Acromegalia
• Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság •
Definíció és alapvető megállapítások
Definíció
Növekedési hormont (GH) elválasztó hipofízisadenoma által előidézett klinikai szindróma.
Gyakoriság
Becsült incidencia: 3,3/millió/év, becsült prevalencia: 60/millió.
Kórokok
Az összes eset mintegy 98%-át benignus GH-t szekretáló hipofízisadenoma okozza. A betegek egyharmadában hyperprolactinaemia is kimutatható (az adenoma által termelt prolaktin- [PRL] koszekréció vagy a hipofízisnyél kompressziója miatt a dopamin- [DA] gátlás kiesése következményeként). A fennmaradó 2%-ot az igen ritkán előforduló hipofíziskarcinóma, a hypophysishyperplasiát előidéző ectopiás GH releasing hormon és ectopiás GH-képződés okozhatja. Ritkán az acromegalia öröklődő megbetegedés (McCune-Albright, MEN 1, familiáris acromegalia, Carney-szindróma) részjelensége.
Tünettan
- A daganat direkt hatásai: fejfájás, látászavar, hyperprolactinaemia, hypopituitarismus, főleg gonadotropin-elégtelenség, hipofízisapoplexia (ritka).
- Lágyszövet- és bőrelváltozások: lágy szövetek nagyobbodása/vastagodása, főként az acrákon, fokozott verítékezés, bőrfüggelékek, acanthosis nigricans.
- Kardiális tünetek: balkamra-hipertrófia, dilatáció, ischaemiás szívbetegség.
- Magas vérnyomás.
- Szénhidrát-intolerancia: inzulinrezisztencia (80%), csökkent glükóztolerancia (40%), diabetes mellitus (15-20%).
- Légzőszervi megbetegedések: felső légutak obstrukciója, macroglossia, obstruktív alvási apnoe (főleg férfiaknál), hangszalagok megvastagodása, sinusok megnagyobbodása, következményes mély hang.
- Neoplasia: colon polip/karcinóma (utóbbi nem egyértelműen bizonyított); mell-, prosztata- vagy pajzsmirigy-karcinóma (egyes vizsgálatok szerint).
- Csont-, ízületi és neuromuscularis rendellenességek: ízületi feszesség/merevség, arthropathia, osteoarthritis, carpal tunnel szindróma, proximális myopathia, esetenként osteopenia.
- Egyéb endokrin diszfunkciók: multinodularis golyva, hypercalciuria, hyperparathyreosis (MEN 1 részjelensége lehet az esetek mintegy 3%-ában).
Diagnosztikus protokoll
Az acromegaliát biokémiailag fokozott, irreguláris, autonóm GH-elválasztás jellemzi. A diagnosztikus vizsgálatok célja:
- a kórosan fokozott GH-szekréció bizonyítása;
- az autonóm elválasztás forrásának (hipofízisadenoma) azonosítása;
- a megmaradt hipofízisfunkció kiértékelése (esetleges trophormonhiányok és PRL-túltermelés kimutatása);
- az acromegalia beavatkozást igénylő metabolikus és strukturális szövődményeinek kórismézése.
Az acromegalia biokémiai diagnózisa
- Alapvizsgálat az orális glükóztolerancia-teszt (oGTT). Aktív betegséget bizonyít, ha 75 g orális glükóz adására a szérum GH nem csökken 1 ng/ml alá. A teszt kivitelezése: éjféltől kezdődő éhezést követően vénás kanülön keresztül vérvétel szérum GH- és vércukor-meghatározásra 75 g orális glükóz adása előtt (30 és 0 perccel) és után (30, 60, 90 és 120 perccel). A vizsgálat alkalmas csökkent glükóztolerancia vagy diabetes mellitus kimutatására is.
- A random GH-meghatározás diagnosztikus célra az elválasztás pulzatilis és stresszfüggő jellege miatt nem alkalmas.
- Az inzulinszerű növekedési faktor I (IGF-I) meghatározása tükrözi a vérvételt megelőző 24-48 óra integrált GH-elválasztását, alkalmazása elsősorban szűrővizsgálatra alkalmas a kornak megfelelő normális érték alapján. Előfordulhat normális szérum IGF-I szint kóros GH-elválasztás mellett.
