A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésének szakmai irányelvei

• Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium •

Az irányelv szövegében használt rövidítések jegyzéke
ALI	Acute Lung Injury (akut tüdőkárosodás)	NIV	Non-invasive Ventilation (nem invazív lélegeztetés)
ARDS	Acute Respiratory Distress Syndrome (akut légzési distressz szindróma)	NO	nitrogén-monoxid
Bi	szérumbilirubin	NPPV	Non-invasive Positive Pressure Ventilation (nem invazív poz. nyomású lélegeztetés)
BPI	Bactericid/Permeability Increasing Protein	PAF	Platelet Activating Factor (vérlemezke-aktiváló faktor)
Creat	szérumkreatinin	PaO2	artériás oxigéntenzió (Hgmm)
CRP	C-reaktív protein	PaCO2	artériás szén-dioxid-tenzió (Hgmm)
CO	Cardiac Output (keringési perctérfogat)	PCT	prokalcitonin
COPD	Chronic Obstructive Pulmonary Disease (krónikus obstruktív tüdőbetegség)	PEEP	Positive End Exspiratory Pressure (pozitív kilégzésvégi nyomás)
CVP	centrális vénás nyomás (vízcm)	PLA2	foszfolipáz A2
DA	dopamin	PMN	polimorfonukleáris leukocyta
DO2	Oxygen Delivery (oxigénszállítás)	Qs/Qt	söntkeringési arány
FiO2	belélegzett oxigénfrakció	RR	légzésszám
G-CSF	granulocyták kolóniastimuláló faktora	SAPS	Simplified Acute Physiology Scoring (egyszerűsített akut élettani pontozás)
GCS	Glasgow Coma Scale (Glasgow-kómapontok)	SIRS	Systemic Inflammatory Response Syndrome (szisztémás gyulladásos válaszreakció)
HES	hidroxi-etil keményítő	SaO2	artériás oxigénszaturáció
IL	interleukin	SOFA	Sepsis-Related Organ Failure Assessment (szepszises szervelégtelenség-felmérés)
IPPV	Invasive Positive Pressure Ventilation (invazív pozitív nyomású lélegeztetés)	HR	szívfrekvencia
IRV	Inverse Ratio Ventilation (fordított arányú lélegeztetés)	SvO2	kevert vénás vér oxigénszaturációja
IVIG	intravénás immunglobulin	SVR	Systemic Vascular Resistence (szisztémás vascularis rezisztencia)
KIR	központi idegrendszer	Thr	thrombocytaszám
LPS	lipopoliszacharid	TNF-α	tumornekrózis-faktor-α
MAP	artériás középnyomás	VO2	oxigénfelhasználás
MODS	Multiple Organ Dysfunction Syndrome (többszervi diszfunkciós szindróma)	V/Q	ventiláció-perfúzió arány
MOF	Multiple Organ Failure (többszervi elégtelenség)	VT	Tidal Volume (belégzési térfogat)
NAC	N-acetilcisztein

Az irányelv célja

A klinikai probléma háttere, klinikai relevanciája

A súlyos szepszis és a következményes kórfolyamatok okozzák a legtöbb halálesetet az általános intenzív betegellátás során. A kórházak világszerte egyre nagyobb kockázatú beavatkozásokat hajtanak végre mindinkább esendő betegeken. Ez a folyamat növeli a kórházi súlyos szepszisek gyakoriságát és mortalitását, emiatt tagadhatatlan a betegség népegészségügyi fontossága is. A multidiszciplináris figyelemre azért van szükség, mert a súlyos szepszis és következményei részben kórházi fertőzésekből származtathatók.

A nosocomialis infekciók gyakorisága egyenesen arányos a kórházi kezelés időtartamával, a beavatkozások - benne elsősorban a műtétek - súlyosságával, invazivitásával. A kórházi fertőzések és a következményes súlyos szepszis elsősorban a legyengült immunrendszerű betegeket veszélyeztetik.

Miközben a területen szerzett infekciók kezelésében sikereket mutat fel az egészségügyi szolgáltató rendszer, az intenzív osztályokon a zömében nosocomialis eredetű súlyos szepszis, szeptikus sokk kezelése és megelőzése még mindig megoldatlan probléma.

Az irányelv általános célja

A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kórfolyamatában

• a betegség adekvát kezelése, a progresszió mérséklése, a sokszervi elégtelenség kialakulásának megelőzése;
• az intenzív osztályos mortalitás csökkentése;
• az intenzív osztályos és a kórházi ápolási idő csökkentése;
• a kezelési költségek növekedésének mérséklése;
• a késői életminőség javítása.

Az irányelv konkrét célja

Az irányelv három fő céllal készült:

• a közvetlen gyakorlati cél a kórházi osztályokon, kiemelten az intenzív terápiás osztályokon folyó szepszisdiagnosztika hatékonyságának növelése, a különböző terápiás modalitások eredményesebb és megalapozottabb alkalmazásának elterjesztése;
• a szakorvosképzés és a folyamatos szakmai továbbképzés segítése; az irányelv határozott szándéka az, hogy a szakma művelői olyan könnyen kezelhető vezérfonalat kapjanak, amely pontosan adja vissza a szepszis diagnosztikájának és kezelésének bizonyítékait;
• a hazai intenzív osztályos klinikai kutatómunka segítése.

Az irányelvfejlesztéssel kapcsolatos információk

Előszó

A primer fertőzések vagy a másodlagos, kórházi infekciók (légúti, húgyúti, savós hártyákat érintő, lágy szöveti, idegrendszeri vagy véráramfertőzések) változatos módon jelennek meg, és az egyes betegeknél nagyon eltérő tüneteket produkálnak.

Ezek között a szisztémás gyulladásos válaszreakciót, a szepszist, annak súlyosnak minősített változatát és a szeptikus sokkot kell megemlítenünk. Ezek kezelési elveit az utóbbi években több nemzetközi szakmai testület egységesíteni kívánta. A törekvésekhez a magyarországi intenzív terápiás gyakorlatnak is fel kell zárkóznia. A sürgető szükség oka az, hogy a szepszisnek és az abból származó további, nagyon súlyos állapotoknak tulajdonítható a legtöbb intenzív osztályos és kórházi halálozás. Ez a patológiás folyamat adja a tartós intenzív osztályos kezelés legnagyobb orvosi és ápolói kihívását, legnagyobb feladatmennyiségét. Végül, de nem utolsósorban a szepszis és következményei jelentősen terhelik a kórházi költségvetést is.

Az irányelvfejlesztés módszerei, fejlesztőcsoport

A jelen szakmai irányelv létrejöttét kezdeményező, jóváhagyó, illetve szponzoráló szervezetek

2001-ben az Egészségügyi Minisztérium Egészségpolitikai Főosztálya irányelvrendszerek fejlesztésével bízta meg a szakmai kollégiumokat. Ekkor meghatározták azokat a legfontosabb betegségcsoportokat, amelyekkel elsőként és legsürgősebben kell foglalkozni. Így került sor az Acut Lung Injury (heveny tüdőkárosodás) és az Acut Respiratory Distress Syndrome (heveny légzési elégtelenség) diagnosztikájával és kezelésével kapcsolatos irányelvrendszer megalkotására. Az azóta eltelt időben az Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium új, népegészségügyi szempontból is fontos kórfolyamattal, a súlyos szepszissel és szeptikus sokkal kapcsolatos irányelvek kidolgozásáról döntött.

A szakmai irányelv fejlesztésében érintett klinikai és egyéb szakterületek, szervezetek

A legfontosabb támogatást az Egészségügyi, Szociális és Családügyi Minisztérium Egészségpolitikai Főosztálya adja, elsősorban az irányelv szerkezetének, népegészségügyi hasznosításának segítésével. Az Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium tagjai közül kerültek ki az irányelv kidolgozói.

Az irányelv fejlesztői

Az Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium munkabizottsága: dr. Bogár Lajos, dr. Gondos Tibor, dr. Molnár Zsolt, dr. Ökrös Ilona.

Konzultatív részvevők, lektorok

Az Egészségügyi, Szociális és Családügyi Minisztérium szakmai irányelv projektjének szakértői: dr. Gulácsi László, prof dr. Horváth Andrea, dr. Szy Ildikó.

Az irányelv fejlesztésének módszere

Az irányelv a készítése idején fellelhető irodalmi adatokra támaszkodik. Az ajánlások megfogalmazásában a szerzők igyekeztek a lehető legszélesebb körű tájékozottságot elérni és elfogulatlanok maradni.

