vagy hemodinamikai instabilitás kivételével stabil állapotú, NYHA II-III. stádiumú szívelégtelenségben a vázizomzat leépülésének megakadályozására rendszeres testmozgás ajánlott. A rendszeres, tüneteket nem provokáló tréning növeli a terheléses toleranciát, javítja az életminőséget (lásd részletesen rehabilitációs irányelvek).
• Pneumococcus és influenza elleni immunizálás csökkenti a légúti infekciók veszélyét, amelyek a kórkép progresszióját okozhatják.
• Szélsőséges körülmények (nagy magasság, magas páratartalom és hőmérséklet) veszélyével járó utazások nem javasolhatók. Hosszú ideig tartó utazások kerülendők. Az idegen körülmények közötti étkezéssel és folyadékfogyasztással járó veszélyekre fel kell hívni a figyelmet.
• A szexuális aktivitást csak előrehaladott szívelégtelenségben vagy fizikai aktivitással összefüggő eszméletvesztés esetén kell korlátozni. Angina pectoris vagy dyspnoe jelentkezését előzetes nitrátterápia megelőzheti, de ilyenkor foszfodieszteráz-gátló hatású, erekciót segítő gyógyszer nem alkalmazható.
• A következő gyógyszerek idézhetik elő, illetve súlyosbíthatják a szívelégtelenség tüneteit, és ezért alkalmazásuk kerülendő:
• nem szteroid gyulladásgátlók (nátriumretenciót és perifériás vasoconstrictiót okoznak, valamint az ACE-gátlók és a diuretikumok hatását gyengítik és toxicitásukat fokozzák);
• az antiarrhythmiás szerek közül csak az amiodaron nem rontja a túlélést;
• kalciumantagonisták (a szívelégtelenség romlásához vezethetnek, és növelik a cardiovascularis események rizikóját, kivéve a 3. generációs dihidropiridinek - amlodipin, felodipin);
• triciklusos antidepresszánsok;
• kortikoszteroidok;
• lítium.

GYÓGYSZERES KEZELÉS

Angiotenzin-konvertáz enzim (ACE-) gátlók

ACE-gátló kezelést a szisztolés balkamra-diszfunkcióval járó szívelégtelenség minden esetében alkalmazni kell. Kivételt jelent a kontraindikáció vagy a gyógyszerrel szembeni intolerancia. Az ACE-gátlókat korábbi vagy jelenlegi folyadékretenció fennállása esetén diuretikumokkal együtt alkalmazzuk.

Hatásmechanizmus

Az ACE-gátlók hatása kettős, részben az angiotenzin-I Ž angiotenzin-II. átalakulást gátolják, részben a bradikininlebontás mérséklésével fokozzák a prosztaglandinszintézist. Valószínűsíthető, hogy a gyógyszer mindkét hatása szerepet játszik a hosszú távú kezelés kedvező eredményeiben.

A szívelégtelenség kezelésében eddig elért eredmények

Több mint 10 000 betegen elvégzett, több nagy, randomizált, multicentrikus vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy az ACE-gátlók enyhítik a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek panaszait és tüneteit, javítják klinikai állapotukat, vagy lassítják a bal kamrai remodellizáció folyamatát, csökkentik a halálozás valószínűségét (15-20%-kal) és a kórházi felvételek számát (32, 34). Ez a kedvező hatás a betegek minden csoportjában kimutatható, legnagyobb fokú a legsúlyosabb betegek esetében. Posztinfarktusos betegeknél csökkentik a reinfarktusok gyakoriságát.

Érdemes megjegyezni, hogy a nagy tanulmányok az alacsony szisztolés vérnyomású (<90 Hgmm) és a nagy fokban károsodott vesefunkciójú (se. kreatinin >221 mmol/l) betegeket kizárták. Ezért az ACE-gátlók hatásáról az ilyen paraméterű betegcsoportban biztos adatok nincsenek. Panaszmentes balkamra-diszfunkcióban a szívelégtelenség kialakulását késleltetik, hosszú távon a halálozást is csökkentik (27).

Gyakorlati alkalmazás

Kontraindikációk
Az ACE-gátlók bevezetése előtt a következő abszolút és relatív kontraindikációk figyelembevétele szükséges.

ACE-gátlókat nem szabad alkalmazni a korábbi alkalmazásuk során észlelt angioödéma vagy anuriához vezető veseelégtelenség, illetve kétoldali a. renalis stenosis esetén. Ugyancsak tilos alkalmazásuk terhes nőknél.

Relatív kontraindikációt jelent, különös gondossággal kell eljárni 80 Hgmm-nél alacsonyabb vérnyomás, nagymértékben emelkedett szérumkreatinin-szint (>250 μmol/l) és megemelkedett (>5,5 mmol/l) szérumkálium-szint esetén. Ugyancsak kerülni kell alkalmazását hipotenziós, hipoperfúziós, kardiogén sokk közvetlen rizikójának jeleit mutató beteg esetében.

A szívelégtelenség kezelésében jártas szakember (belgyógyász vagy kardiológus) hatáskörébe kell utalni a következő jellegzetességeket mutató betegeket, akiknek

• a szívelégtelensége ismeretlen eredetű;
• a szisztolés vérnyomása 100 Hgmm alatti;
• a szérumnátrium-szintje 135 mmol/l-nél kisebb;
• a szérumkreatinin-szintje 150 μmol/l-nél magasabb;
• súlyos szívelégtelensége van;
• billentyűbetegség az etiológia.

A kezelés bevezetése és fenntartása (javasolt dózisok)

Bár valószínűsíthetően az ACE-gátlók hatása az egész gyógyszercsoportra vonatkozik, mégis azoknak a szereknek az alkalmazását kell előnyben részesíteni, amelyekkel kapcsolatosan kontrollált klinikai tanulmányokban bizonyították a morbiditásra és mortalitásra kifejtett kedvező hatásokat, mivel ezekben a tanulmányokban egyértelműen meghatározták a gyógyszerek hatásos dózisát (2. táblázat).

A kezelést alacsony dózisok alkalmazásával kell elkezdeni, különösen akkor, ha a beteg hipotenziós, hyponatraemiás, diabéteszes vagy csökkent vesefunkció jeleit mutatja. Ezt követően fokozatos, a beteg reakciójától függő dózisemelés javasolt a nagy tanulmányokban alkalmazott céldózisok eléréséig (2, 3. táblázat).

2. táblázat ACE-gátlókkal végzett nagyobb klinikai vizsgálatok eredményei

	Betegszám	Terápia	ACE-céldózis	Halálozás csökkenése
Krónikus szívelégtelenségben végzett vizsgálatok
CONSENSUS (34)	253	Placebo vs. enalapril	40 mg	-26%
SOLVD Treatment Trial (32)	2569	Placebo vs. enalapril	20 mg	-16%
V-HeFT II (33)	804	Enalapril vs. hydralazin + ISDN	20 mg	-28%
ATLAS (35)	1568	„magas” vs. alacsony dózisú lisinopril	32,5-35 mg vs. 2,5-5 mg	-8%
Posztinfarktusos vizsgálatok (csökkent balkamra-funkcióval, szívelégtelenség klinikai jeleivel vagy anélkül)
SAVE (23)	2231	Captopril vs. placebo	3x50 mg	-19%
AIRE (22)	2006	Ramipril vs. placebo	2x5 mg	-27%
TRACE (36)	1749	Trandolapril vs. placebo	4 mg/nap	-25%

Elsősorban súlyos szívelégtelenségben megfelelő tolerancia esetén speciális szakértelemmel rendelkezők számára (szívelégtelenség-centrumokban) a céldózisok meghaladása is megengedhető, illetve megkísérelhető.

A kezelés elkezdése előtt a folyadékretenció megszüntetendő és a folyadékdepléció elkerülendő. Az előbbi gyengítheti vagy kiolthatja az ACE-gátlók hatását, az utóbbi fokozhatja a mellékhatások veszélyét. A betegek mintegy 85%-a jól tűri az ACE-gátlók adását. A dózisemelés során a szérumkálium-szint és a vesefunkciós paraméterek rendszeres, 1-2 hetente történő ellenőrzése szükséges.

A javasolt cél-, illetve tolerált dózisok elérését követően ezek fenntartása rendszerint nehézségek nélkül lehetséges. A várt klinikai hatás sokszor csak hetek vagy hónapok múlva alakul ki. A NYHA funkcionális osztály kedvező változása el is maradhat (36/a). A kezelést a túlélésre és a kórkép progressziójára gyakorolt bizonyítottan kedvező hatás miatt (32,34,36) ilyenkor sem helyes abbahagyni. Nem szteroid gyulladáscsökkentők adását kerülni kell, mivel az ACE-gátlók hatását gyengítheti, s a mellékhatások veszélyét növelheti. Számos adat szerint az aszpirin adása is csökkentheti az ACE-gátlók hatását (a bradikinin mediálta prosztaglandinszintézis gátlása révén), azonban a gyakorlatban alkalmazott dózisok mellett ennek klinikai relevanciája kérdéses.

Súlyos szívelégtelenségben, ahol az ACE-gátlók hipotenzív hatása kifejezett, folyadékretenciót, nagyfokú vesefunkció-romlást okozhatnak, átmeneti elhagyásuk jön szóba.

3. táblázat Javasolt ACE-gátló-dózisok

Gyógyszer	Kezdő dózis	Fenntartó dózis
Captopril	3x6,25 mg	3x25-50 mg
Enalapril	1x2,5 mg	2x10 mg
Lisinopril	1x2,5 mg	5-20 mg
Quinapril	2,5-5 mg	5-10 mg
Perindopril	2 mg	4 mg
Ramipril	1,25-2,5 mg	2x2,5-5 mg
Cilazapril	0,5 mg	1-2,5 mg
Fosinopril	10 mg	20 mg
Trandolapril	1 mg	4 mg
Benazepril	2,5 mg	2x5-10 mg

Mellékhatások

A mellékhatások két mechanizmus alapján jöhetnek létre.

1. Az angiotenzin szuppressziója
• Hipotónia
  Ez az ACE-gátló kezelést kísérő leggyakoribb mellékhatás. A vérnyomás az ACE-gátló kezelés során szinte minden esetben csökken, de ez többnyire tünetmentes, esetenként azonban szédülést, vesefunkció-csökkenést, látászavart vagy syncopét okozhat. Legtöbbször a kezelés elkezdésekor vagy a dózis növelésekor jelentkezik, amit súlyos hyponatraemia (<130 mmol/l) vagy a kezelést megelőző nagy mennyiségű diuresis elősegíthet. E mellékhatás mérsékelhető, ha a kezelést alacsony dózissal kezdjük, illetve előzetesen csökkentjük vagy átmenetileg felfüggesztjük a diuretikum adását, és folyadékretenció esetét kivéve liberalizáljuk a sófogyasztást.
• Romló veseműködés
  Csökkent veseperfúzióval járó állapotokban (így szívelégtelenségben is) a GFR fenntartásában az efferens arteriola angiotenzin mediálta vasoconstrictiójának döntő szerepe van, ezért az ACE-gátló kezelés bevezetésekor, illetve dózisemelések kapcsán szinte minden esetben a vesefunkció enyhe-mérsékelt romlása észlelhető. A fenntartó kezelés során azonban ez az emelkedett szérumkreatinin-szint rendszerint visszatér a kezelés előtti értékre, vagy ezen a mérsékelten emelkedett szinten stabilizálódik. A betegek 5-30%-nál tapasztalható átmeneti, jelentős szérumkreatinin-emelkedés. A rizikó nagyobb NYHA IV. stádiumban, súlyos hyponatraemia esetén, egyidejű a. renalis stenosis fennállásakor, illetve NSAID alkalmazásakor. A vesefunkció a diuretikum dóziscsökkentésével javítható. Ha nincs lehetőség a diuretikum dóziscsökkentésére (folyadékretenció), megengedhető (betegnek, orvosnak egyaránt) az enyhe-mérsékelt fokú azotaemia. Az ACE-gátló kezelést csak jelentősen beszűkült vesefunkció (szérumkreatinin >300 mmol/l) mellett kell felfüggeszteni.
• Szérumkálium-szint emelkedés
  Kialakulása rendszerint a vesefunkció romlásával párhuzamos. A hyperkalaemia ugyancsak gyakori ACE-gátló kezelés mellett azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg káliumpótlásban vagy káliumspóroló diuretikus kezelésben részesülnek. Az enyhe hyperkalaemia nem jelenti az ACE-gátló kezelés kontraindikációját, de 5,5 mmol/l-t meghaladó szérumkálium-szint mellett ACE-gátlót ne alkalmazzunk.

A vesefunkció és a szérumelektrolit-szintek ellenőrzése szükséges az ACE-gátló kezelés bevezetését megelőzően, 1-2 héttel minden dózisemelést követően, majd folyamatos kezelés mellett 3-6 hónaponként.

2. A bradikinin hatásának potencírozása
• Köhögés
  Az ACE-gátló kezelés megszakításának leggyakoribb oka. Európai, fehér populációban 5-15%-ban fordul elő. Rendszerint nem produktív, száraz, kínzó köhögés, amely a kezelés bevezetését követő első hónapokban lép fel. A gyógyszer elhagyását követő 1-2 héten belül megszűnik, s mivel csoporthatásról van szó, bármely más ACE-gátló ismételt bevezetésekor kialakul, de ennek mértéke különböző lehet. Mielőtt azonban a köhögést az ACE-gátlónak tulajdonítjuk, zárjuk ki a pulmonalis pangás vagy a légúti betegségek által kiváltott köhögést. Ha a köhögés miatt az ACE-gátló adását fel kell függeszteni, akkor alternatív gyógyszerként angiotenzin receptor antagonistát javasolt alkalmazni. Mindent meg kell tennünk azonban annak érdekében, hogy a beteg ACE-gátló kezelésben részesüljön. A köhögés tűrhetetlen volta, illetve kiküszöbölhetetlensége jelentsen csak kontraindikációt.
• Angioödéma
  Előfordulása 1% alatti, de potenciálisan életveszélyes szövődmény. Ezért előfordulásakor, vagy ha a beteg kórtörténetében angioödéma szerepel, az ACE-gátlók alkalmazása tilos.

Egyéb mellékhatások, mint a kiütés, illetve az ízérzés zavarai, ritkák.

