Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja

Családon belüli betegséghalmozódások vizsgálatához

 

Készítette: A Klinikai Genetikai Szakmai Kollégium

 

 

 

I. Alapvető megfontolások

 

1. Bevezetés

Genetikai komponens szinte minden emberi betegség hátterében fellelhető. A humán genom megismerése révén a ritka veleszületett genetikai rendellenességek mellett egyre több gyakori felnőttkori, un. poligénes betegségben is meghatározhatók olyan mutációk/polimorfiák, amelyek szerepet játszanak e betegségek előidézésében vagy a velük szembeni hajlam meghatározásában. Minden egyes genetikai komponensű betegségre lehetetlen lenne kivizsgálási mintát adni, ezért a klinikai genetikai protokolloknak szervesen kapcsolódniuk kell más diszciplínák protokolljaihoz, s be kell tudni fogadniuk minden szakterület betegségeit.

Klinikai genetikai kivizsgálás, ellátás az esetek túlnyomó többségében nem az első orvos-beteg találkozással indul. Panaszával a páciens nem genetikushoz, hanem a tüneteknek megfelelő diszciplína szakorvosához fordul. Genetikai kivizsgálás igénye rendszerint ekkor merül fel, tehát az első orvos-beteg találkozást követően, egy alapszakmai tevékenység folyományaként. Ezért a klinikai genetikai szakmai protokollok mintegy ráépített protokollként értelmezendők. Ebből egyebek közt az is adódik, hogy az egyes betegségcsoportokat a társszakmák képviselői számára értelmezni kell.

[A protokollok elején szereplő rövid értelmezés a társszakmák képviselőit hivatott segíteni: mikor kérjenek genetikai kivizsgálást.]

Mindegyik klinikai genetikai protokoll sokféle betegség, tünet, rendellenesség kivizsgálásához csatlakozik, ezek mindegyikének felsorolása alig megvalósítható, s értelmetlen. Ráadásul a teljességre való esetleges törekvés a tünetek, előzmények, teendők felsorolásában azt a látszatot is keltené, hogy az említésre nem kerülők nem is relevánsak. Ezért mindegyik protokoll élt a „teljesség igénye nélkül”, a „például”, és a „stb” kínálta lehetőségekkel.

Egy olyan gyors ütemben fejlődő területen, mint a genetika, számolni kell azzal, hogy egy szakmai protokoll hamar elavul, túlhaladott lesz. Ezért a jelen összeállítás évente felülvizsgálandó, frissítendő, korrigálandó!  Ilyen értelemben a protokollok megállapításai, a javasolt teendők messze nem abszolút érvényűek, ezek egyedi elbírálást feltételeznek, s mindenképpen genetikai szakemberekkel való konzultációt igényelnek.

A genetikai kivizsgálás során olyan adatok birtokába kerül a szakember, ami az egyén különleges személyi adatait jelenti. Ennélfogva a klinikai genetikai protokollok, különösen a genetikai adatokhoz vezető beavatkozások, diagnosztikus vizsgálatok alkalmazási/érvényességi területe pontosan körvonalazandó: ilyen protokollok csak azokban az egészségügyi hatóság által engedélyezett egységekben végezhetők, ahol a szakmai minimumfeltételek adottak (kellő létszámú és képzettségű szakember, megfelelő műszerezettség, elegendő tapasztalat).

 

2. Alkalmazási terület

Ebbe a betegségcsoportba minden betegség beletartozhat (kivéve a többszörös szervi malformációt, veleszületett anyagcserezavart, megkésett gyermekkori fejlődést, reprodukciós elégtelenséget, amelyekkel külön protokoll foglalkozik), ha az családon belül halmozódik. Így a felnőttkori un. poligénes vagy multifaktoriális kóreredetű betegségek (asthma, cardiovascularis rendszer betegségei, diabetes, pszichózisok, carcinomák, stb), ill. bármilyen , egyébként még ismeretlen eredetű kórkép, ha az elsőfokú rokonokban legalább két, másod-harmadfokú rokonokban legalább három tag érintett. Sporadikusan előforduló esetek (pl. családban izoláltan észlelt multifaktoriális kóreredetű betegség) nem sorolhatók ide, mivel a genetikai faktorok e betegségekben játszott szerepének tisztázása még kutatási fázisban van, s a genetikai/genomikai vizsgálatoknak diagnosztikus jelentőségük egyelőre még nincs. 