A szakirodalmi kutatás legfontosabb forrását a 2002 nyaráig fellelhető MEDLINE és Ovid adatbázisok jelentették. Ezekben az egyes témák releváns kulcsszavait használták kutatási eszközként.

Valamennyi alfejezetben a feldolgozott témára vonatkozó közleményeket azok bizonyítékértéke alapján jelöltük (1. függelék). Az irányelvben megfogalmazott állásfoglalások munkaanyagát az Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium ülésein megtárgyalta. A testület módosító javaslatokat tett, amelyeket a munkabizottság beépített az irányelvrendszer végleges változatába.

Az irányelv fejlesztése és gyakorlatba való átültetése

Az irányelv elektronikus formában elérhetővé válik a www.anesztinfo.hu internetes honlapon, megjelenik az Aneszteziológia és Intenzív Terápia című szakmai folyóiratban és az Egészségügyi Közlönyben.

A szakképzésnek és a folyamatos szakmai továbbképzésnek részévé fog válni az irányelv oly módon, hogy a 2002/2003. oktatási év második félévétől kezdődően három tanéven keresztül az egyetemi oktatóhelyek által szervezett posztgraduális tanfolyamok ajánlott témája lesz. A 2003-2005. évi nemzeti kongresszusokon szimpóziumok keretében interaktív esetmegbeszéléseken történő részvételre lesz lehetőség.

Mivel a súlyos szepszist más szakmák művelőinek kell felismernie és a kezelést elkezdenie, illetve az alapbetegség kezelésében az intenzív terápiás időszakban is kulcsszerepük van, az őket megcélzó információterítésnek fontos a szerepe. Ezért az irányelvet a társszakmák fórumain is meg kell ismertetni.

Az irányelv fejlesztésének fontos része a rendszeres felmérés és ellenőrzés. A munkabizottságnak folyamatosan tájékozódnia kell arról, hogy az irányelvben megfogalmazott ajánlások mennyire felelnek meg az állandóan változó, fejlődő orvostudomány újabb kutatási eredményeinek. Ennek megfelelően a munkabizottság kétévente felülvizsgálja az irányelv korszerűségét, és szükség szerinti módosításokat határoz meg. A változásokról a fent leírt helyeken értesíti a szakmai közönséget. A munkabizottságnak ugyancsak feladata, hogy rendszeresen felmérje, a magyarországi gyógyítási gyakorlat mennyire felel meg a legújabb irányelveknek. Ha ebben jelentős eltérést észlel, arról az Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégiumot tájékoztatja.

A szakmai irányelv fejlesztéséhez felhasznált legfontosabb, már publikált irányelvek, ajánlások, konszenzusnyilatkozatok

A szakmai irányelv kidolgozása során forrásként használt teljes szakirodalmat a 2. függelék tartalmazza.

Dokumentáció, jogi megfontolások

A szakmai irányelv összeállításának zárideje, illetve a kiadás dátuma

2002. november, 2003. február 28.

A szakmai irányelv felelős összeállítója és kiadója

Az Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium, illetve az általa kijelölt munkabizottság, amelynek tagjai: dr. Bogár Lajos, dr. Gondos Tibor, dr. Molnár Zsolt, dr. Ökrös Ilona.

Az irányelv érvényességi ideje

2004. december 31.

Az irányelv lejárati ideje, felülvizsgálata

Az irányelvet kétévente az Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium illetékes munkabizottsága vizsgálja felül. Azonnal felül kell vizsgálnia a munkabizottságnak az irányelvet, ha bármely lényeges pontban 1. osztályú bizonyítékot publikálnak.

Köszönetnyilvánítás

A munkabizottság tagjai köszöntet mondanak minden konstruktív javaslatért, amelyet munkájuk különböző fázisában kaptak a szakmai kollégium tagjaitól és az Egészségügyi, Szociális és Családügyi Minisztérium szakértőitől.

Súlyos szepszis és a szeptikus sokk ellátásának szakmai irányelvei

A szakmai irányelv rövid összefoglalása

A súlyos szepszis és a szeptikus sokk az általános intenzív terápia legnagyobb mortalitási arányú betegsége, amely általában kórházon kívül vagy azon belül szerzett primer infekció vagy valamilyen más súlyos, életveszélyes állapotot okozó betegség szövődményeként alakul ki. A súlyos szepszis és a szeptikus sokk nem önálló betegség, hanem egy kórfolyamat két közbülső állapota, amelyet többszervi elégtelenség követhet. Annak érdekében, hogy az intenzív osztályon (illetve a kórházban) ápolt betegek minél kisebb hányada kerüljön a súlyos szepszis és a szeptikus sokk állapotába, feltétlenül szükséges a megelőzés, az alapbetegség szakszerű kezelése. Ha a szepszis gyorsan progrediál, a klinikai jeleket korán kell detektálni, a szepszis és a súlyos szepszis közötti átmenetet felismerni, valamint megkezdeni a hatékony intenzív ellátást.

A patológiás folyamat kezelési sarokpontjai:

• a primer betegség (pl. pneumónia, pancreatitis, politraumatizáció) korszerű kezelése;
• a szepszis diagnosztizálása bármilyen kórházi osztályon;
• a súlyos szepszis korai felismerése és a beteg általános (multidiszciplináris) intenzív osztályra történő felvétele, ahol meg kell kísérelni a kórfolyamat progressziójának megakadályozását;
• szeptikus sokk állapotában az invazív hemodinamikai monitorozás és egyéb hatékony diagnosztikai eszközök alkalmazása annak érdekében, hogy a szervelégtelenségek kialakulása megelőzhető legyen;
• többszervi elégtelenség állapotában a szervpótló kezelések alkalmazása.

A súlyos szepszis és a szeptikus sokk

A súlyos szepszis és a szeptikus sokk fogalma

Az 1991-es konszenzuskonferencia eredményeként a számos ellentmondás ellenére ma is érvényben lévő szepszissel kapcsolatos definíciók a következők:

SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome): különböző, infekciós vagy nem infekciós eredetű inzultusokra (pl. trauma, égés, pancreatitis) adott szisztémás infekciós válasz. Kritériumai azonosak a szepsziséivel.

Szepszis: bizonyítottan vagy nagy valószínűséggel infekcióhoz társuló szisztémás gyulladásos válaszreakció, mely a következő tünetek közül legalább kettőt tartalmaz:

• testhőmérséklet <36 °C vagy >38 °C;
• szívfrekvencia >90/perc;
• légzési frekvencia >20/perc, PaCO2<32 Hgmm;
• fehérvérsejtszám >12 000/ml, vagy <4000/ml, vagy több mint 10% éretlen alak.

Az eltéréseknek akutan kell bekövetkezni, és nem állhat a háttérben egyéb ismert ok.

Súlyos szepszis: a szepszis progrediálásával szervi diszfunkciók, hipoperfúziós abnormalitások vagy gyulladásos válaszreakció indukálta hipotenzió alakul ki. A keringési zavar tüneteként felléphet laktátacidózis, oliguria és különböző formájú tudatzavar.

Szeptikus sokk: súlyos szepszishez vagy SIRS-hez társuló keringési elégtelenség (kellő volumenbevitel ellenére perzisztáló hipotenzió - szisztolés vérnyomás <90 Hgmm, vagy a szisztolés vérnyomáscsökkenés >40 Hgmm). Inotrop vagy vazopresszortámogatásban részesülő betegeknél elmaradhat a manifeszt hipotenzió fellépése, azonban a hipoperfúziós abnormalitások és szervi diszfunkciók alapján a betegséget szeptikus sokknak kell tartani.

Többszervi diszfunkciós szindróma (MODS): akutan kialakuló, két vagy több szerv súlyos működési zavara, ahol a homeosztázis csak intenzív terápiás beavatkozásokkal biztosítható.

A súlyos szepszis és a szeptikus sokk leggyakoribb okai

A súlyos szepszis elengedhetetlen feltétele az infekció. Bármilyen eredetű infekció szövődhet szepszissel - ez függ az infekció súlyosságától, illetve a szervezet válaszkészségétől -, de a leggyakoribb elsődleges infekciós forrás a légzőrendszer, a hasüreg és a véráram. A szepszist mintegy 90%-ban baktériumok okozzák. Ezen belül egyenlő arányban fordulnak elő Gram-pozitív és -negatív kórokozók. A maradék 10%-ban gombák - elsősorban Candida speciesek -, illetve egyéb kórokozók a kiváltó okai. Fontos ismerni a lokális epidemiológiai adatokat, mivel lényeges különbségek vannak a különböző kórházak kórokozóprevalenciájában.