Béta-blokkolók

Béta-blokkoló kezelést a szisztolés szívelégtelenség valamennyi klinikai stádiumában (NYHA I-IV.) alkalmazni kell. Kivételt jelent a kontraindikáció vagy a gyógyszerrel szembeni intolerancia. A béta-blokkolókat minden esetben a szívelégtelenség standard kezeléséhez (diuretikumok, ACE-gátlók) adjuk hozzá.

Hatásmechanizmus

A béta-blokkolók, az endogén mediátorok (noradrenalin, adrenalin) hatásának adrenerg receptorokon történő kompetitív antagonizmusa révén a szimpatikus idegrendszer aktivációjának hatását gátolják. A tartósan és kórosan fokozott szimpatikus idegrendszeri aktivációnak, amely fokozza más neurohormonális rendszerek aktivitását és mediátorainak hatását is, számos kedvezőtlen hatása van. Következtében perifériás vasoconstrictio, fokozott nátriumretenció, következményes bal kamrai volumen- és nyomásnövekedés jön létre, fokozódik a falfeszülés, és megnövekszik a myocardialis oxigénigény. Emelkedik a szívfrekvencia, fokozódik a kontraktilitás. Részben a preload és afterload növekedés, részben növekedési faktorok aktiválása révén bal kamrai hipertrófia alakul ki. A hipertrófia és a bal kamrai nyomásemelkedés következtében bizonyos szívizomterületek, elsősorban az endocardium, ischaemiássá válik. Az automácia és a triggerelt aktivitás fokozódásával növekszik a kamrai ritmuszavarok kialakulásának veszélye, amit a gyakran észlelhető hypokalaemia, valamint a megnövekedett izomtömeg következtében kialakuló relatív ischaemia is elősegít. A fokozott adrenerg aktiváció direkt cardiotoxicus hatású. A katecholaminok a növekedési faktorok aktivációja és az oxidatív stressz fokozása révén programozott sejthalált (apoptosis) indukálnak. Mindezek a kedvezőtlen hatások a béta-blokkolók alkalmazásával csökkenthetők.

A szívelégtelenség kezelésében eddig elért eredmények

Több mint 15 000 betegen elvégzett nagy, multicentrikus, randomizált vizsgálatok eredményei azt igazolták, hogy a béta-blokkolók csökkentik a szívelégtelenség tüneteit, javítják a betegek klinikai állapotát (NYHA funkcionális osztály), valamint csökkentik a betegek morbiditását és mortalitását (ez utóbbit 30-35%-kal) (37-40, 42). A béta-blokkolók egyaránt csökkentik az összhalálozást, a cardiovascularis mortalitást, a progresszív szívelégtelenség következtében bekövetkező halálozást, valamint a hirtelen halált. Az előbbi kedvező hatások a betegek valamennyi vizsgált alcsoportjában (ischaemiás - nem ischaemiás, férfiak - nők, diabéteszesek - nem diabéteszesek, idősek - fiatalok) kimutathatók voltak.

A nagy tanulmányokba nem soroltak alacsony szívfrekvenciájú (<65 perc-1), alacsony szisztolés vérnyomású (<85 Hgmm), megtartott szisztolés balkamra-funkciójú betegeket, így rájuk vonatkozóan az előbbi vizsgálatból megbízható következtetéseket levonni nem lehet.

Gyakorlati alkalmazás

Kontraindikációk
Béta-blokkolókat nem szabad alkalmazni az adott szerrel szemben fennálló túlérzékenység esetén, asthma bronchialéban, súlyos obstruktív légúti betegségben, valamint tüneteket okozó bradycardia és magas fokú AV-blokk esetén megfelelő pacemakerkezelés nélkül.

A következő esetekben a béta-blokkoló kezelés bevezetését a szívelégtelenség kezelésében jártas szakemberre (belgyógyász vagy kardiológus) kell bízni:

• súlyos szívelégtelenségben (NYHA III-IV.);
• ismeretlen eredetű szívelégtelenségben;
• a béta-blokkoló kezelés relatív kontraindikációjának fennállása esetén (bradycardia, hipotónia);
• alacsony béta-blokkoló dózis mellett megfigyelhető intolerancia esetén;
• ha a megelőző béta-blokkoló kezelést tünetek jelentkezése miatt fel kellett függeszteni;
• asztma vagy obstruktív légúti betegség gyanúja esetén.

A kezelés bevezetése és fenntartása (javasolt dózisok)

Bár a béta-blokkolók szívelégtelenségben kifejtett kedvező morbiditási és mortalitási hatásai több béta-blokkoló - a tartós hatású metoprolol, a bisoprolol és a carvedilol - esetében nagy, multicentrikus, kontrollált, randomizált vizsgálatokban igazolhatók voltak (4. táblázat), e kedvező hatások mégsem tekinthetők egyértelműen osztálytulajdonságnak, így jelenleg csak az előbbi három béta-blokkoló alkalmazása javasolható szívelégtelenségben. A három szer közötti választáskor a társbetegségekre (obstruktív légúti betegség, obliteráló arteriosclerosis, diabetes mellitus), az esetenként várható, illetve fellépő különböző mellékhatásokra (pl. szimptómás hipotenzió) legyünk elsősorban figyelemmel. Az újabban befejeződött COMET tanulmányban (42/a) a carvedilol napi 2x25 mg-os adagban alkalmazva kedvezőbben hatott a kórkép hosszú távú prognózisára, mint a napi 2x50 mg-os (átlagos dózis: 86 mg/nap) adagban alkalmazott rövid hatású metoprolol. Az eredmény extrapolálhatóságát a metoprolol tartós hatású formájára és annak a MERIT tanulmányban alkalmazott nagyobb adagjára (átlagos dózis: 159 mg/nap, céldózis: 200 mg/nap) többen kétségbe vonják. A COMET tanulmány valójában azt igazolta, hogy a rövid hatású metoprolol napi 2x50 mg dózisban krónikus szívelégtelenségben nem javasolt.

Béta-blokkoló kezelést csak stabil állapotú betegnél kezdjünk el. A béta-blokkoló kezelést mindig nagyon alacsony dózissal kell kezdeni, s folyamatosan, az egyéni reakciókat messzemenően figyelembe véve lassú dózistitrálást kell végezni. A béta-blokkoló bevezetése kapcsán a beteg panaszainak és tüneteinek fokozódása, a szívelégtelenség átmeneti progressziója, folyadékretenció megjelenése jöhet létre. A következő dózisemelésre csak akkor kerülhet sor, ha az alacsonyabb dózis alkalmazásánál létrejövő mellékhatások megszűntek. A béta-blokkolók alkalmazásánál a nagy, randomizált, multicentrikus vizsgálatokban meghatározott céldózisokat kell megpróbálni elérni. Ha a megfelelő céldózisokat sikerült elérnünk, ezt megtartani már rendszerint nem jelent problémát.

4. táblázat A béta-blokkolók hatása a mortalitásra szívelégtelenségben

	Betegszám	Gyógyszer	Céldózis	Bevonási kritérium EF/NYHA	Mortalitási rizikó csökkenése
US Carvedilol (37)	1094	carvedilol	50-100 mg	EF<35% NYHA I-IV.	65 %
CIBIS-II (38)	2647	bisoprolol	10 mg	EF<35% NYHA III-IV.	34 %
MERIT-HF (39)	3991	metoprolol	200 mg	EF<40% NYHA II-III.	35 %
BEST (41)	2708	bucindolol	100-200 mg	NYHA III-IV.	N. S.
COPERNICUS (42)	2289	carvedilol	50 mg	EF<25% NYHA IV.	35%

5. táblázat Javasolt béta-blokkoló-dózisok

Gyógyszer	Kezdő dózis	Fenntartó dózis
Bisoprolol	1,25 mg	10 mg/nap
Metoprolol-szukcinát CR	12,5/25 mg	200 mg/nap
Carvedilol	3,125 mg	50-100 mg/nap

Mellékhatások

• Folyadékretenció, a szívelégtelenség progressziója. A béta-receptor blokkolók bevezetésekor gyakran alakul ki folyadékretenció, ami rendszerint tünetmentes, s csak a testsúlynövekedés jelzi. Ez a folyadékretenció a diuretikumdózis átmeneti emelésével általában megszüntethető, s nem teszi szükségessé a béta-receptor blokkoló kezelés felfüggesztését.
• Fáradékonyság. A béta-receptor blokkoló kezelés bevezetésekor kialakulhat általános gyengeség, fáradékonyság, ami rendszerint néhány hét alatt magától rendeződik. Néhány betegnél azonban olyan mértékű lehet, ami megakadályozza a további dózisemelést, illetve esetleg a kezelés felfüggesztését is szükségessé teheti. A tartós fáradékonyság megszüntetéséhez általában elegendő a diuretikum és/vagy a béta-receptor blokkoló dózis csökkentése. A kezelés megszakítása csak akkor indokolt, ha a fáradékonyság jelentős hipotenzióval párosul.
• Bradycardia, vezetési zavar. Ha a bradycardia szédüléssel vagy egyéb panasszal jár együtt, akkor szükség lehet a béta-blokkoló adagjának csökkentésére. II., III. fokú AV-blokk a béta-blokkoló kezelés dózisának csökkentését vagy a kezelés felfüggesztését teheti szükségessé. I. fokú AV-blokk rendszerint nem befolyásolja a béta-blokkoló kezelést. Magas fokú AV-blokk és jelentős bradycardia esetén minden esetben mérlegelni kell a gyógyszer-interakciókat is; s a bradycardiát, vezetési zavart okozó szer adását abba kell hagyni. Az előny-hátrány mérlegelése mellett szóba jön a béta-receptor blokkolók alkalmazhatósága, illetve megfelelő dózisban történő alkalmazása érdekében a pacemakerimplantáció.
• Hipotenzió. Gyakori mellékhatás, különösen az α-blokkoló tulajdonsággal is bíró béta-receptor blokkolók esetén. Rendszerint tünetmentes, de esetenként szédülést, látászavart okozhat. Ez a mellékhatás leggyakrabban az első dózist, illetve az első dózisemelést követő 24-48 órán belül jelentkezik, s rendszerint dózismódosítás nélkül megszűnik. Tüneteket okozó hipotenzió kialakulása esetén az ACE-gátló átmeneti, szükség esetén tartós dóziscsökkentése, illetve folyadékdepléció esetén a diuretikum adagjának csökkentése szükséges és hatásos lehet.

Diuretikumok

Diuretikumokat kell alkalmazni folyadékretencióval járó szívelégtelenség valamennyi esetében. A folyadékretenció megszüntetése, illetve visszatérésének megelőzése rendszerint csak diuretikumok adásával lehetséges. A diuretikumokat mindig ACE-gátlókkal és béta-receptor blokkolókkal együtt kell alkalmazni, monoterápia nem javasolt.

Hatásmechanizmus
A diuretikumok a vesetubulusok nátrium- és kloridreabszorbciójának gátlása révén fejtik ki kedvező hatásukat. A furosemid és a Magyarországon gyógyszertári forgalomban nem lévő torsemid és bumetanid a Henle-kacs területén, míg a tiazid és a káliumspóroló diuretikumok a tubulusok distalis szakaszán hatnak. A kacsdiuretikumok a filtrált nátrium 20-25%-ának, míg a tiazid diuretikumok csak 5-10%-ának visszaszívódását gátolják meg. A kacsdiuretikumok növelik a szabadvíz-clearance-t, míg a distalis tubulusokban hatók csökkentik azt. Jelentős veseelégtelenség fennállásakor (kreatinin clearance <30 ml/perc) a distalis tubulusokban ható diuretikumok elvesztik hatásukat.

A szívelégtelenség kezelésében elért eredmények
Hatásuk a szimptómák csökkentésére, a nehézlégzés, az ödéma mérséklésére, ill. megszüntetésére, valamint a terhelési kapacitás növelésére bizonyított (43-45). Az, hogy az ACE-gátlók és a béta-blokkolók alkalmazása diuretikumok nélkül legtöbbször keresztülvihetetlen, közvetetten a diuretikumok kedvező túlélési hatására utal (46-47). A túlélésre kifejtett hatásukról nincs adat.

Gyakorlati alkalmazás

Kontraindikációk
Diuretikumokat ne alkalmazzunk ismert idioszinkrázia esetén.
Fokozott óvatosság szükséges súlyos hipotenzió, azotaemia és hypokalaemia fennállásakor.

A kezelés bevezetése és fenntartása
A járó betegek esetében általában alacsony kezdő dózist alkalmazzunk, s az adagot a folyadékretenció fizikális jeleinek megszűnéséig növeljük. A vízhajtók adásával párhuzamosan a sóbevitel megszorítására (naponta kevesebb mint 3 g nátrium) is szükség van. A folyadékretenció megszüntetésekor átmeneti hipotenzió és azotaemia jelentkezhet, de ezek a diuretikumok adását véglegesen nem akadályozhatják meg.

A diuretikumok hatása függ a gyógyszer szérum- koncentrációjától és a tubulusokba történő kiválasztásuk sebességétől. Előrehaladott szívelégtelenségben a bélfalak ödémája és hipoperfúziója késlelteti a felszívódást, továbbá a veseperfúzió és a vesefunkció csökkenése gátolja a gyógyszerek bejutását a tubulusokba. Ebből következően a szívelégtelenség fokozódásakor egy adott diuretikus hatáshoz magasabb dózis szükséges. Előrehaladott szívelégtelenség kezeléséhez mindig kacsdiuretikumot alkalmazzunk. Nagy mennyiségű só fogyasztása és bizonyos gyógyszerek (nem szteroid gyulladásgátlók, beleértve a ciklooxigenáz-2-gátlókat) csökkenthetik a diuretikumok hatását. Diuretikumrezisztencia esetén az előbbi precipitáló faktorok kiküszöbölése s két - lehetőleg a nefron különböző szakaszán ható - diuretikum együttes adása, a diuretikumok naponta több, rendszerint két alkalommal történő alkalmazása, intravénás bevitel szükséges. Végső esetben renalis perfúziót növelő szerekkel történő együttes alkalmazással (dopamin) próbálkozhatunk. A hemofiltráció vagy ultrafiltráció is segíthet a diuretikumrezisztencia megszüntetésében.

Mellékhatások
Az elektrolithiány, a hipotenzió és az azotaemia kialakulása jelentik a leggyakoribb mellékhatásokat. Jóval ritkábban észlelhető bőrkiütés és halláskárosodás.