 

3. Az alkalmazás feltételei

A protokoll megismertetése mindazokkal, akik számára a protokoll készült. Így

ˇ         bármilyen diszciplínához tartozó orvosokkal, akik orvosi tevékenységük során családi halmozódással kerülhetnek szembe,

ˇ         genetikusokkal, akik a klinikai diagnózis ismeretében családon belüli betegséghalmozódás esetén genetikai tanácsadásban részesítik a tanácsot kérő beteget vagy családtagját, ill. számukra genetikai diagnosztikai vizsgálatokat kezdeményeznek,

ˇ         szakorvosokkal, akiknek feladata a halmozott előfordulást mutató családok tagjainak egységes szempontok szerinti kivizsgálása,

ˇ         minden olyan klinikussal, genetikussal vagy laboratóriumi szakemberrel, akik a gyakori komplex betegségek genetikai hátterének vizsgálatára genomikai kutatást folytatnak.

 

A protokollt mindazon döntéshozóknak is ismerni kell, akik hatáskörébe tartozóan biztosítani tudják a protokoll bevezetésének további alapfeltételeit. Ezen további feltételek:

ˇ         a laboratóriumi háttér, az infrastruktúra biztosítása            

ˇ         a személyi feltételek biztosítása:

-       új típusú interdiszciplináris szakemberképzés a genomikus medicína új lehetőségeinek kihasználására,

-       utánpótlás biztosítása (klinikai genetikus orvos, humángenetikus biológus)

ˇ         a személyi és a működési költségek biztosítása 

               

4. Genetikai háttér, fogalmi meghatározások, definíció

A betegségek családi halmozódását genetikai, környezeti, valamint együttes genetikai + környezeti tényezők okozhatják. A familiaris megbetegedések két csoportba oszthatók:

1. Egygénes, monolókuszos betegségek. Többnyire ritkán előforduló megbetegedések, kialakulásuk háttérben meghatározó az öröklött genetikai változás (nagy áthatolóképességű mutációk).  Megjelenésük a családban a mendeli törvényeket követi.

2. Un. multifaktoriálisan öröklődő, poligénesen meghatározott gyakori komplex betegségek. A leggyakoribb előfordulású betegségek tartoznak ide (daganatos betegségek, szív- érrendszeri betegségek, cukorbetegség, asztma stb.) Ezekben a genetikai anyag öröklött megváltozása rendszerint nem veleszületett betegséghez, hanem a betegségre hajlamosító állapot kialakulásához vezet. A betegség megjelenéséhez további genetikai és környezeti provokáló és kiváltó tényezők is szükségesek. A betegségek hátterében a felelős gének hajlamosító polimorfizmusai  állnak. A családon belüli halmozódás nem követi a mendeli törvényeket.

A jelen protokoll elsősorban az utóbbi, a gyakori komplex betegségek genetikai hátterének feltárására vonatkozik.