Az infekció generalizálttá válásában fontos szerepet játszik a szervezet ellenálló képessége (immunhiányos állapotok), valamint az, hogy milyen gyorsan és mennyire eredményesen tudjuk megszüntetni a szervezetet ért súlyos behatást (pl. politraumatizáció, nagyfokú vérvesztés, prolongált sokk).

A súlyos szepszis és a szeptikus sokk diagnózisa

A szepszis korai diagnózisa, bár rendkívül fontos lenne, nagyon nehéz, mert a kórkép első klinikai és biokémiai jelei vagy alig észrevehetők, vagy nehezen különíthetők el a nem infekciózus kórképek okozta tünetektől. Az igazolásul szolgáló mikrobiológiai eredmények az időbeli késés és az álnegativitás lehetősége miatt többnyire napokkal a klinikai diagnózis felállítását követően válnak ismertté. Ezért az elmúlt években sokan keresték, kutatták a szepszis szenzitív és specifikus markereit, mediátorait, amelyek néhány órával a beteg felvételét vagy állapotrosszabbodását követően segítik a klinikust a diagnózis felállításában és az állapot súlyosságának megítélésében.

Gyulladásos mediátorok

Az elmúlt évtizedben számos mediátor, marker szerepéről készültek klinikai és laboratóriumi tanulmányok, melyek közül a legtöbbet tárgyaltak az interleukinek (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10), a tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-a), ezek receptorai. Egyrészről meggyőző adatok igazolják, hogy a fenti mediátorok szérumszintje megemelkedik szepszisben, de legalább annyi közlemény számol be ezen markerek szintjének kóros értékeiről égést, traumát, szívelégtelenséget követően is. Jogosnak tűnnek tehát azok a kritikák, amelyek megkérdőjelezik a megemelkedett citokinszintek diagnosztikus jelentőségét, azok nem specifikus volta miatt.

Az elmúlt években sokan vették górcső alá a szérum C-reaktív protein- (CRP-) és a prokalcitonin- (PCT-) szintjének változását szeptikus és nem szeptikus folyamatokban. A tanulmányok többsége mind a CRP-t, mind a PCT-t a bakteriális szepszis specifikus markerének tartja. Bár vannak egymásnak ellentmondó eredmények, mégis több közlemény támogatja azt a feltevést, hogy mai ismereteink alapján a PCT szenzitívebb és koraibb (<24 óra) markere a szepszisnek, mint a CRP, TNF-a vagy az IL-6 (1, 2).

Arról, hogy milyen PCT-érték mellett lehet a szepszis diagnózisát felállítani, még nincs egységes álláspont, de jelenleg az 5 ng/ml-es szérumszint tekintendő diagnosztikus küszöbnek.

Ajánlás: a PCT-szint rutinszerű mérése ajánlott, a CRP többi markeréé egyelőre csak kutatási célzattal javasolt.

Bizonyítottság: C

Állapotsúlyossági pontrendszerek

A SOFA-(Sepsis-Related Organ Failure Assessment) pontszám számítása (3)
Pontszám	0	1	2	3	4
Légzés (PaO2/FiO2, Hgmm)	>400	<400	<300	<200	<100 légzéstám.
Haemostasis (Thr, 103/mm3	>300	<150	<100	<50	<20
Májműködés (Bi, mmol/l)	<20	20-32	33-101	102-204	>204
Szív-keringés (hipotenzió)	nincs	MAP<70 Hgmm	dopamin<5* vagy dobutamin* (vagy több)*	dopamin>5* vagy adrenalin<0,1* vagy noradr.<0,1*	Dopamin>15* vagy adrenalin>0,1* vagy noradr.>0,1*
KIR (GCS)	15	13-14	10-12	6-9	<6
Kiválasztás (Creat, mmol/l)	<110	110-170	171-299	300-440	>440

A SAPS II-pontszám számítása (4)
Érték és → hozzárendelt pontszám
Életkor (betöltött évek)	<40 → 0	40-59 → 7	60-69 → 12	70-74 → 15	75-79 → 16	≥80 → 18
Szívfrekvencia (percenként)	<40 → 11	40-69 → 4	70-119 → 0	120-159 → 4	>160 → 7
Szisztolés vérnyomás (Hgmm)	<70 → 13	70-99 → 5	100-199 → 0	>200 → 2
Maghőmérséklet (°C)	<39 → 0	>39 → 3
PaO2/FiO2 (csak gépi lélegeztetésnél, Hgmm)	<100 → 11	100-199 → 9	>200 → 6
Diuresis* (ml/nap)	<500 → 11	500-999 → 4	>1000 → 0
Karbamidnitrogén (mmol/l)	<10 → 0	10-29,9 → 6	≥30 → 10
Fehérvérsejtszám (1000/μl)	<1,0 → 12	1,0-19,9 → 0	≥20 → 3
Szérum kálium (mmol/l)	<3,0 → 3	3,0-4,9 → 0	>5,0 → 3
Szérum nátrium (mmol/l)	<125 → 5	125-144 → 0	>145 → 1
Szérum bikarbonát (mmol/l)	<15 → 6	15-19 → 3	>20 → 0
Szérum bilirubin (μmol/l)	<68 → 0	68-102 → 4	>102 → 9
Glasgow Coma Scale (-)	<6 → 26	6-8 → 13	9-10 → 7	11-13 → 5	14-15 → 0
Krónikus betegségek	AIDS → 17	malignus hematológiai bet. → 10			metasztatizáló daganat → 9
Felvétel típusa	Sürgős sebészeti → 8		nem sebészeti → 6		elektív sebészeti → 0
A SAPS II-pontok összege

A pontszámok az intenzív osztályos felvételt követő első 24 órában mért legkórosabb paraméterekből számíthatók.
*Az egy napnál rövidebb kezelési idő esetén a vizeletvolument 24 órás időtartamra kell vonatkoztatni (pl. 0,3 liter 6 óra alatt = 1,2 liter/nap).

A kórházi mortalitás valószínűsége (M) az alábbi egyenlettel számítható ki:

M = e^x/(1-e^x)

ahol

e a természetes logaritmus alapja: 2,7182818 és
x = -7,7631 + 0,0737 (SAPS II-pont) + 0,9971 [ln(SAPS II-pont +1)].

A klinikai probléma háttere, magyarországi adatok

Epidemiológiai adatok

A súlyos infekciók okozta kórházi halálozás világszerte az egyik legfontosabb népegészségügyi probléma. A szepszissel és súlyos következményeivel összefüggésbe hozható halálozás az Egyesült Államokban meghaladja az akut coronariabetegségek okozta mortalitást. Az USA-ban a betegség éves incidenciája gyermekeknél 2/10 000, a 85 évnél idősebb populációban 262/10 000, miközben a mortalitás a fiatal populációban 10%-os, az időseknél 38%-os.

A súlyos szepszis és a szeptikus sokk mortalitása

Nincsenek pontos adatok a szepszis, súlyos szepszis prevalenciájáról és mortalitásáról. Egy legújabb felmérés szerint az USA-ban mintegy

750 000 súlyos szeptikus eset fordul elő évente, és ebből 225 000 halálos kimenetelű. Nagy statisztikák alapján a súlyos szepszis mortalitása adekvát terápia ellenére is 30-50% között változik.

Magyarországon az Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Országos Intézet adatai alapján 2000-ben 1421 esetben fordult elő szepszis, ebből 554 eset volt súlyos szepszis, szeptikus sokk. 2001-ben 1700 esetben jelentettek szepszist, ebből 658 eset tartozott a súlyos szepszis, szeptikus sokk kategóriájába. A szepszis mortalitása 40-50% között változott, míg a súlyos szepszisé 50-60%-os volt. Az adatok pontatlanságát jelzi, hogy 5 hazai, nagy forgalmú intenzív osztály 3 éves adatait elemezve az osztályok mindegyikében a súlyos szepszis/szeptikus sokk mortalitása 70-100% között változott.

A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésének költségei

A súlyos szepszis és a szeptikus sokk, valamint a szövődött szervelégtelenségek kezelése az intenzív osztályok legköltségesebb és leginkább munkaigényes betegségcsoportját képezik. A kezelési stratégia magában foglalja az alapbetegség mint kiváltó ok folyamatos kontrollját, kezelését (diagnosztikus vizsgálatok, műtétek, antibiotikumok), a nem invazív és invazív monitorozást, a bázisterápiát és a szervpótló kezeléseket.