A reziduális hipofízisműködés kiértékelése
- Bazális PRL-, FSH-, LH-, ACTH-meghatározás.
- Az ACTH-rezerv kimutatása szekunder hypadrenia gyanúja esetén inzulin-hypoglykaemiás teszt (ITT) révén. A teszt kivitelezése: reggel, nyugalmi körülmények között, majd 0,15 NE inzulin/kg iv. adását követően 15, 30, 60 és 120 perccel plazmakortizol-meghatározásra vérvétel. Ép válasz: a maximális kortizolválasz nagyobb, mint 580 nmol/l.
A gyakran meglévő inzulinrezisztencia miatt a vizsgálat értékelhetőségének két kritériuma nem mindig teljesül (vércukorcsökkenés 2,2 mmol/l alá, a hypoglykaemia klinikai tüneteinek kialakulása). Ilyen esetekben a vizsgálat 45. perce körül 0,30 E/kg inzulin adható, s ha 45 perc után sem jön létre a kívánt hypoglykaemia, az ismételten beadandó inzulin adagja 0,6 E/kg. A vizsgálat tartama alatt (endokrinológus) szakorvos jelenléte szükséges.
Az acromegalia okának (hipofízisadenoma) kimutatása
A hipofízisdaganat kimutatására az MRI-vizsgálat a legalkalmasabb, ezzel az esetleges extrasellaris/suprasellaris vagy sinus cavernosus felé történő terjedés is ábrázolható. Macroadenoma esetében látótér- és látásélesség-vizsgálat szükséges.
Az acromegalia fennálló szövődményeinek vizsgálata, diagnózisa
Az acromegaliás beteg kivizsgálásának része a kardiális és légzőszervi betegségek, a magas vérnyomás, a szénhidrátháztartás, a kalcium- és csontanyagcsere, illetve az esetleges malignus betegségek tisztázása.
Terápiás protokoll
Az acromegalia kezelésének célja a morbiditás megszüntetése, a mortalitás nem- és korfüggő normális mértékre történő csökkentése a GH-termelő tumor eltávolítása vagy növekedésének kontrollálása révén, helyreállítva a normális GH-elválasztást és -aktivitást. A terápiás célok elérésére sebészi kezelés, radioterápia és gyógyszeres kezelés áll rendelkezésre.
Az acromegalia biokémiai „gyógyulásának” meghatározása
Miután az eredményes kezelést követően sem áll helyre az élettani GH-pulzatilitás, a kezelés biokémiai céljai az alábbiak:
- „biztonságos” GH-szint (átlagos GH-koncentráció kisebb, mint 2,5 ng/ml) elérése;
- oGTT során 1 ng/ml alatti szérum GH-nadír elérése;
- normális (kornak megfelelő) szérum IGF-I érték elérése.
Sebészi kezelés
Microadenoma esetében (betegek 30%-a) elsődleges kezelés, macroadenoma fennállásakor (betegek 70%-a) az esetek jelentős hányadában szintén elsődleges kezelés a transsphenoidalis műtét. Alapvetően fontos, hogy a műtétet megfelelő tapasztalattal rendelkező idegsebész végezze el. A posztoperatív, részletes endokrin átvizsgálást (GH-status, hipofízis elülsőlebeny-működés) a műtétet követően hat héttel, az MRI-kontrollt 3-6 hónap múlva kell elvégezni. Műtétet követően a szérum GH /IGF-I szinteket 1-2 évente kell ellenőrizni esetleges recidíva detektálására.
Gyógyszeres kezelés
DA receptor agonista kezelés
A DA-agonisták képesek csökkenteni a GH-elválasztást, különösen, ha az adenoma GH-t és PRL-t egyaránt termel. Hatóanyagok:
- Bromocriptin: szokásos dózis 7,5-20 mg/nap.
- Quinagolid: szokásos dózis 150-300 mg/nap. Indikáció: Bromocriptin-hatástalanság, -intolerancia.
- Cabergolin: szokásos dózis 1-3mg/hét. Acromegalia kezelésére a leghatékonyabbnak tartott DA receptor agonista.