• Elektrolithiány. Az életfontosságú kationok (kálium, magnézium) vesztése a distalis tubulusokba irányuló fokozott nátriumtranszport és a nátrium káliumra, illetve magnéziumra cserélődése következtében jön létre. A kálium- és a magnéziumszint csökkenése elősegíti a malignus kamrai ritmuszavarok kialakulását. Az elektrolitdepléció veszélye a diuretikumok effektivitásának fokozódásával nő. Az elektrolitvesztés megelőzéséhez rendszerint elégséges az ACE-gátlók alkalmazása. ACE-gátlók és a káliumspóroló diuretikumok együttadása a legbiztosabb módja a hypokalaemia megelőzésének és a már kialakult hypokalaemia megszüntetésének. Káliumkiegészítésre csak ritkán van szükség. A vesefunkció döntő mértékben befolyásolja a hypokalaemia kialakulásának veszélyét. Súlyos vesefunkció-károsodás esetén káliumpótlásra vagy káliumspóroló diuretikumok adására nincs szükség, sőt különösen ACE-gátlók alkalmazása mellett ezek adása a hyperkalaemia veszélye miatt kerülendő. Ilyenkor fokozott ellenőrzés, gyakori szérumelektrolit- és vesefunkció kontroll szükséges.
• Hipotónia és azotaemia. A túlzott diuretikus kezelés jelentős folyadékhiány kialakulása révén tünetekkel járó hipotenzióhoz vezethet. A nagyfokú folyadékhiány gyakran fokozott szimpatikus tónussal, elektrolitvesztéssel társul, az életveszélyes hyperdinam ritmuszavarok s a hirtelen halál közvetlen veszélyét okozva. A diuretikumdózis csökkentése, súlyos esetben azonnali intravénás folyadék- és ionpótlás szükséges. A folyadékvesztés, a folyadékterek beszűkülése a veseperfúzió csökkentése és kompenzáló, fokozódó sympathicotonia révén azotaemia kialakulását is eredményezheti. Megszüntetése ugyancsak a diuretikumdózis csökkentésével, súlyos esetben intravénás folyadékpótlás alkalmazásával lehetséges. Hipotenzió és azotaemia kialakulása a szívelégtelenség súlyosbodása s a folyadékretenció fokozódása révén is létrejöhet. Mivel ilyenkor a megszüntetés módja merőben más, mint hypovolaemia esetén, a háttérben álló folyadék-egyensúlyzavar felismerése döntő jelentőségű.

Digitálisz

Digitálisz alkalmazása javasolt minden olyan esetben, amikor a standard ACE-gátló, béta-receptor blokkoló és diuretikumkezelés ellenére a szívelégtelenségre jellemző tünetek fennmaradnak. Digitálisz alkalmazása rutinszerűen javasolt magas kamrafrekvenciával járó pitvarfibrilláció esetén.

Hatásmechanizmus

A digitálisz gátolja a szívizomsejtekben a Na⁺/K⁺ ATP-áz enzim aktivitását, növeli a citoplazma Ca⁺⁺-szintjét, s ezáltal pozitív inotrop hatást fejt ki. Fontos felismerés, hogy a Na⁺/K⁺ ATP-áz enzim gátlása más szövetekben, pl. a vagus afferens rostjaiban is létrejön, és ezáltal érzékenyítve a baroreceptorokat, csökkenő szimpatikus idegrendszeri aktivitást eredményez. Az enzimaktivitás renalis gátlása megnöveli a distalis tubulusokba jutó nátrium mennyiségét, ezáltal csökkenti a vese reninkiválasztását. Mindezek alapján érthető, hogy a digitálisz kedvező hatásában újabban fontos szerepet tulajdonítanak az előbbi kedvező neurohormonális hatásoknak, míg a pozitív inotrop hatás kérdéses jelentőségű.

A szívelégtelenség kezelésében elért eredmények

Számos placebóval kontrollált vizsgálat eredménye bizonyítja, hogy a digitálisz enyhíti a betegek tüneteit, javítja az életminőséget és a terhelési kapacitást (48-53). Ez a kedvező hatás független a beteg alapritmusától (sinusritmus vagy pitvarfibrilláció), s a szívelégtelenség etiológiájától. Hosszú távú, NYHA II-III. stádiumú betegeken végzett túlélési vizsgálat azonban sinusritmusban azt bizonyította, hogy a digitálisz (diuretikum és ACE-gátló kezeléshez hozzáadva) nem javítja szignifikánsan e betegek túlélését (sőt nőknél rontotta), annak ellenére, hogy a szívelégtelenség progressziója miatti halálozás és a hospitalizáció együttes előfordulását kedvezően befolyásolta (54).

Gyakorlati alkalmazás

Kontraindikációk
Sinuscsomó-betegség, II-III. fokú atrioventricularis blokk esetén ne alkalmazzunk digitáliszt megfelelő pacemakerkezelés nélkül.

Más sinuscsomó-depressziót vagy atrioventricularis vezetést rontó gyógyszerrel (amiodaron, béta-receptor blokkolók) együtt adva fokozott óvatosság szükséges.

A kezelés bevezetése és fenntartása (javasolt dózisok)

Ritka kivételtől eltekintve a szívelégtelenség kezelésében a rendelkezésre álló készítmények közül digoxin adása javasolt. Nagyfokú vesefunkció-csökkenés esetén a májban metabolizálódó digitoxin adása jön szóba. Számos tanulmány adatai szerint a digitálisz nagyobb dózisai - olyanok is, amelyeket normális dózistartományba sorolnak - tartósan alkalmazva nem növelik a digitálisz hatékonyságát, viszont az összhalálozás növekvő rizikójával (53 A), a hirtelen halál fokozott veszélyével, az ischaemiás myocardialis események növekvő gyakoriságával járnak (54). A digoxin dózisa a napi 0,25 mg-ot ne haladja meg, tartósan inkább napi 0,125 mg adása javasolt. A terápia bevezetésekor telítő dózisok alkalmazására nincs szükség.

Különösen fontos alacsony, napi 0,125 mg-os adag alkalmazása idős, csökkent vesefunkciójú és alacsony testtömegindexű betegek esetében (55).

A szérumdigoxin-szint (terápiás tartomány: 0,7-1 ng/ml) vizsgálata csak digitálisz-intoxikáció gyanúja esetén javasolt.

Mellékhatások
A megfelelő dózisban alkalmazott digitáliszkezelést a legtöbb beteg jól tolerálja. Rendszerint csak magas - 0,25 mg-nál nagyobb - napi dózisok alkalmazásakor észlelhetők mellékhatások. Alacsonyabb dózis alkalmazásakor idős, csökkent vesefunkciójú betegeknél, hypokalaemia, hypomagnezaemia vagy hypothyreosis fennállása mellett, illetve kinidin, verapamil, spironolakton, propafenon, amiodaron együttadásakor léphetnek fel intoxikációra jellemző tünetek.

A legfontosabb mellékhatások a következők:

• ritmuszavarok (ectopiás és reentry mechanizmusú ritmus-, vezetési zavarok);
• gastrointestinalis tünetek (étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés);
• neurológiai szimptómák (látászavar, dezorientáció, zavartság).

Aldoszteronantagonisták

Súlyos szívelégtelenségben a standard kezelés mellett aldoszteronantagonista alkalmazása indokolt. Ugyancsak javasolható aldoszteron receptor antagonista adása bal kamra szisztolés diszfunkcióval járó akut myocardialis infarktusban, ha szívelégtelenség jelei is észlelhetők, vagy ha a beteg diabetes mellitusban is szenved.

Hatásmechanizmus

Az aldoszteronnak kedvezőtlen strukturális és funkcionális hatásai vannak a szívizomzatra (56-58). Az ACE-gátló kezelés alkalmazása hosszú távon a betegek egy részénél nem csökkenti kielégítően az aldoszteronszintet (59). Ennek eléréséhez aldoszteron receptor antagonista (jelenleg Magyarországon rendelkezésre álló szer a spironolakton) kezelés szükséges. A spironolakton a kedvező neurohumoralis hatása mellett egyúttal káliumspóroló diuretikum is.

A szívelégtelenség kezelésében elért eredmények

Nagy randomizált vizsgálat (60) bizonyította, hogy korábbi vagy fennálló NYHA IV. funkcionális osztályt jellemző szimptómák esetén ACE-gátlóval, diuretikumokkal, az esetek egy részében digitálisszal és béta-receptor blokkolóval kezelt betegeknél a spironolakton átlag 26 mg/nap dózisban alkalmazva szignifikánsan, mintegy 30%-kal csökkentette a halálozást és a hospitalizációt. Újabban egy szelektív mineralokortikoid receptor blokádot előidéző szer, az eplerenon kedvező hatását is kimutatták bal kamra szisztolés diszfunkcióval és szívelégtelenséggel vagy diabetes mellitusszal járó akut myocardialis infarktusban. A szer szignifikánsan csökkentette a halálozást és a hospitalizáció gyakoriságát (60/a). Vélhetőleg annak következtében, hogy az eplerenon nem kötődik a progeszteron vagy androgén receptorokhoz a gynaecomastia és az impotencia előfordulási aránya nem különbözött a placebocsoportban észlelt aránytól. A szer hozzáférhetősége különösen fontos lenne az előbbi mellékhatások miatt spironolaktonnal nem kezelhető betegek számára.

Gyakorlati alkalmazás

Kontraindikáció

Spironolakton nem alkalmazható 5 mmol/l fölötti szérumkálium- és 220 μmol/l fölötti szérumkreatinin-szint esetén. Mindkét változó gyakori (3-5 naponkénti) monitorozása szükséges a spironolaktonkezelés bevezetésekor, valamint az ACE-gátló dózisának változtatásakor, különösen akkor, ha a kezelés kapcsán jelentős hipotenzió alakul ki.

A kezelés bevezetése és fenntartása (javasolt dózisok)

25 mg/napos bevezető dózis alkalmazása ajánlott. Amennyiben a 3-5 nap utáni szérumkálium az 5 mmol/l-es értéket meghaladja, a dózis napi 12,5 mg-ra csökkentése javasolt. Az újabb 3-5 nap múlva végzett laboratóriumi kontrollból kiderülhet, hogy egyes betegek még alacsonyabb dózist tolerálnak, vagy egyáltalán nem tolerálják a spironolakton adását. Elsősorban csökkent vesefunkciójú idős betegeknél észlelhető csökkent tolerancia.

Amennyiben 25 mg/napos adag mellett a szérumkálium-szint 4 mmol/l alatti, a dózis megduplázható, s az újabb 3-5 nap után elvégzett laboratóriumi kontroll eredményének megfelelően az emelt dózis tartósan alkalmazható.

A szérumkálium-szinttel együtt a kreatininszint változásának ellenőrzése ugyancsak szükséges, és 250 μmol/l feletti érték esetén a spironolaktonadag megfelezése javasolt. Stabil fenntartó adag elérése után l hónappal, majd később hathavonta ajánlott a szérumkálium- és a kreatininszint kontrollálása.

Instabilitás, folyadékvesztés, hipotenzió fellépése aktuális laboratóriumi ellenőrzést tesz szükségessé. (Az eplerenon gyakorlati alkalmazására hasonló szabályok érvényesek.)

Mellékhatások

A legjelentősebb mellékhatást a hyperkalaemia és esetenként ennek súlyos következményei (elsősorban bradycardia, szívleállás) jelentik. A javasolt adagolási séma be nem tartása, a szérumkálium- és a kreatininszint ellenőrzésének elmulasztása növeli a mellékhatások veszélyét. Ugyancsak hyperkalaemiát idézhet elő más káliumspóroló diuretikumok, illetve káliumpótlás együttes alkalmazása.

Spironolakton alkalmazásakor mintegy 10%-ban észleltek gynaecomastiát, amely nem mindig teszi szükségessé a kezelés felfüggesztését. Eplerenon adása esetén ezzel a mellékhatással nem kell számolnunk.

Angiotenzin receptor blokkolók (ARB)

Angiotenzin receptor blokkolók adása javasolt ACE-gátló-intolerancia esetén, ha az intolerancia oka tűrhetetlen köhögés vagy angioödéma. ACE-gátló, digitálisz, diuretikum, alacsony dózisú spironolaktonkezelés mellett is panaszokat okozó (NYHA II-IV. funkcionális stádiumú) szívelégtelenségben, ha nem áll fenn nagyfokú hipotenzió vagy vesefunkció-csökkenés.

Hatásmechanizmus

Az ARB-k kedvező hatásukat az angiotenzin II hatásának receptorszintű antagonizmusa révén fejtik ki. Ismert, hogy az angiotenzin I Ž angiotenzin II. átalakulást gátló gyógyszerek (ACE-gátlók) a betegek jelentős csoportjában nem csökkentik tartósan és kielégítő mértékben az angiotenzin II szintjét (59). Az angiotenzin-konvertáz enzimen kívül más átalakulási utak is működnek, amelyek ACE-gátló hatására up-regulálódhatnak, és magas angiotenzin II szintet eredményezhetnek. Az ARB-k alkalmazása, szemben az ACE-gátlókkal, minden esetben gátolja az angiotenzin II káros hatásait. Az ARB-k ugyanakkor nem gátolják a kinináz enzimeket, s ezáltal nem rendelkeznek az ACE-gátlók bradikininhez kötődő kedvező, elsősorban értágító hatásával.

A szívelégtelenség kezelésében elért eredmények

Az angiotenzin receptor blokkolókkal végzett vizsgálatok szerint az angiotenzin receptor blokkolóknak az ACE-gátlókhoz hasonló kedvező tüneti, balkamra-funkciós és hemodinamikai hatásai vannak (62). Klinikailag releváns kérdések megválaszolásához azonban a morbiditásra és elsősorban a mortalitásra gyakorolt hatások számbavétele nagyobb jelentőségű. Több, az elmúlt évben is gyarapodó számú tanulmány néhány fontos kérdésre nem ad egyértelmű válaszokat.

Azt a nézetet, hogy ACE-gátló-intolerancia esetén az ARB-k alkalmasak a helyettesítésre, támogatják egyrészt a placebóval szembeni szignifikáns kedvező hatásról szóló alcsoport-analízis (62) és metaanalízis (62/a), valamint az újabban befejeződött CHARM-Alternative tanulmány (62/b) eredményei, másrészt az ARB valsartannak az ACE-gátló captoprillal való egyenértékűségét bizonyító VALIANT (62/c) vizsgálat eredménye. Érdemes ugyanakkor megemlíteni, hogy a torzítástól leginkább mentes, legnagyobb jelentőségű végpont, az összhalálozás vonatkozásában a CHARM-Alternative tanulmányban sem lehetett szignifikánsan kedvező hatást kimutatni.