Az intenzív kezelési idő direkt költségelemeibe tartoznak a dologi kiadásokon túl a személyzeti, karbantartási és osztályos szervezési (adminisztrációs és dokumentációs) költségek, melyhez az intézeti hátteret adó indirekt költségtényezők is hozzáadódnak (5, 6). Mindezek az összes kórházi kezelési költséget megadják ugyan, de az össztársadalmi költség meghatározásához a beteg és hozzátartozói kiesett munkaidejét vagy a gyógyult személy maradványtüneteinek további kezelési költségét is kívánatos lenne meghatározni (7, 8).

A szakirodalomban kevés megfelelően kivitelezett, a súlyos szepszisre és szeptikus sokkra vonatkozó költségelemzés található, és hiányoznak az egyes kezelési módszerekre vonatkozó költséghatékonysági, ill. költség-haszon (cost effectiveness, cost benefit) tanulmányok is. A rendelkezésre álló adatok egy túlélő költségét

50 000-385 000 dollár között adják meg, kiemelve a magasabb életkor nagyobb költségigényét (9). A monoklonális antitestek alkalmazásával 100 000 dollár feletti összes költséggel kell számolni (10).

Egy 2002-ben végzett, hat magyarországi általános intenzív osztály adatait tartalmazó (nem publikált) felmérés szerint egy súlyos szepszisben szenvedő beteg 28 napos kezelési költsége kevéssel 1 millió forint felett van, ami tartalmazza a diagnosztikai vizsgálatok, egyszer használatos eszközök, gyógyszerek, vérkészítmények, táplálás, a hotelszolgáltatás és humán erőforrás költségeit. Szembetűnő, hogy az első 3 nap költsége napi 100 ezer forint körüli, a továbbiakban csökken. További jól meghatározott, széles körű, ellenőrzött vizsgálatokra van szükség a tényleges hazai bekerülési költségek felmérésére.

A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésének szociális és gazdasági szempontjai sem jól meghatározottak. A kezelési protokollok a költségek tényekkel megalapozott csökkentését is célozzák, a tényleges cél azonban a gyors funkcionális gyógyulás és a beteg visszailleszkedése a társadalomba.

Az irányelv fejlesztésének szükségessége és indoklása

A jelenlegi és az optimális/elvárható gyakorlat közötti eltérések, a hazai praxisvariációk. Az irányelv gyakorlati bevezetésének feltételei

Hazánkban ez idáig nem történtek átfogó, reprezentatív felmérések a súlyos szepszis és a szeptikus sokk epidemiológiájáról, illetve az ezekhez a diagnózisokhoz kötött terápiáról. Ezért feltétlenül javasolt, hogy a szakmai irányelv bevezetésével egy időben a praxisvariációk felmérését célzó reprezentatív adatgyűjtésre kerüljön sor.

A súlyos szepszis és a szeptikus sokk hatékony kezelésének elengedhetetlen része a korai diagnózis, illetve a veszélyeztetett betegek azonosítása. Ennek érdekében szükséges a súlyos infekciók gyors mikrobiológiai diagnosztizálása, valamint a releváns biokémiai és hematológiai vizsgálatok eredményeinek ismerete.

A súlyos szepszis és a szeptikus sokk állapotában lévő betegek nagy része ALI vagy ARDS tünetei miatt tartós gépi lélegeztetést és/vagy akut veseelégtelenség miatt hemodialízisterápiát igényel. Az akut tüdőkárosodás (ALI) és az akut respirációs distressz szindróma (ARDS) kezelésének szakmai irányelvei című munkát az Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium 2001-ben fogadta el és jelentette meg. Ebben a szerzők felhívják a figyelmet arra, hogy „Európában ma általánosan elfogadottnak tekinthető a számítógép-vezérlésű, több lélegeztetési módot is produkáló lélegeztetőgépek alkalmazása”. Tekintettel arra, hogy a jelen és az ALI/ARDS irányelv olyan betegpopulációval foglalkozik, amely jelentős részben megegyezik, hangsúlyoznunk kell a lélegeztetés minőségi elemeinek fontosságát. Ebben célként kell megjelölni, hogy a jelen irányelv hazai alkalmazásának feltétele a lélegeztetőgépek minőségének korszerűsítése és az intenzív osztályokon a vesepótló kezelés feltételeinek megteremtése.

Bizonyított, hogy a súlyos szepszis és a szeptikus sokk folyamata csak korai, gyors felismeréssel és hatékony, magas kórházi minőségstandardok mellett végzett kezeléssel gyógyítható. A szindróma első tünetei az esetek jelentős részében nem az intenzív osztályon már kezelt, hanem más kórházi osztályon vagy az otthon fekvő betegeknél jelennek meg. Ezért nem elegendő, ha az irányelvet csak az aneszteziológiai és intenzív terápiás szakma képviselői ismerik, feltétlenül szükséges, hogy a társszakmák orvosai és ápolói is tisztában legyenek azokkal az elvekkel, amelyek a súlyos szepszis és a szeptikus sokk gyors diagnózisát segíthetik. Ennek eredményeként a betegek korábban kerülhetnek az intenzív osztályra, és ezzel eredményesebbé válhat kezelésük.

A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelése az egyik legköltségesebb fekvőbeteg-ellátási tevékenység. Valamennyi terápiás elv módosulása, új, innovatív gyógyszer megjelenése tovább növelte a kórházi költségeket. Ezért az irányelv bevezetésével kapcsolatosan költségelemző tanulmány elvégzésére is szükség van, annak érdekében, hogy az új eljárásokról kiderüljön: képesek-e régi ellátási módozatokat helyettesíteni, és így bevezetésük költséghatékonynak tekinthető-e?

Jelen irányelv céljainak és ajánlásainak megfogalmazásával egy időben több nemzetközi szepszisfórum is foglalkozott a súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésének összehangolásával, eredményességének javításával. A 2002. október 2-án Barcelonában megfogalmazott deklaráció az elkövetkező öt évre célul tűzte ki a mortalitási arány 25%-os csökkentését. Az irányelv szerzői magukévá tették ezt a gondolatot, és azt javasolják, hogy a hazai egészségpolitikai és kórházi ellátórendszer is vállalja ezt a célt.

A hazai kórházstruktúra túlzottan nagy terheket hárít a központi (multidiszciplináris) intenzív osztályok dolgozóira. Ez a jelenség abból fakad, hogy hazánkban még nem alakult ki a sürgősségi osztályok és a posztoperatív őrző kórtermek rendszere, a kórházak többségében hiányoznak a központi intenzív osztályok és a szakmai kórtermek közötti ellátási szintet képviselő „szubintenzív” részlegek. Az irányelv megalkotói ezért felhívják az

egészségpolitikai döntéshozók figyelmét arra, hogy az előbbiekben megfogalmazott minimumfeltételeket (posztoperatív őrzők, sürgősségi osztályok és szubintenzív részlegek) minden fekvőbeteg-ellátó intézményben szükséges lenne megteremteni.

Az irányelvet alkalmazók köre

Az irányelv elődleges alkalmazói a központi (multidiszciplináris) osztályokon dolgozó szakorvosok, szakképzésben lévők, szakápolók és ápolók.

Másodlagosan azonban számos társszakma dolgozói is érintettek (sebészet, baleseti sebészet, szülészet, nőgyógyászat, fül-orr-gégészet, belgyógyászat, pulmonológia stb.), ugyanis tisztában kell lenniük azokkal az elvekkel, amelyek a súlyos szepszis és a szeptikus sokk gyors diagnózisát segíthetik. Ennek eredményeként a betegek korábban kerülhetnek az intenzív osztályra, ahol így eredményesebbé válhat a kezelésük.

Az irányelv bevezetésével elérhető eredmények

Szempontok	Igen	Valószínű	Kis eséllyel	Nem
1. Az irányelv bevezetésével a praxisvariációk csökkenthetők.	+
2. Az irányelv bevezetésével az ellátás hatékonysága javítható: az intenzív osztályos ápolási idő rövidül, a halálozási arány csökken.	+
3. Az ellátás bevezetésével a rendelkezésre álló forrásokkal elérhető egészségnyereség javítható (a nyert aktív életévek száma megnő).		+
4. Az intézeti tulajdonos és a finanszírozó áttekinthető, kiszámítható adatokat kap a kezelés tényleges feltételeiről, indokolt költségeiről	+
5. A mind gyakoribb jogviták, keresetek esetén áttekinthetőbb, egyértelműbb jogállást teremt	+

Az irányelv alkalmazásának feltételei

A szakmai minimumfeltételekben (21/1998. NM-rendelet: Népjóléti Közlöny, 1998. évfolyam, 1557-1559.) rögzítették valamennyi infrastrukturális, személyi és tárgyi feltételt.