 

5. Általános jellemzők

Mivel a gyakori komplex familiáris betegségek fogalomkörébe sorolt kórállapotok szinte minden diszciplína területén jelentkezhetnek, a tünettani jellemzés ebben a protokollban értelmezhetetlen. Az ebbe a csoportba tartozás és így e protokoll alkalmazásának igénye akkor kerül fel, ha egy bizonyos kórállapot az elsőfokú rokonok közül legalább két személyt, a másod-harmadfokú rokonok közt legalább 3 tagot érint. Ilyen halmozódás természetesen lehet egygénes, nagy áthatolóképességű mutáció következménye is. Ezért fontos, hogy a genetikai kivizsgálásnak ebben a fázisában igen alapos, kiterjedt klinikai elemzésre kerüljön sor (fenotípus vizsgálat, ill. minden, a hagyományos medicína eszköztárába tartozó eszközzel végzett vizsgálat), majd ezt követően, a pontos klinikai diagnózis ismeretében részletes irodalmi elemzés történjen (szakkönyvi, ill. internetes kutatás) a monogénes betegségek kizárására. Ha ugyanis ez igazolódna, akkor az adott mutáció identifikálására kell törekedni, ha viszont a monogénes, mendelien öröklődő betegségvariáns kizárható, akkor a poligénes meghatározottság vizsgálata (polimorfizmusok identifikálása), pontosabban az ilyen irányú kutatómunkához tartozó vizsgálatok elindítása a feladat. 

 

A familiaritás jellemző módon tehát nem követi a mendeli szabályokat, azonban ilyen betegségben szenvedő egyén vérrokonai körében az ismételt megjelenés fokozott kockázatával kell számolni. Az öröklődés módjáról és a probanda/probandus kockázatáról a családfa segítségével tájékozódhatunk.

 

A családon belüli betegséghalmozódás genetikai hátterének kivizsgálásához az anamnézis kiemelt szempontjai tehát

ˇ         a családfa készítése (gyakori komplex betegségben a familiaritás nem követi a mendeli szabályokat, azonban a vérrokonok körében ugyanannak a betegségnek az előfordulása nagyobb, mint az átlagpopulációban),

ˇ         minden orvosi dokumentáció beszerzése, ami a családtagok betegségére, társult tüneteire vonatkozik,

ˇ         rögzítendő a beteg családtagok életkora a megbetegedés kezdetekor,

 

6. Prevalencia

Az ide sorolt betegségek – ahogy a csoport elnevezése is utal erre gyakoriak. Az egyes betegségek populációs gyakoriságára vonatkozóan ismertek ugyan epidemiológiai adatok, a fenti definíció szerinti prevalencia azonban (hogy ti. milyen gyakran fordul elő az egyes betegségekben családi halmozódás) alig értelmezhető, s a protokoll alkalmazása szempontjából elhanyagolható fontosságú mindaddig, amíg a genetikai vizsgálatok közvetlen diagnosztikai jelentőséget nem nyernek.

 

Epidemiológiai számításokkal (a családon belüli megbetegedések figyelembevételével) a betegségkockázat empirikus értékei megadhatók. Az egyéni kockázat felmérését teszi lehetővé az adott betegség kialakulásáért felelős öröklött génmutációk, polimorfiák  laboratóriumi kimutatása. Erre néhány kórállapotban már lehetőség van.

 

II. Diagnózis

 

A „családon belüli betegséghalmozódás” összefoglaló néven jellemzett betegségcsoportban a diagnosztikai protokoll természetesen nem az egyes, természetükben nagyon eltérő betegségek kórismézésére vonatkozik, hanem a genetikai háttér kimutatására. A csoportot jellemző gyakori komplex familiáris betegségek genetikai vonatkozásában – az eddig elmondottak értelmében – nem beszélhetünk diagnózisról a szó hagyományos értelmében. Az adott betegség diagnózisához a genetikai vizsgálat nem releváns: egy diabeteses, asthmás, schizofréniás, stb. páciens kórismézéséhez nem kell DNS teszt. A több gén polimorfizmusa által additív jelleggel meghatározott genetikai hajlam megadása prediktív jellegű, százalékos valószínűség formájában jelenik meg, ami nem jelent a még tünetmentes egyén számára biztosan bekövetkező diagnózist.