Az ACE-gátló-kezelés ARB-vel való kiegészítését a Val-HeFT mérsékelten kedvező morbiditási adatai mellett az újabban befejeződött CHARM-Added tanulmány (62/d) eredménye is támogatja (az összhalálozás szignifikáns csökkenését itt sem sikerült kimutatni). Ezzel szemben az akut myocardialis infarktusos, többségükben balkamra-diszfunkciós és szívelégtelen betegeken végzett VALIANT tanulmány (62/c) eredménye inkább az együttes alkalmazás ellen szól.

További nagy jelentőségű kérdés, hogy az ARB-k milyen kölcsönhatásban állnak a béta-blokkolókkal. Az összeadódó kedvező ARB+BB hatás elmaradásának lehetőségét vetette fel az ELITE II tanulmány (61) alcsoport-analízisének eredménye, ahol a béta- blokkolókat is szedő betegek csoportjában az ARB-kezelés hatása az ACE-gátló-kezelésnél szignifikánsan kedvezőtlenebb volt. Nem erősítette meg ezt a többnyire dekompenzált myocardialis infarktusos betegeken végzett OPTIMAAL tanulmány (63) eredménye: a napi 50 mg losartan és a béta blokkolók kedvezőtlen együttes hatása ebben a tanulmányban nem volt bizonyítható.

A béta-blokkolókkal való kölcsönhatás előnyös voltát megkérdőjelezte a Val-HeFT tanulmányban (62) alkalmazott ún. hármas (ARB, ACEI, BB) kezelés hatását elemző alcsoport-analízis negatív eredménye is. A legújabban befejeződött tanulmányok azonban a hármas kombináció kedvezőtlen hatását nem igazolták sem krónikus szívelégtelenségben (62/d), sem akut myocardialis infarktussal összefüggő balkamra- diszfunkció vagy szívelégtelenség esetén (62/c).

A különböző vizsgálatok eltérő eredményeinek magyarázatául az alkalmazott gyógyszerek farmakológiai tulajdonságaiban és hatáserősségében fennálló különbségek, valamint a vizsgált betegcsoportok eltérései (myocardialis infarktusos betegek, illetve krónikus szívelégtelenségben szenvedők) szolgálhatnak.

Gyakorlati alkalmazás

Kontraindikációk

Ritkán előforduló túlérzékenység, allergiás bőrreakciók, terhesség, súlyos veseelégtelenség (szérumkreatinin >250 μmol/l), hyperkalaemia (szérumkálium >5,5 mmol/l), kétoldali arteria renalis szűkület és tüneteket okozó hipotenzió.

A kezelés bevezetése és fenntartása (javasolt dózisok)

Hasonlóan az ACE-gátlókhoz, a kezelést alacsony adagokkal javasolt kezdeni, és a beteg reakcióját, valamint a lehetséges mellékhatásokat figyelve a céldózisokat fokozatos dózisnövelés révén kell elérni. A fenntartó kezelés alkalmazása legtöbbször problémamentes. Jelenleg a krónikus szívelégtelenségben az ARB szerek közül elsősorban a losartannal, a valsartannal, valamint a candesartannal vannak tapasztalatok, de a többi ARB szerrel is folynak vizsgálatok. A napi céldózis a losartan esetében 50-100 mg, a valsartan esetében 80-320 mg, a candesartan esetében 4-32 mg.

Mellékhatások

Az ARB-k rendkívül jól tolerálható gyógyszerek, mellékhatásaik gyakorisága alig különbözik a placebótól. Nagy dózisban alkalmazva a vesefunkcióra hathatnak kedvezőtlenül, elsősorban eleve károsodott vesefunkció esetén. Az ACE-gátlókhoz hasonló mellékhatásuk a hipotenzió is, amely főleg folyadékhiányos, súlyosan szívelégtelen, hipotenziós betegeket veszélyeztet. Az ARB-k és az ACE-gátlók együttes alkalmazásakor ezek a mellékhatások összeadódnak, illetve összeadódhatnak. Együttadásuk káliumspóroló diuretikumokkal, aldoszteronantagonista szerekkel, elsősorban károsodott vesefunkciójú betegeknél, fokozott óvatosságot igényel.

ACE-gátló- és ARB-intolerancia és/vagy kontraindikáció esetén hydralazin + nitrát kombináció alkalmazása lehetőleg béta-receptor blokkolóval együtt javasolt. ACE-gátló-intolerancia esetén, ha ennek oka hipotenzió és/vagy a vesefunkció romlása, hydralazin + nitrát kombináció alkalmazása javasolt, lehetőleg béta-receptor blokkolóval együtt. ACE-gátló, diuretikum-, digitálisz- és béta-receptor blokkoló kezelés ellenére is fennálló NYHA III-IV. funkcionális osztálynak megfelelő panaszok esetén, ha a beteg hypotenziós vagy csökkent vese funkciója van, a kezelés hydralazin + nitrát kombinációval történő kiegészítése javasolható.

Direkt vasodilatatorok (hydralazin + izoszorbid-dinitrát)

Hatásmechanizmus

A hydralazin/dihydralazin csökkenti az arteriolák tónusát, mérsékli a szisztémás perifériás rezisztenciát, a bal kamra ürülésével szembeni terhelést (azaz az utóterhelést), növeli az ejekciós frakciót és a verőtérfogatot. Főleg enyhe szívelégtelenségben fokozhatják a szimpatikus tónust, s jelentősen növelhetik a szívfrekvenciát. A nitrátok (szívelégtelenségben elsősorban izoszorbid-dinitrátot vagy mononitrátokat alkalmazunk) dominálóan a vénás oldalon fejtik ki értágító hatásukat, ezáltal csökkentik a jobb szívfél vénás beáramlását, az arteria pulmonalis nyomást, a pulmonalis kapilláris éknyomást, valamint a bal pitvar nyomását, és a diasztolés beáramlás mérséklése révén csökkentik a bal kamra diasztolés volumenét és nyomását, a bal kamra előterhelését. Csak nagyobb dózisban és akkor is kisebb mértékben mérséklik az arteriolák rezisztenciáját (64, 65). A hydralazinnal és a nitrátokkal kapcsolatban is kedvező celluláris - antioxidáns, antimitotikus, NO-szint-növelő - hatásokat mutattak ki.

A szívelégtelenség kezelésében eddig elért eredmények

A direkt vasodilatator kombináció alkalmazásával kapcsolatos ajánlások nem támaszkodhatnak egyértelmű bizonyítékokra. A hydralazin + nitrát kezelés digitálisz + diuretikum mellett adva bizonyítottan csökkenti a szívelégtelen betegek halálozását (66). A V-HeFT II (67) vizsgálatban a hydralazin + nitrát hatást az enalapril hatásával hasonlították össze.

Annak ellenére, hogy a bal kamrai ejekciós frakcióra valamint a terhelési kapacitásra a direkt értágítók hatottak kedvezőbben, az enyhe szívelégtelenségben észlelt markáns különbségek eredményeként az enalapril szignifikánsan kedvezőbb hatású volt a túlélésre. Súlyos NYHA III-IV. funkcionális osztályú szívelégtelenségben neurohormonális antagonistákkal együtt adva a nitrátok, vagy a hydralazin + nitrát kombináció alkalmazása kedvező hatású lehet nemcsak a tünetekre és a hemodinamikai paraméterekre, hanem a túlélésre is (68).

Gyakorlati alkalmazás

Kontraindikációk

Bőrkiütések formájában jelentkező túlérzékenység mellett az anamnézisben szereplő hydralazin okozta májkárosodás, icterus, ritkán előforduló LE-sejt-pozitivitás jelenti a hydralazinnal szemben fennálló legfontosabb kontraindikációkat. Halmozott kamrai ES-ek, non-sustained kamrai tachycardiás periódusok észlelése esetén csak szoros ellenőrzés mellett javasolt a hydralazinkezelés bevezetése. A nitrátok adása tudott túlérzékenység, folyadékhiány, nagyfokú hipotenzió esetén kontraindikált.

A kezelés bevezetése és fenntartása

Mind a hydralazin-, mind a nitrátkezelést alacsony adagban kell indítani, és a céldózist több lépcsőben javasolt elérni. A jelenleg leggyakrabban alkalmazott és legkedvezőbb farmakológiai sajátságokkal rendelkező izoszorbid-mononitrátból a javasolt kezdő dózis napi 1x40/50 mg, a céldózis napi 100-120 mg. A Magyarországon rendelkezésre álló dihydralazin javasolt kezdő dózisa 3x12,5 mg, céldózisa a betegek reakciójától függően 3x50 mg. A két szer alkalmazását, a mellékhatások összeadódását elkerülendő, nem javasolt egyszerre elkezdeni.

Mellékhatások

Mind a nitrátok, mind a hydralazin, illetve dihydralazin leggyakoribb mellékhatása a fejfájás, melynek intenzitása tartós kezelés mellett rendszerint csökken, csak ritkán akadályozza a tartós alkalmazást. Elsősorban a nitrátok hypovolaemiás állapotban jelentős hipotenziót okozhatnak. A hydralazin- vagy dihydralazinkezelés májenzimszint-emelkedést, icterust idézhet elő, ritkán LE-sejt-pozitivitás jelentkezik lupusra jellemző szisztémás tünetek megjelenése nélkül. Ritkán észlelhetők gastrointestinalis mellékhatások.

Kalciumantagonistákat krónikus szívelégtelenségben általában nem adunk, kivétel a standard kezelés ellenére is fennmaradó hipertónia vagy angina pectoris, amikor csak amlodipin vagy felodipin jöhet szóba.

Kalciumantagonisták

A szívelégtelenség kezelésében elért eredmények

A dihidropiridin-származék amlodipinről és felodipinről kimutatták, hogy a standard kezeléshez hozzáadva nem befolyásolják a betegek halálozását (69-70).

NEM GYÓGYSZERES BEAVATKOZÁSOK

Minden stabil állapotú szívelégtelenségben szenvedő beteg számára a gyógyszeres kezelés mellett rendszeres fizikai tréning ajánlott.

Fizikai tréning

A fizikai tréning hatása

Heti 3-5 alkalommal 20-45 percig tartó, a maximális terhelési kapacitás 40-70%-át elérő intenzitású tréningprogram csökkentheti a szívelégtelenség tüneteit, növelheti a terhelési kapacitást, s javíthatja a betegek életminőségét, csökkentheti a hospitalizációk számát, és kedvezően hathat a beteg túlélésére is (71-75). A kedvező hatások a perifériás erek értágulási kapacitásának megnövekedése, a harántcsíkolt izomzat oxidatív kapacitásának emelkedése, a neurohormonális aktivitás csökkenése és a bal kamrai remodellizáció folyamatának lassulása révén jöhet létre.

A tréningprogram gyakorlati alkalmazása

Lehetőleg nagy izomcsoportok ismétlődő aktivitásával járó dinamikus terhelést alkalmazzunk. Különösen előrehaladott, magas rizikójú szívelégtelenségben szenvedő betegek csoportjában a tréninget kontrollált körülmények között javasolt elkezdeni. A terhelés intenzitásának fokozatos növelése ajánlott. A tréning időtartama legkevesebb 2-3 hónap legyen, de inkább folyamatos alkalmazása javasolt.

Reszinkronizációs kezelés biventricularis ingerléssel

A szívelégtelenség progressziója során növekvő gyakorisággal észlelhető intraventricularis és atrioventricularis ingerületvezetési zavar. Az előrehaladott, NYHA III-IV. funkcionális osztályú betegek mintegy 30%-ának van inhomogén ventricularis összehúzódást eredményező szignifikáns intraventricularis vezetési zavara (76). Ilyenkor a pitvar-kamrai átvezetés megnyúlása s a pitvari és a kamrai kontrakció aszinkróniája is gyakran észlelhető. A kontrakció rendezetlensége tovább fokozza a szívizom károsodásából eredő hemodinamikai zavarokat, a bal kamra falfeszülését, a szívizom oxigénigényét s a szívelégtelenség tüneteinek súlyosságát. A kontrakció szinergiájának visszaállításával a myocardium oxigénigényének növekedése nélkül visszafordítható a bal kamra remodellizációja, javulhat a szív funkciója, csökkenhet a mitralis regurgitatio, a neurohormonális aktivitás, és lassulhat a szívelégtelenség progressziója (77). A reszinkronizációs kezelés előbbi kedvező hatásait, valamint a tünetekre, a terhelési kapacitásra, az életminőségre gyakorolt kedvező hatásokat számos kontrollált tanulmány kimutatta (78-80).

Legújabban kimutatták a kezelés költséghatékonyságát

és a hospitalizációra gyakorolt kedvező hatását is (Berlin, 2002, ESC-kongresszus). A kezelés hatására a betegek túlélésének meghosszabbodása is valószínűsíthető, de ebben a vonatkozásban definitív eredmények még nem állnak rendelkezésre. Nagy túlélési vizsgálatok (CARE, COMPANION tanulmány) vannak folyamatban, illetve közlés alatt.

A kezelésre alkalmas betegek kiválasztásának pontosítása, elsősorban az elektromos aszinkrónia helyett, a kontrakció aszinkróniájának számbavétele révén a beavatkozás kedvező hatása várhatóan növelhető. Ugyancsak a kedvező hatás fokozódását eredményezheti a folyamatos technikai fejlődés is.

(Az eddigi adatok alapján) Javasolható a biventricularis pacemakerkezelés alkalmazása NYHA III-IV. fokozatú szívelégtelenségben, széles QRS (>150 ms) esetén, különösen akkor, ha megnyúlt a PR-távolság (>200 ms) is.

D stádium (végstádiumú, refrakter szívelégtelenség kezelése)

Az A, B és C stádiumban tett terápiás javaslatok a D stádiumban is érvényesek.

Mielőtt refrakternek, végstádiumúnak minősítenénk a szívelégtelenséget, meg kell vizsgálni, hogy a konvencionális kezelési lehetőségeket maximálisan kihasználtuk-e. Az ilyen betegek kezelése minden esetben kórházban, kardiológiára, ideálisan szívelégtelenségre szakosodott részlegen történjen.