Az Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium „intenzív osztályos monitorozás”-ról kiadott 2001. évi szakmai irányelve.

A súlyos szepszis és a szeptikus sokk terápiája

Az alapbetegség kezelése

A szeptikus góc sebészi kezelése

Az elhalt és/vagy fertőzött, devitalizált, nem vérző szövetrészek sebészi feltárása és eltávolítása a hemodinamikai stabilitás megteremtése után azonnal elvégzendő (a bizonyíték foka: E).

Infektálódott, akut nekrotizáló pancreatitises beteg esetében a sebészeti feltárás előtt mérlegelni kell az esetleg korábban kezdődött infekciós góc antibakteriális kezelésének előnyeit. Általában az elhalt pancreasszövetrészek demarkálódása tekinthető a laparotomia optimális idejének (a bizonyíték foka: C).

Az intraabdominalis abscessus kezelésében - jól elkülöníthető és anatómiai értelemben könnyen megközelíthető, tartalmában nincs szövettörmelék - a perkután katéteres drenázs alkalmazása választandó elsőként (a bizonyíték foka: E).

A sebészi agresszivitás fokozását a folyamatos posztoperatív peritonealis öblítés alkalmazásával csak bizonytalan adatok támogatják (a bizonyíték foka: D).

A hasfal nyitva hagyásával kapcsolatos ajánlás tagadó, ennek bizonyítottsága D fokozatú.

A súlyos infekció antimikrobás kezelése empirikus terápiával

Általánosságban megállapítható, hogy az antibiotikumok alkalmazása kulcsfontosságú terápiás eszköz a súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésében. Az 1960-70-es években jelentek meg az első olyan randomizált tanulmányok, amelyek az in vitro antibiotikum-rezisztencia és a Gram-negatív baktériumok okozta súlyos fertőzés túlélésének összefüggéseit vizsgálták. Ezek a vizsgálatok azt mutatták, hogy az adekvát kezelés növelte a túlélési arányokat. Sajnálatos módon ezt követően újabb nagy klinikai tanulmányok nem jelentek meg Gram-negatív infekciókban az antibiotikumok empirikus alkalmazásának hatékonyságáról. Ezen túl - némileg meglepő módon - sem a Gram-pozitív baktériumok, sem pedig a gombák által okozott súlyos szepszis, szeptikus sokk empirikus kezelésének eredményességéről sincsenek modern, jól kontrollált, kettős-vak, meggyőző tanulmányok.

Ajánlás: az adekvát empirikus antimikrobás kezelés javítja a Gram-negatív, Gram-pozitív baktériumok, illetve a Candidák okozta súlyos szepszis és a szeptikus sokk túlélését.

Bizonyítottság:

• Gram-negatív baktériumok: D
• Gram-pozitív baktériumok: E
• Candidák: D

A súlyos infekció antimikrobás kezelése empirikus mono- vs. kombinált terápiával

A carbapenemekkel végzett empirikus monoterápia hatékonysága megegyezőnek mutatkozik a b-laktám és aminoglikozidok kombinálásával nem neutropeniás súlyos szepszis állapotában lévő betegeknél (a bizonyíték foka: B).

A 3. és a 4. generációs cephalosporinok empirikus alkalmazásának hatékonysága ugyancsak megegyezik a b-laktám és aminoglikozidok kombinálásával nem neutropeniás súlyos szepszis állapotában lévő betegeknél (a bizonyíték foka: C).

A fluorokinolonokról bebizonyosodott, hogy empirikus alkalmazásukkal hatékonyan kezelhetők az igazoltan bacteriaemiával járó Gram-negatív fertőzések, kivéve a Pseudomonas és Acinetobacter bacteriaemiákat. Azonban még bizonyításra vár az állítás, hogy segítségükkel - empirikus monoterapeutikumként, főként a második generációs készítményekkel - sikeresen kezelhető lenne a Gram-negatív eredetű súlyos szepszis (a bizonyíték foka: E).

A 3. és a 4. generációs cephalosporinok és a carbapenemek egyforma hatékonysággal alkalmasak a súlyos szepszis állapotában lévő betegek empirikus kezelésére (a bizonyíték foka: C).

A feltételezhetően Gram-pozitív infekciók okozta súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésében a glikopeptid antibiotikumok (vancomycin, teicoplanin) empirikus alkalmazása kerülendő (a bizonyíték foka: E). Azonban a glikopeptid antibiotikumok empirikus terápiájának haszna egyértelmű a vénás kanül okozta súlyos fertőzésekben, illetve olyan osztályokon, ahol a meticillinrezisztens Staphylococcus aureus-fertőzések magas gyakoriságúak. De ezekben az esetekben is mérlegelni kell a glikopeptidek empirikus alkalmazásának előnyeit és hátrányait (pl. a rezisztens mikroorganizmusok szelektálódásának veszélyét, illetve a toxikus mellékhatások lehetőségét). A mellékhatások veszélye azért is jelentős, mert a legtöbb beteg számára nem elegendő csak a Gram-pozitív baktériumok elleni kezelést alkalmazni, azt azonban azonnal fel kell függeszteni, ha igazolódik, hogy nincs Gram-pozitív baktérium a patogének között.

Gombaellenes szerek (pl. flukonazol) rutinszerű, empirikus alkalmazásának hasznát eddig nem támasztották alá megbízható vizsgálatok súlyos szepszisben és szeptikus sokkban (a bizonyíték foka: E). Nem neutropeniás betegek candidaemiájában a flukonazol egyező hatékonyságú, de kevésbé toxikus, mint az amphotericin-B. Ha a flukonazolkezelés eredménytelen, akkor inkább ajánlott az amphotericin-B-terápia azonnali elindítása, és nem ajánlott várni a Candida specifikációjának és antibiotikum-rezisztenciájának vizsgálati eredményére. A két szer kombinálásával kapcsolatos vizsgálatok még nem készültek.

A gyulladásos mediátorok mennyiségének és hatásának csökkentése

Endotoxinellenes monoklonális antitestek

A specifikus monoklonális rekombináns immunterápia célja a mediátorrendszer egyes elemeinek közömbösítése. Endotoxinellenes antitestkészítmények az E. coli J5 fragmentuma (E5) (15, 16), ill. az endotoxin lipid-A összetevője (HA-1A) elleni antitestek, mely utóbbi a klinikai alkalmazásig is eljutott. Az első biztató eredményeket azonban a vizsgálatok nem erősítették meg; közel 2000 beteg adata alapján a mortalitás kockázata 0,96. (17, 18)

A BPI (bactericid/permeability increasing protein) természetes molekula, mely a Gram-negatív baktériumok lipopoliszacharid (LPS) membránját képes megkötni, csökkentve az LPS által indukált citokinfelszabadulást. Exogén BPI fázis II. klinikai vizsgálatban hatékonynak tűnt (19), melyet azonban a randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálatok nem igazoltak.

A terápiás kudarcok oka minden bizonnyal az, hogy az endotoxinfelszabadulás abban a korai szakaszban lezajlik, amelyben a beteg még nincs a megfelelő észlelőhelyen.

Ajánlás: az endotoxinellenes antitestek a szepszis mortalitásának csökkentésére nem alkalmasak.

Bizonyítottság: B

TNF-α elleni monoklonális ellenanyagok alkalmazása

Kiterjedt klinikai vizsgálatok történtek a citokinkaszkád tengelyében álló TNF hatásának közömbösítésére: monoklonális anti-TNF antitest, keringő (szolúbilis) TNF-receptor antitest, TNF-receptor fragmentumot és anti-TNF IgG1 Fc-fragmentumát tartalmazó fehérjekomplex volt kisebb-nagyobb klinikai vizsgálatok tárgya. A legteljesebb, megfelelően kivitelezett vizsgálati sorok (NORASEPT I és II, INTERSEPT - anti-TNF monoklonális antitest, közel 3500 beteg, 28 napos kimenetel) sokkos betegeknél mutattak 14-17%-os mortalitáscsökkenést (a mortalitás kockázata átlagosan 0,87) (20, 21). Más összetételű antitestek, ill. komplexek esetén klinikai hatást nem észleltek (22, 23).

A tanulmányok megerősítik azt az állatkísérletek során már felmerült feltételezést, mely szerint a citokinválasz blokkolása a gyulladásos válaszreakció korai, intenzív terápiát megelőző fázisában hozhat klinikai eredményt. Azonban kérdés az is, hogy - ismerve a válaszreakció több szempontból protektív hatását - ez lehet-e terápiás cél. (24)

Ajánlás: TNF-α elleni monoklonális ellenanyag alkalmazása nem javasolt.