DA-agonista kezelés javallatai acromegaliában
- Szelektált beteganyagon monoterápiaként: a hipofízisműtét után perzisztáló enyhe-középsúlyos betegségben, illetve elsődlegesen minimálisan aktív acromegalia eseteiben.
- Szomatosztatin (SMS) analóggal kombinációban.
DA-agonista kezelés mellékhatásai
- Bromocriptin: hányinger, székrekedés, epehólyag motilitaszavara, orrdugulás, ortosztatikus hipotónia, fejfájás, szédülés, neuropszichiátriai zavarok. A tünetek az esetek többségében a kezelés során mérséklődnek vagy megszűnnek. PRL-koszekréció eseteiben a gastrointestinalis mellékhatások ritkábban jelentkeznek.
- Quinagolid: mellékhatásai a bromocriptinéhez hasonlóak, de előfordulhat, hogy egy adott mellékhatás quinagolid adásakor nem jelentkezik.
- Cabergolin: jól tolerálható, ritkán gastrointestinalis diszkomfortot és ortosztatikus hipotóniát idéz elő.
Szomatosztatin (SMS) analóg kezelés
Szintetikus SMS analóg hatóanyagok:
- Octreotid (OCT): szokásos dózis 8 óránként sc. 50-500 mg, általában 100-250 mg.
- OCT LAR: szokásos dózis 10-30 mg im./4 hét. A kezdeti adag 20 mg/hónap. Három hónapos kezelés után az átlagos GH-koncentrációtól függően a dózis 10 mg-ra csökkentendő (átlagos GH kisebb, mint 1 ng/ml; a betegek 18%-a), változatlanul hagyandó (átlagos GH 1-5 ng/ml közötti; a betegek 67%-a), vagy 30 mg-ra emelendő (átlagos GH nagyobb, mint 5 ng/ml; a betegek 15%-a). Hatékonysága azonos az sc. OCT hatékonyságával. Az első OCT LAR injekció adása előtt egy héten át sc. OCT adása indokolt a szer tolerabilitásának és hatásosságának felmérésére. Az OCT LAR előnye az OCT sc.-hoz hasonlítva a havi egyszeri adás kényelme, a betegcompliance javulása.
- Lanreotid SR: szokásos adag 30 mg im./7 nap (a betegek 30%-a), /10 nap (a betegek 30%-a), illetve /14 nap (a betegek 40%-a).
Az SMS analóg kezelés egyéb szempontjai
- A kezelés eredményességét meghatározza a kezelés előtti szérum GH-szint.
- A SMS analógok - ismeretlen hatásmechanizmus révén - az acromegaliás betegek fejfájását az esetek 95%-ában gyorsan csökkentik.
- A várt hatás elmaradása esetén mérlegelhető a kezelés DA-agonistákkal történő kiegészítése.
Az SMS-kezelés mellékhatásai gyakorisági sorrendben:
- hasmenés, puffadás, hasi diszkomfort, steatorrhoea, hányinger, hajhullás, hányás, lokális fájdalom.
- Igen ritka: bradycardia, B12-vitamin-hiány, átmenetileg inzulinszekréció-gátlás.
- A mellékhatások az esetek döntő hányadában átmenetiek. Tartós terápia során az esetek 5-25%-ában képződik sludge vagy epekő, tüneti epekőbetegség 1% alatt fordul elő.
A SMS analóg kezelés folytatásának megítélését (például besugárzott betegek esetében) megvonási periódust követően kell elvégezni, mely az OCT LAR esetében három hónap.
Gyógyszeres (SMS analóg) kezelés másodlagos, illetve elsődleges alkalmazása acromegaliában
Szekunder indikációk:
- Egyéb kezelésre (sebészi, DA-agonista) nem megfelelően reagáló betegek;
- részleges daganatreszekció esetén elsősorban akkor javasolt SMS analóg adása, ha a második műtéttől sem várható jobb eredmény (laterális irányú tumorterjedés);
- Műtétet követő radioterápia hatásának kifejlődéséig fél-másfél éven át.