Ismereteink jelenlegi szintjén azonban fontos, hogy a jövő genomiális medicínája számára minél több releváns adat szülessen. A gyakori komplex betegségekben végzendő genetikai (DNS) teszt vizsgálat tehát jelenleg kutatási stádiumban van.

 

1. Örökletes betegségekben a betegséghajlam jellemzésére végezhető laboratóriumi vizsgálatok

A molekuláris genetikai teszt (röviden molekuláris teszt vagy DNS teszt) a genetikai állomány elemzését jelenti, és az adott betegségért, betegséghajlamért felelős örökölhető megváltozás kimutatására irányul. A molekuláris genetikai teszt eredményeként 1) az örökletes betegség specifikus diagnózisa állapítható meg a betegség tüneteit mutató egyénben (mutáció identifikálása), vagy 2) a jövőbeni megbetegedés kockázata mutatható ki a megbetegedés tüneteit még nem mutató egyénben (több génpolimorfia jelenlétéből számított genetikai hajlam meghatározása, prediktív teszt).

 

2. Mintavétel előtti konzílium genetikai szakemberrel

Az elvégzendő mutáció analízis indikálása, a genetikai teszt kiválasztása klinikai genetikában jártas szakember feladata. Minden ilyen irányú vizsgálatkérés, biológiai anyagminta vétele előtt elengedhetetlen a genetikai szakemberrel történő konzílium a mintavétel előtti genetikai tanácsadásnak, a helyes mintavétel módjának, a vizsgálatba bevonandó családtagok körének, a minta tárolási módjának megbeszélésére.

 

3. A génteszt gyakorlati alkalmazása

A molekuláris genetikai tesztek (géntesztek) gyakorlati alkalmazásának szakmai feltétele, hogy az egy gén által meghatározott, mendeli szabályok szerint öröklődő, mutáció identifikálással diagnosztizálható betegség kialakulása megelőzhető/késleltethető, vagy legalább – a korai diagnosztizálás lehetőségével – a halálozás kockázata csökkenthető legyen. Ennek a feltételnek ma még csak néhány ritkább betegségben tudunk megfelelni. (Ilyen pl. a daganatokra kialakulásához vezető állapotok, illetve gének közül a  familiáris adenomatosus polyposis (FAP) APC mutációja, a multiplex endocrin neoplasia 2-es típusának (MEN2A) RET-mutációja, a retinoblastoma RB1 mutációja, vagy a herediter papillaris vese-carcinoma MET-mutációja.)

Ezzel szemben a gyakori komplex betegségekkel kapcsolatos géneket és polimorfizmusaikat csak a legutóbbi évtizedben azonosították, így a vizsgálatukra alapozott, az egyén genetikai hajlamát alátámasztó prediktív géntesztek többsége ma még kutatási projektek része. (Gyakorlati alkalmazásként a gyakori daganatok közül példaként csak az emlőrák, a vastagbélrák és a melanoma nagy kockázatú családjai és fiatalkorú esetei sorolhatók ide.)

Példaként említhető a rákhajlam klinikai genetikai vizsgálata, amely többlépcsős folyamat. A vizsgálat a családi és a kórelőzményen alapuló gondos betegkiválasztással kezdődik. Nemzetközi szakmai ajánlások szerint molekuláris rákgenetikai teszt csak a rákos betegségek családi halmozódása és a családban igen fiatal korban jelentkező daganatos betegség esetén ajánlható fel. A jelöltek a vizsgálat megkezdése előtt felvilágosítást és tanácsadást igényelnek annak érdekében, hogy döntésüket kellő információk birtokában hozhassák meg. Az öröklött rákhajlam molekuláris diagnózisa ma még csak a nagy penetranciájú (nagy áthatoló képességű), magas rákkockázatot közvetítő öröklött mutációk kimutatását jelenti. A genetikai tanácsadás több szakma képviselőiből álló munkacsoport feladata, a laboratóriumi vizsgálat ennek csak egyik eleme. A vizsgálat eredménye akár pozitív, akár negatív, akár bizonytalan, a genetikai vizsgálatot követő gondozást mindig az adott egyénre kell tervezni.