Bizonyítottság: A

Interleukinek hatásának befolyásolása

Az interleukinek nagy csoportjából az IL-1 áll az érdeklődés középpontjában, mint a TNF-α mellett a gyulladásos válaszreakció legfontosabb mediátora. Hatásának befolyásolására az IL-1 receptor antagonizálása látszott célszerűnek. Humán szervezetben megtalálható az IL-1 receptor antagonista, mely természetes inhibitor, a receptoron kompetitív módon gátolja a citokin hatását (25, 26). Az exogén monoklonális receptorantagonista fázis II. vizsgálata a túlélés javítását vetítette elő, melyet azonban a fázis III. vizsgálatok nem igazoltak (mortalitás kockázata 0,8) (27). Egyre erősebb a feltételezés, mely szerint az IL-1-nek még sincs központi szerepe a gyulladásos válaszreakció és a szervi diszfunkciók kialakulásában, ill. lehetséges, hogy a kiáramlás döntően már a praehospitalis szakban lezajlik. A szeptikus sokk kialakulásában szerepe lehet más, kevéssé vizsgált interleukinnek (IL-8, -10, -12) is.

Ajánlás: az interleukinek hatását befolyásoló monoklonális antitestek nem alkalmasak a súlyos szepszis kezelésére.

Bizonyítottság: A

Arachidonsav-anyagcserét módosító kezelés

Az arachidonsav-metabolitok termelődését befolyásoló számos gyógyszer közül az ibuprofennel végezték a legintenzívebb kutatásokat a súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésében. A gyógyszer a prosztaglandin-anyagcserét a ciklooxigenáz enzim gátlásán keresztül befolyásolja oly módon, hogy azzal jelentős gyulladáscsökkentő hatást eredményez. Kis esetszámú tanulmányokban a mortalitást előnyösen befolyásolta a hypothermiás betegek alcsoportjában, azonban nagy, jól kontrollált vizsgálatokban a halálozási arányt nem csökkentette annak ellenére, hogy a prosztaciklin és a tromboxán vérszintjét, valamint a lázat, tachycardiát és az oxigénfelhasználást szignifikánsan mérsékelte.

Nagy, randomizált, kettős-vak klinikai tanulmányokban a (liposzomális) prosztaglandin I2 vagy E2 infúziós alkalmazásával a szeptikus eredetű ARDS-es betegek oxigénszállítása és -felhasználása megnövekedett, azonban a lélegeztetési napok száma és a 28 napos mortalitás nem különbözött a kontrollcsoportétól.

Ajánlás: az ibuprofen nem alkalmas a súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésére.

Bizonyítottság: B

Ajánlás: a prosztaglandinok nem alkalmasak a súlyos infekciós és szeptikus eredetű ARDS kezelésére.

Bizonyítottság: B

Kortikoszteroidok alkalmazása

Számos állatkísérlet, amelyben endotoxin vagy élő baktériumok segítségével idéztek elő szeptikus sokkot, azt igazolta, hogy kortikoszteroid alkalmazásával szignifikánsan csökkenthető az akut keringési és légzési elégtelenség súlyossága, sőt a mortalitás is redukálható (28, 29, 30). Ezekben a tanulmányokban általában nagy dózisú kortikoszteroidterápiát (30 mg/kg) használtak azzal a megfontolással, hogy így lehet mérsékelni a komplementaktiválódást, gátolni a leukocyták aggregálódását és endothelialis adherenciáját (31). Biztató eredmények láttak napvilágot a módszer humán alkalmazásával kapcsolatosan is (32). Azonban később két, jól tervezett prospektív, multicentrikus, randomizált, kettős-vak vizsgálat egyértelműen bizonyította, hogy a kortikoszteroidterápia nem képes csökkenteni a mortalitást (33, 34). Egyéb vizsgálatok még továbbra is kedvező eredményekről számoltak be azoknál a betegeknél, akiknél Gram-negatív pálcák okozták a szeptikus sokkot (33, 34). Azonban a 90-es évek középére olyan megbízható metaanalízisek jelentek meg, amelyek értelmében a 30 mg/ttkg napi dózisú kortikoszteroidkezelés hatástalan (35), sőt akár még károsnak is minősíthető (36).

Az elmúlt években viszont új klinikai tanulmányok kettős-vak módszerrel vizsgálták a kis dózisú kortikoszteroidterápia eredményességét a szeptikus sokk okozta halálozás csökkentésében (37, 38). Napi háromszor 100 mg hidrokortizon (37), illetve 100 mg-os boluszt követő 0,18 mg/ttkg/óra iv. infúzió (38) alkalmazása 5-10 napon át jelentősen mérsékelte a szeptikus sokk súlyosságát, csökkentette a szervrendszerek elégtelenségét, továbbá a mortalitási arányt is kedvezően befolyásolta. A kis dózisú kortikoszteroidkezelés kórélettani indokait az a megfigyelés magyarázhatja, amely szerint szeptikus sokkban látszólagos mellékvesekéreg-elégtelenség jelenik meg (39, 40). Ezzel együtt feltételezhető az is, hogy az elhúzódó, több napon át tartó súlyos szepszis vagy szeptikus sokk állapotában az enyhe antiinflammatorikus kezelés előnye meghaladja a terápia immunszuppresszív mellékhatását (41).

Ajánlás: a rövid távú (egy- vagy kétnapos), nagy dózisú kortikoszteroidkezelés (30 mg/ttkg) nem ajánlott.

Bizonyítottság: A

Ajánlás: a terápiarezisztens vagy „elhúzódó” szeptikus sokk kezeléséhez ajánlott az alacsony dózisú kortikoszteroidterápia (100 mg telítés, majd napi 200-300 mg iv. adagolás 5-7 napon keresztül), amelyet fokozatos elhagyás követ.

Bizonyítottság: C

Oxigénszabadgyök-csapdák alkalmazása

A szepszis és a súlyos szepszis patomechanizmusában feltehetően fontos szerepet játszik a szervezet oxidáns/antioxidáns erői közötti egyensúly felborulása, mely részben az oxigén-szabadgyökök fokozott termelődésével, másrészt a szervezet antioxidáns erőinek kimerülésével magyarázható. Logikus következtetés, hogy amennyiben sikerül a csökkent endogén antioxidáns szintet exogén antioxidánsok adásával növelni, úgy az egyensúly-eltolódás rendezésével a beteg állapotán segítünk. Két exogén antioxidáns állta ki az idők próbáját, az N-acetilcisztein (NAC) és a szelén (Se). Az E- és C-vitaminokról kevés és nem eléggé meggyőző tanulmány jelent csak meg.

N-acetilcisztein

Több tucat prospektív klinikai tanulmány vizsgálta az NAC klinikai hatásait az intenzív terápiában az elmúlt két évtizedben, és a kezdeti pozitív eredmények után a legújabb összefoglalók („systematic review”) ítélete már inkább szkeptikus, mint biztató (42, 43).

Bár az NAC javította az oxigenizációt és csökkentette a lélegeztetett napok számát ARDS-ben szenvedő betegeknél egy tanulmányban (44), az ezt követően napvilágot látott munkák ehhez hasonló eredményről nem tudtak beszámolni (45, 46).

Hasonlóan negatív eredménnyel zárultak a szeptikus vagy többszervi elégtelenségben szenvedő betegeken végzett vizsgálatok, sőt, a szerzők felvetették annak lehetőségét is, hogy a késői NAC-kezelés ronthatja a mortalitást, csökkenti a szív teljesítményét, és nincs hatással a szérum teljes antioxidáns potenciáljára sem (47-50). A legutóbbi összefoglaló tanulmány konklúziójában felveti a „nagyon korai” NAC-kezelés hatásának mielőbbi vizsgálatát (43). Egy nemrégiben, még csak absztrakt formájában megjelent prospektív, randomizált tanulmányban azt találták, hogy az NAC-profilaxis nem befolyásolta sem a posztoperatív szerdiszfunkciót, sem a mortalitást kiterjedt sebészeti beavatkozások után (51).

Ajánlás: az N-acetilcisztein nem ajánlott súlyos szepszis és szeptikus sokk kezelésére.

Bizonyítottság: C

Szelén

Súlyos szeptikus betegek szelénszintjét több tanulmányban is kórosan alacsonynak találták, és fordított korrelációt mutattak ki a szérumszelénszint és a morbiditás, mortalitás között (52, 53). A rendelkezésünkre álló kevés és kis betegszámon elvégzett vizsgálat nem tudott meggyőző eredménnyel szolgálni arról, hogy a szelénpótlással javítunk-e betegeink túlélésén vagy morbiditási mutatóin. További, nagyobb betegcsoportokon végzett vizsgálatokra van szükség.