A folyadékretenció jelenlétének megszüntetése

Alapvető fontosságú, hogy ilyenkor kombinált, nagy dózisú, iv. alkalmazott vizelethajtó kezelésre lehet szükség (81). Ennek eredménytelensége esetén ultrafiltrációt vagy hemofiltrációt alkalmazhatunk (82, 83), s ez nemcsak a folyadékretenció átmeneti megszüntetését eredményezheti, hanem vissza is állíthatja a diuretikumok konvencionális adagjainak hatékonyságát. Refrakter szívelégtelenség esetén a sóbevitel megszorítása, napi 2 g-nál kevesebb só fogyasztása szükséges.

A neurohormonális gátlók

A sokszor hipotenziós, károsodott vesefunkciójú betegek nemritkán csak alacsony adagban tűrik a neurohormonális antagonistákat (az ACE-gátlókat és a béta-receptor blokkolókat). Korábbi nagyobb dózisaik csökkentése vagy bevezetésükkor alacsonyabb fenntartó dózisig történő lassabb dózistitrálás válhat szükségessé. Egyes esetekben a neurohumoralis antagonistakezelés átmeneti felfüggesztése is indokolt lehet. Eredményes kezelési stratégiát jelenthet a neurohormonális antagonistakezelés direkt értágítókkal történő kiegészítése vagy átmeneti helyettesítése. A vesefunkció és a szérumkálium-szint szoros ellenőrzése mellett spironolaktonkezelés ajánlott. Súlyos, refrakter szívelégtelenségben gyakran észlelt hipotenzió és szignifikáns vesefunkció-károsodás miatt a kezelést ARB-kkel, rendszerint nem tudjuk kiegészíteni. Ha e korlátozó tényezők nincsenek jelen (és a beteg nem tolerálja a béta-receptor blokkoló kezelést), ACE-gátló, direkt értágító és ARB-kezelés együttes alkalmazásával is kísérletet lehet tenni.

Iv. perifériás értágítók és pozitív inotrop szerek

A beteg klinikai statusának stabilizálásához invazív vagy noninvazív (elsősorban Doppler-echokardiográfia), hemodinamikai monitorozás révén nyert paraméterek, illetve célparaméterek (bal pitvari töltőnyomás, szisztémás perifériás rezisztencia) szerint irányított kezelésre lehet szükség (84). A célparamétereket rendszerint infúzióban alkalmazott pozitív inotrop szerek (dobutamin, dopamin, milrinon, levosimendan) és/vagy értágítók (nitroglicerin, nitroprussid nátrium, niseritid?) alkalmazásával kísérelhetjük meg először elérni, majd 24-48 órás iv. kezelést követően rendszerint nagy dózisban alkalmazott per os szerekkel (ACE-gátlók, direkt értágítók) kísérelhetjük meg fenntartani. Ezt a kezelési stratégiát nagyszámú betegen sikerrel alkalmazták (68), és alkalmazásával a szívtranszplantációra küldött betegek mintegy 30%-át sikerült levenni a transzplantációs listáról. Csak az előbbi stratégia eredménytelensége után s a beteg kórházból történő elbocsátása érdekében javasolható otthoni vagy az ún. hospice ellátás keretében tartós inotrop kezelésben részesíteni a betegeket (85-86).

Sebészeti és mechanikus stratégiák

A szívtranszplantáció az egyetlen elfogadott sebészi kezelés refrakter szívelégtelenségben. Korlátozza jelentőségét a rendelkezésre álló donor szívek alacsony száma, valamint az, hogy az idős korosztályban, ahol a szívelégtelenség a leggyakoribb, nem vagy csak kivételesen alkalmazzák. A gyógyszeres kezelésben elért újabb sikerek is szűkítették a betegek körét, akiknél az eljárás javasolható.

Jelenleg abszolút indikációt csak a következő állapotok jelentenek: optimális kezelés ellenére nyugalmi vagy minimális terheléskor fellépő panaszok, refrakter kardiogén sokk, folyamatos iv. inotrop kezelés szükséges volta az adekvát szervperfúzió fenntartásához, percenként 10 ml/kg-nál alacsonyabb csúcsterhelési kapacitás (ha a beteg eléri az ún. anaerob küszöböt), súlyos, coronaria-intervencióval nem megszüntethető szívizom-ischaemia okozta panaszok, minden terápiás próbálkozás ellenére rekurráló szimptómás kamrai aritmia. Az indikáció mérlegelésekor figyelembe kell venni, hogy az elmúlt években a túlélési adatok nem lettek kedvezőbbek, az első év végén a betegek kevesebb mint 80%-a, az 5. év végén mintegy 65%-a marad életben. Az alkalmasság és a kontraindikációk kérdéskörének részletes tárgyalása megtalálható a szívtranszpalntációs hazai ajánlásban.

Széles körben alkalmazott, Magyarországon is elvégezhető alternatív sebészi eljárás a mitralis billentyű rekonstrukciója, plasztikája vagy mitralis műbillentyű beültetése. A szívelégtelenség súlyos foka gyakran jár balkamra-dilatációhoz társuló nagyfokú mitralis regurgitatióval, melynek kedvezőtlen hemodinamikai következményei, a szívelégtelenség progresszióját gyorsító hatása könnyen belátható. A beavatkozás az egyszerűbb sebészi eljárások közé sorolható, és számos megfigyeléses vizsgálatban mutatták ki kedvező hemodinamikai és klinikai hatását. Nagyszámú betegen végzett kontrollált tanulmány ugyanakkor nem bizonyította az előbbieket és a műtét kedvező hatását a túlélésre.

További sebészi beavatkozásokat is végeznek, melyek közül legszélesebb körben elterjedt a bal kamra működését segítő extracorporalis vagy újabban már beültethető mechanikus pumpák használata. Az előbbi olyan betegeknél alkalmazható, akiknél a súlyos keringés-összeomlás átmeneti jellegűnek tekinthető, vagy rövid időn belül szívtranszplantáció végezhető.

Magyarországon jelenleg még nem hozzáférhetők a bal kamra működését segítő, külső elektromos árammal működtetett mechanikus pumpák, melyeket kezdetben a szívtranszplantációig terjedő időszak áthidalásához alkalmaztak, de újabban a transzplantációra alkalmatlan, terápiarefrakter betegek kezelésében is kipróbáltak (REMATCH tanulmány). Az esetek kisebb részében a kezelés alatt szignifikáns reverz remodellizáció jöhet létre, s lehetővé válik a pumpa végleges eltávolítása. Jelenleg a kezelés magas költsége, amely megegyezik a szívtranszplantációéval, a komplikációk gyakori volta, a nem egyértelműen kedvező hatás nem teszi lehetővé a módszer széles körű alkalmazását. A kezdetben nagy lelkesedéssel fogadott parciális balkamra-ventriculectomia (Batista-műtét), valamint a cardiomyoplastica a későbbi negatív eredmények alapján nem tartozik a javasolható sebészi eljárások körébe.

A szívelégtelenség gyakoribb komplikációinak megelőzése és kezelése

Thromboemboliás komplikációk

A rutinszerűen alkalmazott antikoaguláns kezeléssel szemben a thromboembolia szempontjából magas kockázatú betegek - paroxizmális vagy krónikus pitvarfibrilláció, korábbi thromboemboliás esemény - kezelése javasolt. Egyértelmű támogató adatok hiánya ellenére nagy fokban dilatált bal kamra, bal kamrai thrombus jelenléte, jelentősen csökkent ejekciós frakció esetén is előnyösnek tűnik a kumarinterápia alkalmazása.

A pitvarfibrillációtól eltekintve kevés adat áll rendelkezésünkre, amely azt bizonyítaná, hogy a tartós antikoaguláns kezelés kedvezően befolyásolná szívelégtelenségben a halálozást vagy a vascularis események rizikóját. A nagy esetszámú, szívelégtelenségben végzett vizsgálatok retrospektív analízise alapján (V-HeFT, SOLVD, SAVE) a thromboembolia éves előfordulása 1,5-3,5%. A véralvadásgátló kezelés nem veszély nélküli, az antikoaguláns indukálta vérzés éves előfordulása 1-2,7%, amelyek közül 0,17-0,25% fatális kimenetelű.

Az eddigi retrospektív adatok a válogatás nélküli, tartós per os antikoaguláns kezelés vonatkozásában meglehetősen ellentmondóak, a prospektív WATCH vizsgálat adatai pedig még nem állnak rendelkezésünkre. A SOLVD vizsgálat retrospektív analízise nem mutatott jótékony hatást, míg a SAVE vizsgálatban az orális antikoaguláns kezelés 83%-kal csökkentette a stroke-ok számát. A PROMISE vizsgálatban a 20%-nál alacsonyabb bal kamrai ejekciós frakciójú betegek esetében a kezelt csoportban alacsonyabb volt a stroke előfordulása, mint az antikoaguláns terápia nélküli csoportban. A WASH vizsgálatban a warfarinkezelés nem csökkentette az összhalálozást, de csökkentette a nem fatális vascularis események számát (stroke, myocardialis infarktus).

Amennyiben a kockázat/haszon egyéni mérlegelésével orális antikoaguláns kezelés beállítása mellett döntünk, pitvarfibrillációban az INR értékét 2,0-3,0 közé, előzetes thromboembolia előfordulásakor 3,0 körüli értékre célszerű állítani. Az aszpirin- és a placebokezelés között sem a V-HeFT vizsgálatban, sem a WASH vizsgálatban nem volt statisztikailag kimutatható különbség.

Antiarrhythmiás kezelés

Az antiarrhythmiás terápia rutinszerű alkalmazása béta-receptor blokkolók adásától eltekintve szívelégtelenségben nem javasolt. Pitvarfibrilláció, non-sustained és sustained kamrai tachycardia gyógyszeres vagy eszközös antiarrythmiás kezelés indokolt lehet. kamrai tachycardia, kamrafibrilláció, szívleállás miatt reszuszcitált betegek esetében eszközös (ICD) antiarrythmiás kezelés javasolt.

9. táblázat ß-blokkoló hatása a hirtelen halál kialakulására

Tanulmány	Vizsgált béta-blokkoló	NYHA-stádium	Hirtelen halál (%)		P
			BB	placebo
MERIT-HF	metoprolol	II-IV.	3,9% 79/1990	6,5% 132/2001	p=0,0002
CIBIS-II	bisoprolol	III-IV.	4% 48/1327	6% 83/1320	p=0,0011
US Carvedilol	carvedilol	II-IV.	1,7% 12/696	3,8% 15/398	p=0,005

I. típusú antiarrhythmiás szerek
Alkalmazásuk szívelégtelenségben proarrhythmiás hatásuk, kedvezőtlen hemodinamikai tulajdonságaik, valamint a szívelégtelenség prognózisára gyakorolt negatív hatásuk miatt nem javasolt.

II. típusú antiarrhythmiás szerek (béta-receptor blokkolók)
A szívelégtelenségben végzett nagy, multicentrikus, randomizált mortalitási vizsgálatok nemcsak azt igazolták, hogy a béta-receptor blokkolók csökkentik a szívelégtelenségben szenvedő betegek halálozását, hanem azt is, hogy ezen belül csökkentik a hirtelen halál kockázatát is. Csak a bizonyítékokon alapuló béta-blokkolók adása javasolt (9. táblázat).

III. típusú antiarrhythmiás szerek
Az amiodaron a legtöbb supraventricularis és ventricularis ritmuszavar kezelésben effektív. Az egyetlen antiarrhythmiás szer, amelynek nincs negatív inotrop hatása. Az amiodaron mellékhatásai (hypothyreosis, hyperthyreosis, hepatitis, pulmonalis fibrosis, neuropátia) ezekben a nagyszámú betegen végzett vizsgálatokban megfigyelhetők voltak, de az amiodaron kedvező hatásához képest relatíve kis számban fordultak elő. A mellékhatások rizikója az alacsonyabb dózisok alkalmazásával (100-200 mg/nap) csökkenthető.

Supraventricularis ritmuszavarok és kezelésük

A szívelégtelenségben leggyakoribb és legnagyobb jelentőségű supraventricularis aritmia a pitvarfibrilláció. Létrejöttében a pitvarok kitágulása, fokozott falfeszülése játszik meghatározó szerepet, amely legtöbbször arányos a szívelégtelenség súlyosságával, elsősorban a bal kamra diasztolés nyomásával és a mitralis regurgitatio mértékével. A pitvarfibrilláció a szívelégtelenségben szenvedő betegek 20-30%-át érinti. A pitvarfibrilláció jelezheti a szívelégtelenség súlyosságát, de a prognózisra gyakorolt hatása bizonytalan. A pitvarfibrilláció

• hajlamosít nagy vérköri és pulmonalis embolisatióra,
• csökkentheti a perctérfogatot,
• a gyakori tachycardia révén károsíthatja a kontrakciót és a relaxációt. Kedvezőtlen hatásában a tachycardiának tulajdonítanak döntő szerepet.

A pitvarfibrilláció kezelésében két módszer, a sinusritmus visszaállítása és a szívfrekvencia kontrollja alkalmazható. Jelenleg nem rendelkezünk bizonyítékokkal az egyik vagy másik előnyösebb voltáról. (86/a) A szívelégtelen betegeken végzett tanulmányok befejezéséig patofiziológiai megfontolásokra és klinikai tapasztalatokra támaszkodhatunk.

Kezelési javaslat

• A pitvarfibrilláció okozta tünetektől függetlenül, ha a szívelégtelen betegnek először lép fel pitvarfibrillációja, cardioversio javasolt.
• A cardioversiót követően a sinusritmus fenn-tartására az ACE-gátló és béta-receptor blokkoló kezelés mellett amiodaron adása jön szóba.
• Ha cardioversiót nem végzünk, vagy az sikertelen, optimális szívfrekvencia-kontroll elérése szükséges. Frekvenciakontroll céljából béta-blokkolót és digitáliszt alkalmazzunk. Hosszú távon kedvezőbb prognosztikus hatása és a terheléses szívfrekvencia csökkentésében előnyösebb tulajdonsága miatt a szívelégtelenség kezelésére alkalmas béta-blokkolók valamelyikét javasolt előnyben részesíteni. A béta-blokkolók optimális hatásának eléréséig, dózistitrálásuk periódusában digitálisz adása különösen javasolt. Ugyancsak digitálisz adása - illetve adása is - javasolt béta-blokkoló alkalmazhatatlansága vagy elégtelen frekvenciacsökkentő hatása esetén. Az előbbi szerek alkalmazhatatlansága vagy elégtelen hatása esetén amiodaron adása is javasolt. AV nodalis ablatióra, pacemakerimplantációval együtt, a gyógyszeres frekvenciakontroll eredménytelensége miatt lehet szükség.
• Stroke-prevenció céljából permanens pitvarfibrilláció esetén tartós antikoaguláns kezelés javasolt. Antikoaguláns alkalmazása szükséges a sinusritmus helyreállítását követően is hosszú távon.