 

4. A géntesztek gyakorlati alkalmazásának korlátai

4.1.   A kockázat pontos meghatározását a soktényezős etiológia nagymértékben megnehezíti (és a génenként több száz bizonytalan hatású szekvencia változás kóroki szerepének meghatározása ma még intenzív kutatások tárgya).

4.2.   További problémát jelent, hogy a jelenleg rendelkezésre álló betegségmegelőzési beavatkozások hatékonyságáról kevés tapasztalattal rendelkezünk.

4.3.   Nem hagyhatók figyelmen kívül a pszichikai hatások, amelyek a genetikai tesztekkel kapcsolatban óhatatlanul felmerülnek.

 

5. A génteszt gyakorlati kivitelezése

A szakma és a döntéshozók közös felelőssége, hogy minden molekuláris genetikai teszt szakmailag szigorúan ellenőrzött feltételek mellett, akkreditált vizsgáló laboratóriumokban kerüljön alkalmazásra a nemzetközi ajánlásoknak és a hazai szabályzatoknak megfelelő etikai normák betartásával (genetikai tanácsadás a teszt előtt és után, az érintett egyén tájékoztatásán alapuló beleegyező nyilatkozata, az adatok, minták titkos kezelésének garantálása.

 

III. Terápia

 

Ahogy a tünettan, diagnózis, úgy a kezelés, megelőzés, gondozás vonatkozásában sem az egyes kórképek tradicionális terápiájáról van szó, ezek az adott diszciplína tevékenységéhez tartoznak. E helyütt a genetikai jellegű megelőzést célzó ajánlások fogalmazhatók csak meg, amelyek a genetikai tanácsadás és az interdisciplínáris együttműködés köré csoportosíthatók.

 

1. Genetikai tanácsadás családon belüli betegséghalmozódás esetén

Indokolt, hogy az észlelő orvos a fenti definíció szerinti családi halmozódást mutató esetekben betegét klinikai genetikai központokba utalja. A genetikai tanácsadás nem különbözik egyéb betegségek tekintetében adott részletes felvilágosítástól. A genetikai központok által biztosított tanácsadáson tájékoztatják az érintettet betegségéről, a betegség kockázatáról (empirikus adat), a kockázat-meghatározás egyéb lehetőségéről, ha van ilyen, akkor a molekuláris genetikai teszt elvégzésének előnyeiről, s a kezelés és betegségmegelőzés lehetőségeiről.

 

2. Interdiszciplínáris kollaboráció

A gyakorló orvosok számára létfontosságú a genetikai központok munkatársaival kialakított munkakapcsolat, elsősorban a genetikai tanácsadáson elhangzottak, a gyorsan fejlődő molekuláris genetikai ismeretek, a genetikai hajlam, genetikai kockázat értelmezésében nyújtott segítség érdekében.

 

3. Egyéb

Jogi szabályozás

A genetikai hajlam vizsgálata, az egészséges egyének majdani betegségeinek kockázatát százalékos formában megadó prediktív teszt komoly etikai kérdéseket vet fel. A genomiális medicína ezért kiemelt kérdésként kezeli a tesztvizsgálatok etikai, jogi, társadalmi vonatkozásait (az angol terminológia alapján: Ethical Legal Social Issues: ELSI). Várhatóan 2005-ben Magyarországon is életbe lép a genetikai minták vételét, gyűjtését (biobank), vizsgálatát, a genetikai adatok kezelésének módját szabályozó törvény.

 

IV. Rehabilitáció

 

V. Gondozás

 

VI. Irodalomjegyzék

 

Kapcsolódó internetes oldalak

1.     www.ncbi.nlm.nih.gov

2.     www.gdb.org