Ajánlás: a szelénterápia nem ajánlott.

Bizonyítottság: C

Xantinszármazékok

Sejtkultúrákon és állatokon végzett kísérletek azt bizonyították, hogy a pentoxifyllin kifejezett antiinflammatorikus tulajdonságú, ugyanis gátolja a TNF-a felszabadulását monocytákból és makrofágokból, továbbá mérsékli a PMN leukocytákból származó szabad oxigéngyökök mennyiségét. A mérsékelt TNF-a-termelődés következtében a kísérleti állatok hyperdynam sokkállapota nem lépett át hypodynamiába, azonban ez az előny nem jelentkezett a mortalitás csökkenésében (54). A pentoxifyllin előnyösen módosítja a vérsejtek mechanikai tulajdonságait is: a vörösvértestek képlékenységét növeli, a fehérvérsejtek endothelhez való tapadását viszont csökkenti, mindezzel javítani képes a szöveti vérátáramlást (55). Randomizált, kettős-vak, szigorúan kontrollált klinikai tanulmányban a pentoxifyllinadagolás a citokinek közül csak a TNF-a szintjét csökkentette (56). Egy másik vizsgálatban a citokinek plazmakoncentrációját és a mortalitási arányt sajnos nem befolyásolta, viszont a tüdőbeli gázcsere-paramétert, a PaO2/FiO2-t szignifikánsan megnövelte (57).

Ajánlás: A pentoxifyllin hatásossága a súlyos szepszis kezelésében még nem bizonyított.

Bizonyítottság: B

Interferon-γ, G-CSF és növekedési hormon

Az interferon-γ súlyos szepszisben és szeptikus sokkban történő alkalmazásáról kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Az eddigi humán vizsgálatok azt igazolták, hogy az interferon-g krónikus granulomatosisban (58) és súlyos traumákat követően (59-60) szignifikánsan csökkentette az infekciós szövődmények gyakoriságát, viszont ezen előnye nem jelentkezett égett betegek esetén (61).

A G-CSF olyan glikopeptid, amely felgyorsítja a granulocyták osztódását, csontvelői differenciálódási és érési folyamatát. Ez a jótékony hatás feltételezhetően segíti a súlyos szepszis és a szeptikus sokk gyógyulását (62). Azonban ennek a hipotézisnek az igazolására hitelt érdemlő bizonyítékokat csak állatkísérletek szolgáltak. Az eddig elvégzett humán vizsgálatok mind pneumónia, mind pedig koponyatraumát követő gépi lélegeztetés során ellentmondásos eredményeket produkáltak (63-65).

A súlyos traumát, megterhelő sebészeti beavatkozást és a szepszis kialakulását követő katabolizmus megszüntetéséhez teoretikusan alkalmasnak tűnt a növekedésihormon-terápia. A gyakorlati igazolás céljából két randomizált, kettős-vak tanulmányt végeztek. Ezek során több mint 200 beteg beválogatása után kiderült, hogy a növekedési hormonnal kezelt szív- és hasi sebészeti, valamint politraumatizált betegek mortalitási aránya 90%-kal meghaladta a kontrollcsoportét (66).

Ajánlás: az interferon-γ és a G-CSF hatásossága még nem bizonyított.

A növekedési hormon nem használható a súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésére.

Bizonyítottság: A

Foszfolipáz A₂ (PLA₂)-gátló alkalmazása

A PLA₂ a biomembránok integritását zavarja meg azzal, hogy bontja a foszfolipidet, és következményesen növeli a PAF és más lizofoszfolipidek szérumszintjét (67). A jelenség állatkísérletben is reprodukálható, ugyanis endotoxinhatásra szolúbilis PLA₂ szabadul fel, melynek közvetlen iv. adagolása a súlyos szepszisre jellemző tüneteket váltja ki (67). Az enzim szintje a kritikus állapotú szeptikus betegeknél is magasabb, és koncentrációja egyenes arányban áll a hipotenzív időszakok hosszával, súlyosságával, valamint a mortalitási arányokkal (67-70). A PLA₂ hatásának gátlása ígéretes eredményeket adott rágcsálókon végzett kísérletekben, mert a terápia következtében alacsonyabbá vált a leukotrienek és a PAF szérumszintje, és csökkent a mortalitási arány is (71). Humán III. fázisú vizsgálatok folyamatban vannak, azonban ezek eredménye még nem publikált.

Ajánlás: a PLA₂ hatásossága még nem bizonyított.

Bizonyítottság: D

Extracorporalis mediátoreltávolítási módszerek

A szepszis és a súlyos szepszis patomechanizmusában fontos szerepet játszanak különböző gyulladásos mediátorok, mint a komplementek, tumornekrózis-faktor, interleukinek és a thrombocytaaktiváló faktor. Ezeket az elmúlt évtizedben egyrészt monoklonális antitestekkel próbálták semlegesíteni, másrészt felmerült annak lehetősége, hogy - mivel a hemofiltrációs membránon csaknem valamennyi gyulladásos mediátor eltávolítható - hemofiltrációval ezek szérumszintje csökkenthető, és így a gyulladásos kaszkád megszakítható (72-75).

Már az első biztató eredményekkel egy időben negatív közlemények is napvilágot láttak: vagy nem észlelték a kezelés kedvező klinikai hatását, vagy a hemodinamikai javulást nem kísérte a plazmacitokinszint csökkenése (76, 77).

Annak ellenére, hogy az elmúlt évtizedben számos közlemény vizsgálta a hemofiltráció hatásait szepszisben, határozott vélemény kialakítására nincs mód, elsősorban a kis betegszámon végzett kísérletek miatt, és még mindig nagyon sok a megoldatlan kérdés. A hemofiltráció nagy mennyiségben távolít el vízoldékony molekulákat (sók, pro- és inflammatorikus mediátorok, hormonok, vitaminok stb.), melyek pontos meghatározása, valamint az elvonás élettani jelentősége („haszon-kár”) még várat magára (78-80). Tisztázatlan továbbá, hogy milyen legyen az ultrafiltráció/folyadékcsere sebessége. Egyre több tanulmány javasolja az ún. „high-volume” folyadékcserét, amely 6-10 l/óra ultrafiltrációt és folyadékpótlást jelent (81, 82). A plazmaferézist illetően ugyancsak további vizsgálatok szükségesek ahhoz, hogy határozott véleményt alkossunk, de a kezdeti eredmények biztatóak (83).

A két legfrissebb irodalmi adat (egy metaanalízis és egy II. fázisú klinikai vizsgálat) csak megerősíti azt a jelenlegi konszenzust, hogy a különböző vesepótló kezeléseket a szepszis kezelésére (amennyiben veseelégtelenség nem áll fenn) a klinikai rutinban egyelőre nem ajánlják, viszont kifejezetten támogatni kell az e tárgyban végzendő klinikai tanulmányokat (84, 85).

Ajánlás: a különböző vesepótló kezelések a súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésére (amennyiben veseelégtelenség nem áll fenn) nem ajánlottak.

Bizonyítottság: C

Polyclonalis immunterápia

A proinflammatorikus citokinek aktiválódása a szepszis korai stádiumában súlyos immundepresszióhoz vezet, mely növelheti a nosocomialis infekciók előfordulását. A védekezőképesség fokozására a polyclonalis immunglobulinok (IVIG) alkalmazása kézenfekvő megoldásként kínálkozik.

Az IVIG-ek feltételezett hatásmechanizmusa az immunglobulinszint visszaállítása mellett az antigének neutralizálása, mely azonban a készítmények változó specificitású IgG-tartalma miatt esetleges, nem jósolható. Az opszonizáló tulajdonságú IgM elősegítheti a fagocitózist, fokozhatja a neutrofilek baktericid aktivitását. In vitro szinergizmus mutatható ki az IVIG-ek és a ß-laktám antibiotikumok között.

Súlyos szepszis kezelésére mind a gyermekgyógyászati, mind a felnőttellátásban alkalmaznak IVIG-et, az eredményeket közlő tanulmányok többsége azonban nem felel meg a tudományosan elfogadott kritériumoknak (multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollált, kettős-vak) (86, 87). A Cochrane-csoport által végzett legutóbbi, a megfelelőségi szintet elérő 27 randomizált klinikai vizsgálat metaanalízise szerint IVIG alkalmazásával a mortalitási rizikó 0,62, IgM-mel dúsított készítmény esetén 0,5, melyek kétségtelenül figyelemre méltó adatok. A tanulmányok azonban egyenként és összességében is kis esetszámúak (492 IgG-vel kezelt, ill. 194 IgM-et is tartalmazó IVIG-gel kezelt beteg), így a szeptikus betegek mortalitásának csökkentésére az eddigi adatokat nem tekinthetjük bizonyító erejűnek (88, 89).