A sinusritmus fenntartásának pacemakerterápiás módszerei megtalálhatók a pitvarfibrilláció kérdéskörével foglalkozó Kardiológiai Szakmai Kollégiumi irányelvben.

A kamrai aritmiák és a hirtelen halál megelőzése

A szívelégtelenségben szenvedő betegek a hirtelen halál nagyfokú veszélyének vannak kitéve, a betegek mintegy fele hirtelen hal meg. Enyhe-mérsékelt fokú szívelégtelenségben ez jelenti a vezető halálmódot, ugyanakkor súlyos szívelégtelenségben előfordulási aránya alacsonyabb. Súlyos szívelégtelenségben a hirtelen halál sokszor nem hyperdinam ritmuszavar (kamrai tachycardia vagy kamrafibrilláció), hanem bradyarrhythmia vagy elektromechanikus disszociáció következménye. Az aritmiák kialakulásának alapját döntően a szív strukturális elváltozásai, a szívizom-ischaemia, valamint a neurohumoralis aktiváció jelentik. Kedvező befolyásolásuk antiarrhythmiás hatású. Az aritmiák fontos precipitáló faktorai lehetnek az elektrolit- (elsősorban a kálium-) abnormalitások, valamint egyes gyógyszermellékhatások is (digitálisz, béta-receptor blokkolók, egyes kalciumantagonisták, antiarrhythmiás és sympathomimeticus hatású gyógyszerek).

Aritmiákat idézhetnek elő bizonyos interkurrens betegségek: leggyakrabban a hyperthyreosis, valamint a légzési insufficientiát okozó kórképek. A szívelégtelenség súlyosbodásával, a balkamra-funkció (EF) romlásával párhuzamosan az aritmiák és a hirtelen halál előfordulásának abszolút gyakorisága nő.

Panaszokat nem okozó gyakori kamrai extraszisztolék és non-sustained kamrai tachycardiák antiarrhythmiás szerekkel történő kezelése nem javasolt.

A hirtelen halál prevenciója

1. Primer prevenció
• Az aritmiát precipitáló tényezők megszüntetése (gyógyszerek, ionháztartási zavarok, interkurrens betegségek, myocardialis ischaemia).
• A panaszokat, a hemodinamikai és neurohormonális abnormalitásokat csökkentő, prognózist javító optimális gyógyszeres kezelés alkalmazása. Kiemelkedő jelentőségű a béta-receptor blokkolók alkalmazása.
• Az amiodaron hatása bizonytalan; rutinszerű alkalmazása nem javasolt.
• Az ICD alkalmazása posztinfarktusos, 30%-nál alacsonyabb ejekciós frakciójú betegek esetében javasolható (86/b). A végleges állásfoglaláshoz további vizsgálati adatok szükségesek.
• Permanens pacemaker beültetése az aktuális pacemakerterápiás ajánlások szerint.
2. Szekunder prevenció
• Hirtelen halált, kamrafibrillációt túlélt betegnél vagy hemodinamikailag destabilizáló tartós kamrai tachycardiát követően ICD alkalmazása javasolt. (86/c) Az ICD-beültetéssel együtt béta-blokkoló adása és a készülék élettartamának meghosszabbí-tását célozva amiodaron adása is indokolt.

A sinusritmus fenntartásának gyógyszeres és pacemakerterápiás módszereinek részletes tárgyalása megtalálható az aktuális, a pitvarfibrilláció kérdéskörével foglalkozó Kardiológiai Szakmai Kollégiumi irányelvben.

Pacemakerkezelés

Életet veszélyeztető vagy szimptómákat okozó bradycardia fellépése, illetve veszélye esetén pacemakerkezelés, megfelelő kritériumok fennállása esetén pitvari, AV szinkron két- vagy háromüregű pacemaker alkalmazása javasolt.

A szívelégtelenség kezelése gyakori társbetegségek esetén

Az ischaemiás szívbetegség, a hipertónia, a diabetes mellitus a legfontosabb, szívelégtelenséggel együtt előforduló cardiovascularis kórkép. Kórlefolyásuk és kezelésük jelentősen befolyásolhatja a szívelégtelenség szimptómáit, kórlefolyását és kezelését.

Ischaemiás szívbetegség

A betegek megközelítőleg 2/3 részénél a szívelégtelenség hátterében koszorúér-betegség áll. A kórlefolyás során myocardialis hypoxia, hibernáció, nekrózis jöhet létre, s ezek fokozhatják a bal kamra diszfunkcióját, ronthatják a szívelégtelenség-szimptómáit, gyorsíthatják progresszióját, és ritmuszavarokat idézhetnek elő. Terheléses angina pectoris fellépése révén a funkcionális kapacitás további beszűkülését okozhatják. Ischaemiás szívbetegség fennállásakor a szívelégtelenség nem specifikus kezelése mellett a coronariabetegség okozta szimptómákat csökkentő (béta-blokkoló, nitrát, szükség esetén hosszú hatású dihidropiridin típusú kalciumantagonista) és progressziójának megakadályozását célzó (thrombocytaaggregációt gátló - ASA, ticlopidin, clopidogrel -, sztatin) kezelést is alkalmazni kell.

Kezelés angina pectoris fennállása esetén

Gyógyszeres kezelés
A szívelégtelenség kezelésében nélkülözhetetlen béta-blokkoló kezelés optimalizálása mellett hosszú hatástartamú nitrátok alkalmazása is javasolt. Ez utóbbinak kedvező hatása lehet a szívelégtelenségben abnormális hemodinamikai paraméterekre is. A kamrafal feszülésének csökkentése révén diuretikumok optimális alkalmazása ugyancsak antianginás hatású lehet. Az előbbi gyógyszeres kezelések eredménytelensége esetén kísérletet lehet tenni hosszú hatástartamú kalciumantagonista (amlodipin vagy felodipin) alkalmazásával, mivel ezekről a kalciumantagonistákról bizonyosodott be, hogy nem hatnak kedvezőtlenül a szívelégtelen betegek túlélésére.

Revascularisatio
A coronaria-revascularisatiónak fontos szerepe lehet a myocardialis ischaemia okozta szimptómák csökkentésében. A coronaria bypass műtét kimutathatóan csökkenti az angina pectoris előfordulását és súlyosságát, valamint a halálozás veszélyét akkor, ha többér-betegség áll fenn. Coronaria-revascularisatio (többér-betegség esetén CABG-műtét) megkísérlése javasolt minden olyan esetben, ahol a szívelégtelenség mellett angina pectoris is fennáll.

Kezelés angina pectoris fennállása nélkül

Ebbe a betegcsoportba döntően korábban myocardialis infarktuson átesett anginamentes betegek tartoznak.

Gyógyszeres kezelés
A kezelés fő célja az ischaemiás szívbetegség progressziójának, a reinfarktusnak és a ritmuszavarok fellépésének megelőzése. A szívelégtelenség kezelésében is elsődleges két szer, az ACE-gátlók és a béta-receptor blokkolók alkalmazásának optimalizálása szükséges. Ugyancsak fontos szerep tulajdonítható ilyenkor a progressziót megakadályozó hatékony sztatinkezelésnek is. Nem egyértelmű, kontrollált tanulmány által nem bizonyított az aszpirin kedvező hatása szívelégtelenség és coronariabetegség együttes fennállása esetén. Az aszpirin csökkentheti az ACE-gátlók kedvező hemodinamikai és prognosztikus hatását. Alternatív thrombocytaaggregációt gátló szereknek, pl. a clopidogrelnek, az aszpirinnél kedvezőbb hatása lehet szívelégtelenségben szenvedő ischaemiás szívbetegek csoportjában (87-88). Az előbbi kétségek ellenére az aszpirin adása szívelégtelenséggel együtt járó ischaemiás szívbetegségben is javasolható, de új ischaemiás események esetén indokoltnak tűnik más thrombocytaaggregációt gátlókkal (pl. clopidogrellel) történő helyettesítésének megkísérlése.

Revascularisatio
Közel sem egyértelmű a coronaria-revascularisatio terápiás értéke akkor, ha a szívelégtelenség és a coronariaartériák betegsége nem jár együtt angina pectorisos szimptómákkal. Teoretikus megközelítésből előnyösnek tűnik a revascularisatio különösen hibernált, élő myocardium kimutathatósága esetén. Provokálható ischaemia, illetve életképesség hiányában is indikált a revascularisatio ha szignifikáns főtörzsszűkület, főtörzsekvivalens vagy proximális LAD stenosis, két- vagy háromér-betegséggel van jelen (9). Kontrollált tanulmányok ennek a megközelítésnek a kedvező hatását egyértelműen nem bizonyították.

Hipertónia és diabetes mellitus

A szívelégtelen betegek kétharmad része hipertóniás, illetve hipertónia szerepel kórelőzményükben, egyharmaduknak diabetes mellitusa van. Mindkét kórkép direkt módon károsítja a szívizmot, és szisztolés és/vagy diasztolés diszfunkciót okoz (89). A koszorúér-betegség létrejöttében játszott szerepük révén közvetett módon okozhatnak szívelégtelenséget, illetve idézhetik elő annak fokozódását (90).

A hipertónia és a sokszor társuló hypercholesterinaemia tartós, hatásos kezelése csökkenti a szívelégtelenség kialakulásának veszélyét, s a kezelés különösen kedvező hatású, ha diabetes mellitusa is van a betegnek (91-92).

A szívelégtelenség fennállása és kezelése egyaránt megnehezítheti a hipertónia és a diabetes kezelését is. Szívelégtelenségben inzulinrezisztencia, következményes hyperinsulinaemia van jelen (93-94), amely szívizom- és érfal-hipertrófiát okozva gyorsíthatja a szívelégtelenség progresszióját. Ez lehet az oka annak is, hogy a diabétesz szívelégtelenségben kedvezőtlenebb kórlefolyású.

Ami a kezelési nehézségeket illeti, számos antihipertenzív szer nem alkalmazható szívelégtelenségben a kontraktilitásra gyakorolt negatív hatásuk (egyes kalciumantagonisták) vagy só- és folyadékretenciót előidéző hatásuk miatt (alfa-receptor blokkolók).

A diabéteszes betegek szívelégtelenségének kezelésekor figyelembe kell venni, hogy egyes hatásos, újabban bevezetett készítmények (thiazolidindion-származékok; roziglitazon) folyadékretenciót, testsúlynövekedést okozva fokozhatják a szívelégtelenség tüneteit (95). Szívelégtelen diabéteszes betegeknél gyakori a jelentős mértékű vesefunkció-csökkenés, s ebben a helyzetben a metformin alkalmazása korlátozott.

Összefoglalásul megállapítható, hogy a szívelégtelenségben szenvedő hipertóniás betegek kezelésekor mind a vérnyomást csökkentő, mind a szívelégtelenség szimptómáira és kórlefolyására bizonyítottan kedvező hatású szereket; optimális dózisban ACE-gátlókat, béta-receptor blokkolókat és diuretikumokat javasolt alkalmazni.

Ilyenkor a célvérnyomás alacsony, 130/80 Hgmm alatti érték legyen. Amennyiben az előbbi szerek hatása a vérnyomás kielégítő szintre csökkentéséhez elégtelen ARB-kel, második generációs dihidropiridinekkel (amlodipin, felodipin) vagy spironolaktonnal egészíthetjük ki a kezelést.

Szívelégtelenségben szenvedő diabéteszes betegek kezelésekor azokat a szereket, az ACE-gátlókat és a béta-receptor blokkolókat, kell előnyben részesíteni, amelyek a nem diabéteszes szívelégtelen betegek kezelésekor is alkalmazandók, mivel kedvező hatásuk diabétesz fennállása esetén is bizonyított (32, 39, 96).

A diasztolés szívelégtelenség kezelése

A szívelégtelenségben szenvedő betegek 30-40%-ában a panaszok és tünetek hátterében nem a bal kamra szisztolés diszfunkciója, hanem megtartott szisztolés funkció mellett észlelhető bal kamrai relaxációs zavar és csökkent tágulékonyság, a bal kamra diasztolés diszfunkciója áll. A diasztolés diszfunkció kialakulásának okai lehetnek: myocardialis ischaemia, hipertónia, myocardialis hipertrófia, restriktív cardiomyopathia, obstruktív vagy nem obstruktív hipertrófiás cardiomyopathia, infiltratív cardiomyopathiák. A diasztolés szívelégtelenség döntően az idős, hipertóniás nők betegsége.

Diagnózis

A diasztolés szívelégtelenség diagnózisa a szívelégtelenségre jellemző panaszok és tünetek észlelésén, valamint a megtartott szisztolés balkamra-funkció és a károsodott diasztolés balkamra-funkció (csökkent relaxációs sebesség, emelkedett bal kamrai töltőnyomás) echokardiográfiával, elsősorban Doppler-echokardiográfiával történő igazolásán alapul.

Terápia

Míg a szisztolés diszfunkcióval járó szívelégtelenség kezelésére vonatkozóan megfelelő útmutatást adnak a több 10 000 betegen elvégzett nagy, kontrollált, multicentrikus vizsgálatok eredményei, addig a diasztolés szívelégtelenség kezelését csak kisszámú, nem kontrollált adat, illetve újabban egy az angiotenzin receptor blokkoló, candesartan hatását vizsgáló kontrollált tanulmány (95/a CHARM Preserved) segíti.

Az elégtelen evidenciák miatt a kezelést patofiziológiai megfontolásokra és gyógyszerhatástani ismereteinkre kell alapoznunk.

S a diasztolés szívelégtelenség kezelésének a szimptómák és a bal kamra diasztolés funkcióját kedvezőtlenül befolyásoló strukturális és funkcionális károsodások csökkentésére kell irányulnia.

A vérnyomás normalizálása

Hatásos antihipertenzív terápiával (elsősorban ACE-gátlók, ARB-k, béta-receptor blokkolók és diuretikumok alkalmazásával) mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás normalizálására kell törekedni a hipertónia kezelésére vonatkozó aktuális terápiás irányelveknek megfelelően. (Szívelégtelenségben a vérnyomás megfelelő célértéke 130/80 Hgmm-nél alacsonyabb legyen.)