Primer indikációk (alacsonyabb kiindulási GH-szintek esetén jobb eredményesség):
- a beteg elutasítja a műtétet vagy a műtét kontraindikált;
- macroadenoma esetén, ha a daganat invazív, vagy extrasellarisan, de nem suprasellarisan terjed (nincs látáskárosodás), ilyen esetekben rendszeres hipofízis MRI-kontrollvizsgálat szükséges;
- „primer” sugárkezelést megelőzően;
- macroadenoma műtétje előtt szóba jöhet a műtét előtt három hónapos gyógyszeres kezelés, ami javíthatja a tüneteket, csökkentheti a daganat méretét, mérsékelheti a felső légúti szűkületet, és javíthatja a cardiovascularis állapotot;
- családtervezés előtt álló személyeknél a műtéttel/irradiációval együtt járó centrális hypogonadismus veszélye miatt;
- MRI-vizsgálattal nem egyértelműen kimutatható hipofízisdaganat esetében.
GH receptor antagonista kezelés
A genetikailag kifejlesztett GH analóg pegvisomant funkcionális GH receptor antagonista, amely nem a GH-elválasztást, hanem a GH-hatást gátolja az ép perifériás GH receptorokra hatva.
Szokásos dózis: 20 mg/nap.
A GH receptor antagonista kezelés hatására a tumornagyság nem változik (hosszú távon növekedhet?), ezért a macroadenomás betegek szoros követése szükséges.
Kombinált gyógyszeres kezelés
Octreotid és pegvisomant együttes adása kedvező lehet.
Radioterápia
Indikáció: másodlagos kezelésként, ha a sebészi és/vagy gyógyszeres kezelés nem megfelelően eredményes. Radioterápia és gyógyszeres kezelés együttes alkalmazásakor a gyógyszer adását 1-2 évente fel kell függeszteni annak eldöntésére, hogy a kezelés folytatása szükséges-e.
DR+
Szövődmények
Alapvetően fontos a szövődmények kezelése (szívbetegség, magas vérnyomás, diabetes mellitus, osteoarthritis, alvási apnoe).
Kezelésért felelős személy: endokrinológus szakorvos.
Az acromegalia kezelési módozatainak előnyei és hátrányai
Kezelés | | Előnyök | Hátrányok |
Műtét | Microadenoma | Gyógyulási arány: 90% Gyors GH/IGF-I csökkenés Alacsony költség | Hipofízisfunkció-vesztés: 12% Recidíva: 7-10% (5 év) Mortalitás (elhanyagollható) |
Macroadenoma | Gyors GH/IGF-I csökkenés Alacsony költség
| Gyógyulási arány Intrasellaris: 75% Extrasellaris: <40-45% Mortalitás (elhanyagolható) |
Gyógyszer | SMS analógok | Biztonságos GH: 60-65%-ban Gyors és tartós GH-csökkenés Nincs hipofízisfunkció-vesztés Tartós biztonság 25%-ot meghaladó tumor- csökkenés az esetek negyedében | Im. injekció 1-4 hetente Költséges Mellékhatások |
Dopaminagonisták | Orális adagolás Alacsony költség | Biztonságos GH: 15% Nagy dózis szükséges Mellékhatások |
GH receptor antagonisták | Normális IGF-I: >90% | Tartós biztonság nem ismert Naponta injekció Nehéz hozzáférhetőség Magas GH következményei (?) A tumorméretet nem csökkenti |
Radioterápia | Külső besugárzás | Alacsony költség | GH/IGF-I lassú csökkenése 10 év: 53%-ban GH/IGF-I norm. Jelentős, hormonpótlásra szoruló (pan)hypopituitarismus a betegek 70%-ánál Ritkán látászavar, szekunder malignitas (?), memóriavesztés (?) |
Gamma-kés | Egyszeri kezelés GH-csökkenés gyorsabb, mint külső besugárzásnál | Kevés műszer áll rendelkezésre Hosszú távú hatás nem ismert |
Az irányelvről további információk kérhetők:
dr. Góth Miklós
Országos Gyógyintézeti Központ, Belgyógyászati Osztály
1135 Budapest, Szabolcs u. 33.
Tel/fax: 06-1-359-4264; e-mail: goth@hiete.hu