A szívfrekvencia csökkentése

A béta-receptor blokkolók és a hosszú hatású, nem dihidropiridin kalciumantagonisták (verapamil, diltiazem) a szívfrekvencia csökkentése, a diasztolés balkamra-telődés és ezzel a coronariaperfusio javítása révén csökkenthetik a diasztolés szívelégtelenségben szenvedő betegek panaszait és tüneteit.

A bal kamrába áramló vérvolumen, a bal kamrai diasztolés nyomás optimalizálása

A folyadékretenció megszüntetése, az emelkedett bal kamrai töltőnyomás csökkentése céljából diuretikumok óvatos alkalmazása javasolt. Ugyancsak javasolható a bal kamrai töltőnyomás csökkentésére nitrátok alkalmazása is.

A myocardialis ischaemia csökkentése

Mivel a myocardialis ischaemia kedvezőtlenül befolyásolja a bal kamra diasztolés funkcióját, az ischaemiás szívbetegség megfelelő, hosszú távú, optimális gyógyszeres (béta-blokkolók, ACE-gátlók, sztatinok, ASA) kezelése szükséges. Angina pectoris, myocardialis ischaemia vagy hibernáció kimutathatósága esetén koszorúér-revaszkularizáció is javasolt, illetve javasolható.

A diasztolés szívelégtelenség kialakulásában és progressziójában jelentős balkamra-fibrosis csökkentését célozva aldoszteronantagonista kezelés (verospiron) hosszú távú alkalmazása is szóba jön. A diasztolés szívelégtelenségben gyakran észlelhető diabetes mellitus optimális kezelésének jelentősége ugyancsak hangsúlyozandó.

Idős betegek szívelégtelenségének kezelése

A szívelégtelenség leggyakoribb időskorban, a populációs tanulmányokban az átlagéletkor 75 év körüli. Nehezíti a kezelést, hogy ebben a korosztályban gyakoriak a társbetegségek, mint a veseelégtelenség, az obstruktív légúti betegség, a diabétesz, a szélütés és a vérszegénység. A betegek jelentős része számos gyógyszert szed, amelyek nemkívánatos interakcióba léphetnek a szívelégtelenség kezelésében alkalmazott standard gyógyszerekkel. A fentiek ellenére a szívelégtelenség kezelésének irányelvei s az alkalmazandó készítmények ugyanazok, mint a fiatalabb korosztálynál, de érdemes az előbbi szerek bevezetésekor óvatosabb eljárást követni; sokszor csak alacsonyabb dózisok alkalmazása lehetséges.

A szisztolés diszfunkcióval járó szívelégtelenség különböző súlyossági stádiumaiban javasolt gyógyszeres kezelés összefoglalása

Panaszmentes balkamra-diszfunkció

A kezelés fő céljai: a progresszió megakadályozása és a hirtelen halál megelőzése.

• ACE-gátló kezelés, lehetőleg a nagy túlélési tanulmányokban alkalmazott gyógyszerekkel és gyógyszeradagokban.
• béta-receptor blokkolók adása a nagy túlélési tanulmányokban alkalmazott készítményekkel, titrációval és céldózisokban.
• Nagyfokú aorta- vagy mitralis insufficientia fennállása esetén a progresszió lassítása céljából, vagy ha műtét valamilyen okból nem végezhető, a kezelés dihydralazin + nitrát kombinációval történő kiegészítése mérlegelendő (lásd a billentyűhibákról szóló szakmai ajánlást).
• ACE-gátló-intolerancia esetén ARB adása jön szóba.
• Az alapbetegségek megfelelő irányelvek szerinti kezelése (gyógyszeres, szükség esetén sebészi).

A kezelés bevezetésére kardiológiai járóbeteg-ellátás keretében kerülhet sor, a kezelést kardiológus vagy a szívelégtelenség diagnosztikájában és kezelésében jártas családorvos végezheti. A beteg oktatása, életmódi tanácsok adása szükséges. Időszakos kardiológiai ellenőrzés szükséges, együttműködve a családorvossal.

Enyhe panaszokkal járó (NYHA II.) szívelégtelenség

A kezelés fő célja a progresszió és a hirtelen halál megelőzése, a túlélés javítása, további cél a panaszok megszüntetése.

• Kezelés folyadékretenció jelei nélkül
• A szívelégtelenséget precipitáló faktorok kiküszöbölése.
• A panaszmentes balkamra-diszfunkcióban leírt kezelés alkalmazása.
• Kezelés folyadékretenció esetén
• A szívelégtelenséget precipitáló faktorok kiküszöbölése.
• A panaszmentes balkamra-diszfunkcióban leírt kezelési stratégia alkalmazása.
• Diuretikum (káliumpótlás, perzisztáló hypokalaemia esetén káliumspóroló diuretikum) adása.
• Az ACE-gátló kezelés bevezetése a diuretikum adásával párhuzamosan vagy azt követően történjen.
• béta-receptor blokkoló kezelés alkalmazására a folyadékretenció jeleinek megszüntetése után kerüljön sor. A beteg gondos megfigyelése mellett gyorsított dózistitrálási eljárás lehetséges.
• Digitálisz alkalmazása (digoxin 0,125 mg/nap, adagban) sinusritmus esetén, ha a betegnek előzetesen NYHA III. vagy IV. osztályra jellemző panaszai voltak. Digitáliszkezelés pitvarfibrilláció esetén frekvenciakontroll céljából átmenetileg nagyobb adagban.
• ACE-gátló-intolerancia esetén ha béta-blokkoló kezelés alkalmazható, és az intolerancia oka hipotenzió és/vagy vesefunkció-károsodás, direkt értágító kombináció alkalmazása javasolt. Ugyancsak figyelembe kell venni ennek a kezelésnek a lehetőségét súlyos aorta- vagy mitralis regurgitatio fennállásakor, ha műtéti megoldás valamilyen okból nem lehetséges.
• ACE-gátló-intolerancia esetén, ha az intolerancia oka köhögés vagy angioödéma, ARB-kezelés javasolt.

A betegek panaszmentessé válása esetén az ACE-gátló és a béta-blokkoló kezelés folytatása továbbra is szükséges, de megkísérelhető a vizelethajtók adásának felfüggesztése vagy a dózis csökkentése.

A kezelés bevezetésére kórházi körülmények között vagy kardiológiai járóbeteg-ellátás keretében kerüljön sor. A beteg további ellenőrzését kardiológus vagy a szívelégtelenség kezelésében jártas belgyógyász járóbeteg-ellátás keretében végezheti. A beteg oktatása, életmódi tanácsok adása szükséges. Időszakos kardiológiai ellenőrzés is javasolt, együttműködve a családorvossal.

Szívelégtelenség progressziója, kezelési nehézségek fellépésekor soron kívüli kardiológiai konzultáció szükséges.

Súlyos panaszokkal járó szívelégtelenség (NYHA III-IV.) kezelése

A kezelés fő célja a panaszok csökkentése, további cél a progresszió lassítása, a túlélés javítása és a hirtelen halál megelőzése.

• A szívelégtelenséget precipitáló faktorok kiküszöbölése.
• A NYHA II. osztályban ajánlott gyógyszeres kezelés alkalmazása.
• Ebben a stádiumban rendszerint kacsdiuretikumokat, sokszor nagy dózisban, perzisztáló folyadékretenció esetén átmenetileg parenteralisan alkalmazzunk. A kacs- és a tiazid diuretikumok együttes adása válhat szükségessé.
• A béta-receptor blokkolók bevezetése előtt a kezelés optimalizálása szükséges. A nagy tanulmányokban alkalmazott lassú béta-receptor blokkoló dózistitrálás alkalmazása javasolt. A titrálást javasolt kórházban elkezdeni (az esetleges intolerancia elhárítása kórházi körülmények között várhatóan hatékonyabb).
• A szívritmustól függetlenül alacsony kezdő adagú digitálisz adása.
• Aldoszteronantagonista kezelés alkalmazása.
• Az alapbetegség optimális gyógyszeres, ill. sebészi kezelése.
• Perzisztáló vagy romló szimptómák esetén, hipotenziós vagy jelentős vesefunkció-károsodást mutató beteg estében direkt vasodilatator kombináció (dihydralazin + nitrát) hozzáadása javasolt.
• Ha nem áll fenn súlyos hipotenzió és/vagy vesefunkció-károsodás, inkább ARB hozzáadása javasolt.
• Megfelelő feltételek fennállása esetén reszinkronizációs kezelés bevezetése.
• ACE-gátló-intolerancia esetén (ha béta-blokkoló kezelés alkalmazható és) az intolerancia oka hipotenzió és/vagy vesefunkció-károsodás, direkt értágító kombináció (dihydralazin + nitrát) alkalmazása javasolt. Ugyancsak figyelembe kell venni ennek a kezelésnek a lehetőségét súlyos aorta- vagy mitralis regurgitatio fennállásakor, ha műtéti megoldás valamilyen okból nem lehetséges.
• ACE-gátló-intolerancia esetén, ha az intolerancia oka köhögés vagy angioödéma, ARB-kezelés javasolt.

A NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelen beteg optimális kezelésének beállítása kardiológiai fekvőbeteg-ellátás keretében történjen. Gondozása, szoros követése kardiológiai vagy szívelégtelenség-ambulancián történjen. Lehetőleg a szívelégtelenség kezelésében jártas nővér is vegyen részt a gondozást végző team munkájában. A családorvossal szoros együttműködés javasolt. Különös hangsúlyt kell fordítani a beteg oktatására.

• NYHA IV. funkcionális osztályra jellemző panaszok perzisztálásakor, az előbbi terápiás lépések eredménytelensége esetén speciális ellátás, a beteg hemodinamikai paraméterek alapján irányított kezelése válhat szükségessé, megfelelő feltételek fennállása esetén szívtranszplantáció számbavétele is javasolt. A beteget szívelégtelenség kezelésére specializálódott fekvőbeteg-gyógyintézetbe szükséges irányítani. A D stádiumú szívelégtelenség kezelésénél leírtak szerint javasolt eljárni.

Szívelégtelenségben szenvedő betegek gondozása

A szívelégtelenségre adaptált gondozási program segítségével, nem farmakológiai eszközökkel is javítható a betegek életminősége, csökkenthető a kórházi újrafelvételek száma és redukálható a kezelési költség. A program tartalmi elemei nem pontosan definiáltak. Számos modell létezik, pl. járóbeteg-szakgondozó, szívelégtelenségre specializálódott szakasszisztensek által működtetett gondozás, „telemonitoring” rendszer, amelyek mindegyike alkalmas lehet a szívelégtelen betegek követésére. A betegek kórházi újrafelvétele összefüggésben van a beteg egészségi állapotában bekövetkezett változással (pl. nem megfelelően beállított vérnyomás, infekció), környezeti tényezővel (pl. rossz szociális körülmények), a beteg személyiségéből fakadó problémával (pl. nem megfelelő compliance, diétahiba vagy egyéb életmódbeli változás) és a kórházi elbocsátás körülményével (pl. korai hazabocsátás, nem megfelelő betegfelvilágosítás). Számos egyénre szabott, a beteg optimális ellátását célul tűző program vizsgálatát végezték el, amelyek túlnyomó többsége nem farmakológiai kezelésből állt. Ezek javították az életminőséget, csökkentették az újrafelvételek számát, a kezelésre fordított összegeket, és csak néhány vizsgálat számolt be mérsékelt vagy negatív eredményről. Abban egyetértés van, hogy a gondozásnak egyénre szabottnak kell lennie, és figyelembe kell vennie az egészségügyi ellátórendszer finanszírozási lehetőségeit. Az egyes országok egészségügyi rendszerétől függően szükség van az egészségügyi ellátást nyújtók körének pontos definiálására, kik és mikor vesznek részt a beteg kezelésében, az azonban bizonyos, hogy ebben az új típusú innovatív ellátási formában a szakápolóknak fontos szerep jut.

Irodalom

1. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure. European Society of Cardiology: Remme WJ. And Swedberg K. European Heart Journal 2001;22:1527-60.

2. ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult - A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2001;38: 2001;13.

3. Gheorghiade M, Bonow RO. Chronic heart failure in the United States: a manifestation of coronary artery disease. Circulation 1998;97:282-9.

4. The Criteria Committee of the New York Heart Association. Diseases of the Heart an Blood Vessels: Nomenclature and Criteria for Diagnosis. 6th ed. Boston, Mass: Little Brown; 1964.

5. Cheitlin MD, Alpert JS, Armstrong WF, et al. ACC/AHA guidelines for the clinical application of echocardiography: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Clinical Application of Echocardiography). Developed in collaboration with the American Society of Echocardiography. Circulation 1997;95:1686-744.

6. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, et al. Plasma brain natriuretic peptide level as abiochemical marker of morbidity and mortality in patients with asymptomatic or minimally symptomatic left ventricular dysfunction. Comparison with plasmaangiotensin IIand endothelin-1. Eur Heart J 1999;20:1799-807.

7. Dao Q, Krishnaswamy P, Kazanegra R, et al. Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of congestive heart failure in an urgent-care setting. J Am Coll Cardiol 2001;37:379-85.

8. Maisel A. B-type natriuretic peptide levels: a potential novel „white count” for congestive heart failure. J Card Fail 2001;7:183-93.

9. Eagle KA, Guyton RA, Davidoff R, et al. ACC/AHA guidelines for coronary artery bypass graft surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1991 Guidelines for Coronary Artery Bypass Graft Surgery). J Am Coll Cardiol 1999;34:1262-347.

10. Chow LC, Dittrich HC, Shabetai R. Endomyocardial biopsy in patients with unexplained congestive heart failure. Ann Intern Med 1988;109:535-9.

11. Mason JW, O'Connell JB, Herskowitz A, et al. A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis. The Myocarditis Treatment Trial Investigators. N Engl J Med 1995;333:269-75.

12. Mason JW, Bristow MR, Billingham ME, Daniels JR. Invasive and noninvasive methods of assessing adriamycin cardiotoxic effects in man: superiority of histopathologic assessment using endomyocardial biopsy. Cancer Treat Rep 1978;62: 857-64.

13. Levy D, Larson MG, Vasan RS, Kannel WB, Ho KK. The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA 1996;275:1557-62.

14. Kostis JB, Davis BR, Cutler J, et al. Prevention of heart failure by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. SHEP Cooperative Research Group. JAMA 1997;278:212-6.

15. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Arch Intern Med 1997;157:2413-46.

16. He J, Ogden LG, Bazzano LA, Vupputuri S, Loria C, Whelton PK. Risk factors for congestive heart failure in US men and women: NHANES I epidemiologic follow-up study. Arch Intern Med 2001;161:996-1002.

17. Shindler DM, Kostis JB, Yusuf S, et al. Diabetes mellitus, a predictor of morbidity and mortality in the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Trials and Registry.. Am JCardiol 1996;77:1017-20.

18. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145-53.

19. Kjekshus J, Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O, Pyorala K. The effects of simvastatin on the incidence of heart failure in patients with coronary heart disease [published erratum appears in J Card Fail 1998 Dec;4(4):367]. J Card Fail 1997;3:249-54.

20. Guerci AD, Gerstenblith G, Brinker JA, et al. A randomized trial of intravenous tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction with subsequent randomizationto elective coronary angioplasty. N Engl J Med 1987;317:1613-8.

21. Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell'Infarto Miocardico (GISSI). Lancet 1986;1:397-402.

22. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Lancet 1993;342:821-8.

23. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med 1992;327:669-77.

24. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1995;345:669-85.

25. Timolol-induced reduction in mortality and reinfarction in patients surviving acute myocardial infarction. N Engl J Med 1981;304:801-7.

26. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. I. Mortality results. JAMA 1982;247:1707-14.

27. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. The SOLVD Investigators [published erratum appears in N Engl J Med 1992 Dec 10;327(24):1768]. N Engl J Med 1992;327:685-91.

28. Chadda K, Goldstein S, Byington R, Curb JD. Effect of propranolol after acute myocardial infarction in patients with congestive heart failure. Circulation 1986;73:503-10.

29. Vantrimpont P, Rouleau JL, Wun CC, et al. Additive beneficial effects of beta-blockers to angiotensin-converting enzyme inhibitors in the Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) Study. SAVE Investigators. J Am Coll Cardiol 1997;29:229-36.

30. Bonow RO, Carabello B, de LA, Jr., et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with valvular heart disease: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Patients with Valvular Heart Disease). Circulation 1998;98:1949-84.

31. Greenberg B, Massie B, Bristow JD, et al. Long-term vasodilator therapy of chronic aortic insufficiency. A randomized double-blinded, placebo-controlled clinical trial Circulation 1988;78:92-103.

32. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325:293-302.

33. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:303-10.

34. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987;316:1429-35.

35. Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW, et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group. Circulation 1999;100:2312-8.

36. Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE et al. for the Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. Effects on mortality by trandolapril after myocardial infarction. N Engl J Med 1995;333:1670-6.

36/a Abdulla J, Burchardt H, Abildstrom SZ et al, on behalf of TRACE study group. The angiotensin converting enzyme inhibitor trandolapril has neutral effect on exercise tolerance or functional class in patients with myocardial infarction and reduced left ventricular systolic function. Eur Heart J 2003; 23:2116-2122.

37. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med 1996;334:1349-55.

38. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999;353:9-13.

39. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HEART FAILURE). Lancet 1999;353:2001-7.

40. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1651-8.

41. The Beta-blocker Evaluation of Survival Trial investigators. A trial of the beta-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J. Med. 2001;344:1659-67.

42. Packer M., Fowler M., Roecker E., et al for the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study. Effect of Carvedilol on Morbidity of Patients with Severe Chronic Heart Failure. Results of the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study. Circulation 2002;106(17):2194-2199.

42/a Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JGF et al, for the COMET Investigators. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in Carvedilol or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003;362:7-13.

43. Wilson JR, Reichek N, Dunkman WB, et al. Effect of diuresis on the performance of the failing left ventricle in man. Am J Med 1981;70:234-9.

44. Parker JO. The effects of oral ibopamine in patients with mild heart failure - a double blind placebo controlled comparison to furosemide. The Ibopamine Study Group. Int J Cardiol 1993;40:221-7.

45. Richardson A, Bayliss J, Scriven AJ, et al. Double-blind comparison of captopril alone against furosemide plus amiloride in mild heart failure. Lancet 1987;2:709-11.

46. Cody RJ, Covit AB, Schaer GL, Laragh JH, Sealey JE, Feldschuh J. Sodium and water balance in chronic congestive heart failure. J Clin Invest 1986;77:1441-52.

47. Cody RJ, Franklin KW, Laragh JH. Postural hypotension during tilt with chronic captopril and diuretic therapy of severe congestive heart failure. Am Heart J 1982;103:480-4.

48. Comparative effects of therapy with captopril and digoxin in patients with mild to moderate heart failure. The Captopril-Digoxin Multicenter Research Group. JAMA 1988;259:539-44.

49. Dobbs SM, Kenyon WI, Dobbs RJ. Maintenance digoxin after an episode of heart failure: placebo-controlled trial in outpatients. Br Med J 1977;1:749-52.

50. Lee DC, Johnson RA, Bingham JB, et al. Heart failure in outpatients: a randomized trial of digoxin versus placebo. N Engl J Med 1982;306:699-705.

51. DiBianco R, Shabetai R, Kostuk W, Moran J, Schlant RC, Wright R. A comparison of oral milrinone, digoxin, and their combination in the treatment of patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1989;320:677-83.

52. Uretsky BF, Young JB, Shahidi FE, Yellen LG, Harrison MC, Jolly MK. Randomized study assessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure: results of the PROVED trial. PROVED InvestigativeGroup. J Am Coll Cardiol 1993;22:955-62.

53. Packer M, Gheorghiade M, Young JB, et al. Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting-enzyme inhibitors. RADIANCE Study. N Engl J Med 1993;329:1-7.

53/a Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, Bristow MR et al. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA 2003;289:871-8.

54. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. The Digitalis Investigation Group. N Engl J Med 1997;336:525-33.

55. Jelliffe RW, Brooker G. A nomogram for digoxin therapy. Am J Med 1974;57:63-8.

56. Hensen J, Abraham WT, Durr JA, Schrier RW. Aldosterone in congestive heart failure: analysis of determinants and role in sodium retention. Am J Nephrol 1991;11:441-6.

57. Weber KT, Villarreal D. Aldosterone and antialdosterone therapy in congestive heart failure. Am J Cardiol 1993;71:3A-11A.

58. Zannad F. Aldosterone and heart failure. Eur Heart J 1995;16 Supplements N:98-102:98-102.

59. Struthers AD. Aldosterone escape during angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in chronic heart failure. J Card Fail 1996;2:47-54.

60. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999;341:709-17.

60/a Pitt B, Remme W, Zannad F et al, for the Eplerenone Post Acut Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigation. Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction. N Eng J Med 2003; 348: 1309-21.

61. Pitt B, Poole-Wilson P, Segal R et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomized trial - the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000;355:1582-7.

62. Cohn JN, Tognoni G, for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001;345:1667-1675.

62/a Jong P, Demers C., MvKelvie, Liu PP: Angiotensin receptor blockers in heart failure: meta-analysis of rendomized controlled trials. J Am Coll Cardiol 2002;39:463-70.

62/b Christopher B Granger, John J McMurray, Salim Jusuf et al, for the CHARM Investigators and Committees: Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003;362:772-776.

62/c Marc A Pfeffer, John J McMurray, Eric J Velazquez et al, for the Valsartan in Acut Myocardial Infarction Trial Investigators: Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349: 1893-1906.

62/d John J McMurray, Jan Östergren, Karl Swedberg et al, for the CHARM Investigators and Committees: Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362:767-71.

63. Dickstein K, Kjekshus J, for the OPTIMAL Trial Steering Committee and Investigators. Comparison of baseline data, initial course, and management: losartan vs captopril following acute myocardial infarction (the OPTIMAL Trial). Am J Cardiology 2001;87:766-70.

64. Massie B, Chatterjee K, Werner J, Greenberg B, Hart R, Parmley WW. Hemodynamic advantage of combined administration of hydralazine orally and nitrates nonparenterally in the vasodilator therapy of chronic heart failure. Am J Cardiol 1977;40:794-801.

65. Pierpont GL, Cohn JN, Franciosa JA. Combined oral hydralazine nitrate therapy in left ventricular failure: hemodynamic equivalency to sodium nitroprusside. Chest 1978;73:8-13.

66. Cohn JN, Archibald DG, Ziesche S, et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure: results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1986;314:1547-52.

67. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S et al. A comparison of enalapril with hydralizine-isosorbide dinitrate in heart failure. N Engl J Med 1991;325:303-10.

68. Stevenson L.W. Tailored therapy to hemodynamic goals for advanced heart failure. Eur J Heart Fail 1999; 1 (3):251-257.

69. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation - 2 ( PRAISE 2). Presented at the 49th American College of Cardiology Meetings, Anaheim, CA, March 2000.

70. Cohn JN, Ziesche S, Smith R, et al: Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril: V-HeFT III. Vasodilator-Heart Failure Trial (V-HeFT) Study Group. Circulation 1997;96:856-63.

71. Coats AJ, Adamopoulos S, Radaelli A, et al. Controlled trial of physical training in chronic heart failure: exercise performance, hemodynamics, ventilation, and autonomic function. Circulation 1992;85:2119-31.

72. Coats AJ,Adamopoulos S, Meyer TE, Conway J, Sleight P. Effects of physical training in chronic heart failure. Lancet 1990;335:63-6.

73. Keteyian SJ, Levine AB, Brawner CA, et al. Exercise training in patients with heart failure: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1996;124:1051-7.

74. Experience from controlled trials of physical training in chronic heart failure: protocol and patient factors in effectiveness in the improvement in exercise tolerance. European Heart Failure Training Group. Eur Heart J 1998;19:466-75.

75. Belardinelli R, Georgiou D, Cianci G, Purcaro A. Randomized, controlled trial of long-term moderate exercise training in chronic heart failure: effects on functional capacity, quality of life, and clinical outcome. Circulation 1999;99:1173-82.

76. Cazeau S, Leclercq C, Lavergne T, et al. Effects of multisite biventricular pacing in patients with heart failure and intraventricular conduction delay. N Engl J Med 2001;344:873-80.

77. Auricchio A, Stellbrink C, Block M, et al. Effect of pacing chamber atrioventricular delay on acute systolic function of paced patients with congestive heart failure. The Pacing Therapies for Congestive Heart Failure Study Group. The Guidant Congestive Heart Failure Research Group. Circulation 1999;99:2993-3001.

78. Cazeau S, Leclerco C, Lavergne T, et al. Effect of multisite biventricular pacing in patients with heart failure and intraventricular conduction delay. N Engl J Med 2001;344:873-880.

79. Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. Cardiac resynchronization in chronic heart failure. N Engl J Med 2002;346:1845-1853.

80. Coman JA, Contak-CD Study Presented at the XXIII Congress of the European Society of Cardiology, Stockholm, Sweden, September 2001. Eur Heart J. 2001;22:2033-2037.

81. Dormans TP, van Meyel JJ, Gerlag PG, Tan Y, Russel FG, Smits P. Diuretic efficacy of high dose furosemide in severe heart failure: bolus injection versus continuous infusion. J Am Coll Cardiol 1996;28:376-82.

82. Pepi M, Marenzi GC, Agostoni PG, et al. Sustained cardiac diastolic changes elicited by ultrafiltration in patients with moderate congestive heart failure: pathophysiological correlates. Br Heart J 1993;70:135-40.

83. Iori L, Simonelli R, Nacca RG, et al. Daily hemofiltration in severe heart failure. Kidney Int Suppl 1997; 59: S62-5.

84. Connors AF, Jr., Speroff T, Dawson NV, et al. The effectiveness of right heart catheterization in the initial care of critically ill patients. SUPPORT Investigators JAMA 1996;276:889-97.

85. Sindone AP, Keogh AM, Macdonald PS, et al. Continuous home ambulatory intravenous inotropic drug therapy in severe heart failure: safety and cost efficacy. Am Heart J 1997;134:889-900.

86. Miller LW, Merkle EJ, Hermann V. Outpatient dobutamine for endstage congestive heart failure. Crit Care Med 1990;18:S30-3.

86/a A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. The Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. N Engl J Med 2002;347:1825-33.

86/b Arthur J Moss, Wojciech Zareba, Jackson Hall et al., for the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial II Investigators. Prophylactic Implantation of a Defibrillator in Patients with Myocardial Infarction and Reduced Ejection Fraction. N. Eng J Med 2002;346:877-83.

86/c The Antiarrhythmics versus Implantable Defibrillators (AVID) Investigators. A comparison of antiarrhytmic-drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from near-fatal ventricular arrhytmias. N Eng J Med 1997;337:1576-83.

87. Spaulding C, Charbonnier B, Cohen-Solal A, et al. Acute hemodynamic interaction of aspirin and ticlopidine with enalapril: results of a double-blind, randomized comparative trial. Circulation 1998;98:757-65.

88. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of schaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-39.

89. Zimlichman R, Zeidel L, Gefel D, et al. Insulin induces medial hypertrophy of myocardial arterioles in rats. Am J Hypertens 1995;8:915-20.

90. Zarich SW, Nesto RW. Diabetic cardiomyopathy. Am Heart J 1989;118:1000-12.

91. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.

92. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP Cooperative Research Group. JAMA 1991;265:3255-64.

93. Swan JW, Anker SD, Walton C, et al. Insulin resistance in chronic heart failure: relation to severity and etiology of heart failure. J Am Coll Cardiol 1997;30:527-32.

94. Watanabe K, Sekiya M, Tsuruoka T, et al. Relationship between insulin resistance and cardiac sympathetic nervous function in essential hypertension. J Hypertens 999;17:1161-8.

95. Krentz AJ, Bailey CJ, Melander A. Thiazolidinediones for type 2 diabetes. New agents reduce insulin resistance but need long term clinical trials. BMJ 2000;321:252-3.

95/a Salim Jusuf, Marc A pfeffer, Karl Swedberg et al, for the CHARM Investigators and Committees: Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection farction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003;362:777-781.

96. Ryden L, Armstrong PW, Cleland JG, et al. High dose ACE-inhibitor strategy is more effective than low dose in diabetic patients with congestive heart failure [abstr]. J Am Coll Cardiol 1999;33:188A.

Írták: Czuriga István, Dékány Miklós, Édes István, Lengyel Mária, Mohácsi Attila, Nyolczas Noémi

Az irányelvről további információk kérhetők:

Czuriga István (iczuriga@jaguar.dote.hu)