Újszülöttkori szepszisre vonatkozóan 3 tanulmány mutat mortalitáscsökkenést (p=0,007), a betegszám azonban a bizonyossághoz itt is rendkívül alacsony (110 beteg) (90).

Mindkét korcsoportban további nagy esetszámú, jól meghatározott, minden kritériumnak megfelelő klinikai vizsgálatok szükségesek.

Ajánlás: a polivalens immunglobulin hatékonysága újszülött és felnőtt betegek súlyos szepszisében nem bizonyított.

Bizonyítottság: C

A sokszervi diszfunkció kezelése

A pulmonalis elégtelenség kezelése

Oxigénterápia

A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésének legfontosabb eleme az oki kezelés: vagyis a kiváltó alapbetegség gyógyítása. A kiváltó ok eliminálása/kezelése nélkül a gyógyulás reménytelen. De ugyanilyen esélytelenné válik a beteg, ha a kezelés/gyógyulás ideje alatt nem részesül megfelelő szervtámogató/szupportív terápiában, melynek legfontosabb célja a sejtek, szövetek oxigénigényének kielégítése, azaz az oxigénszállító kapacitás (DO₂) és a szervezet oxigénigénye (VO₂) között vélhetőleg felborult egyensúly rendezése.

Számos jól kivitelezett, randomizált klinikai tanulmány készült az elmúlt, csaknem húsz évben azt a feltevést támogatván, hogy a DO₂ korai, elsősorban hemodinamikai paraméterek alapján történő rendezése javítja a túlélést szeptikus betegeknél (91-94). Önmagában az oxigénterápiáról azonban nem születhetett kontrollált tanulmány, mert - mint ahogy azt A. B. Hill írta 1951-ben - „Ha egy kezelést etikai okok miatt nem lehet visszavonni, akkor kontrollált vizsgálat sem készülhet róla” (95). Márpedig aligha kétséges, hogy egy súlyos szepszisben vagy szeptikus sokkban szenvedő betegnél globális, de egyes szerveket mindenképpen érintő oxigénhiány áll fenn. Tehát nem az a kérdés, hogy adjunk-e oxigént, mert arra a válasz egyértelmű „igen”, hanem az, hogy milyen artériás oxigéntenzióra (PaO₂) törekedjünk, illetve milyen DO₂-t érjünk el.

PaO₂

Mivel a PaO₂ „normál” értéke betegenként igen eltérő lehet, ezért pusztán ajánlás áll rendelkezésünkre a hypoxaemia definiálására. Az egyik legfrissebb javaslat: 55 Hgmm<PaO₂ és/vagy 88%<SaO₂ (96). Tartós oxigénterápia során a hyperoxiás károsodás elkerülése céljából célszerű a FiO₂≤0,65 értéket tartani. A légutak kiszáradásának fokozott veszélye miatt a megfelelő párásításról minden esetben gondoskodni kell. Az oxigénterápia hatékonyságának megítélése a PaO₂ változásával vagy ideális esetben hemoximéter alkalmazásával, a SaO₂ mérésével követhető nyomon.

Ajánlás: az 55 Hgmm-nél magasabb PaO₂- és/vagy a 88% feletti SaO₂-értékek fenntartása ajánlott.

Bizonyítottság: C

DO₂

Az elmúlt 15 évben több tanulmány is vizsgálta a DO₂ preoperatív és szepszisben, illetve súlyos szepszisben történő célzott optimalizálását (94, 97-99). Míg a preoperatív tanulmányok alapján a 600 ml/perc/m²-es, ún. „szupramaximális” DO₂ javíthatja a posztoperatív mortalitást, ugyanezt szeptikus betegeknél kimutatni még nem sikerült.

Ajánlás: a 600 ml/perc/m²-es DO₂-nél magasabb értékek fenntartása ajánlott.

Bizonyítottság: C

Nem invazív lélegeztetés

Az intubációt szükségessé tevő invazív IPPV-vel szemben számos teoretikus előnnyel szolgál a nem invazív, pozitív nyomású lélegeztetés (NPPV). Elkerülhető az endotrachealis tubus bevezetéséhez szükséges narkózis, és csökkentheti a gépi lélegeztetéshez társuló morbiditást (100-102). Leggyakoribb alkalmazási területe a neuromuscularis betegségek és a krónikus obstruktív légúti betegségek (COPD) talaján kialakuló légzési elégtelenség kezelése. Az irodalomban fellehető eredmények is elsősorban e betegcsoportokon végzett vizsgálatokon alapulnak. (Részletesen lásd a MAITT Szakmai Kollégium által kidolgozott ALI/ARDS szakmai irányelvet.)

Mivel a NIV kontraindikált zavart tudatú beteg, köhögési képtelenség, súlyos hypoxia és hemodinamikai instabilitás esetén, így magától értetődik, hogy súlyos szepszisben és szeptikus sokkban alkalmazása kontraindikált. Emiatt természetesen a kezelésről PRCT-k sem készültek szeptikus sokkos betegekről.

Ajánlás: súlyos szepszisben és szeptikus sokkban bizonyító erejű tanulmányok még nem készültek.

Az invazív pozitív nyomású lélegeztetés (IPPV) térfogat-, frekvenciaelemei, nyomástényezői és speciális módszerei

A súlyos szepszis/szeptikus sokk legsúlyosabb légúti szövődménye az akut tüdősérülés (ALI) és az akut respiratorikus distressz szindróma (ARDS). Az IPPV indikációja a légzési elégtelenség azon foka, amikor a konzervatív oxigénterápia ellenére a szervezet oxigén kínálat/kereslet (DO₂/VO₂) egyensúlya veszélybe kerül vagy felborul. Ilyen esetben azonnali narkózisra, a trachea intubációjára és IPPV-re van szükség.

A légzési elégtelenség súlyosságát jelző legfontosabb paraméterek:

• tudatzavar (GCS<8);
• PaO₂<60 Hgmm vagy SaO₂<90%;
• PaCO₂>60 Hgmm és/vagy a pH_art<7,25;
• légzésfrekvencia >40/perc.

A fentiek közül már akár egyetlen tényező megléte is indokolhatja az IPPV elkezdését. Hangsúlyozandó, hogy minden beteg egyéni elbírálást igényel, a fiziológiás paraméterek megadott értéke csak támpont, ezt minden esetben a beteg saját szükségleteinek, illetve premorbid értékeinek megfelelően kell meghatározni.

Az IPPV paraméterei

Szemben az évtizedekig alkalmazott 10 ml/kg légzési térfogattal (V_T), az ajánlott V_T konvencionális lélegeztetésnél a fiziológiás térfogattal megegyezik: 5-8 ml/kg (103, 104). Az utóbbi, csökkentett belélegeztetési térfogattal végzett lélegeztetést tüdőprotektívnek tekinthetjük.

Ajánlás: kis légzési térfogat, azaz tüdőprotektív lélegeztetés ajánlott.

Bizonyítottság: B

PEEP

Az „optimális” PEEP-pel történő lélegeztetés esetén a kilégzés végi atelectasia (az alveolusok „bezáródása”) elkerülhető, az alveolusok nyitva tarthatók. Az ideális érték meghatározására számos ajánlás van, de egy univerzálisan alkalmazható módszer még várat magára. A magas PEEP-pel végzett lélegeztetés tüdőprotektív hatású, javítja a túlélést (105, 106).

A legújabban általánosan elfogadott PEEP-értékek ARDS-ben: 16-24 vízcm (107).

Ajánlás: „magas” értékű PEEP ajánlott, de a pontos értékére nincs konszenzus.

Bizonyítottság: B

Transalveolaris/plateau nyomás

A nagy transalveolaris nyomás (transalveolaris nyomás = alveoláris nyomás - pleuralis nyomás) a barotrauma révén súlyos tüdőkárosodást tud okozni. Limitálni kell nyomásokat és a légzési ciklussal járó nyomásingadozások amplitúdóit egyaránt (108, 109). A transalveolaris nyomás javasolt maximális értéke 25-30 vízcm, a nyomásamplitúdóé tartós lélegeztetésnél <20 vízcm (a tüdőprotektív lélegeztetési elvnek megfelelően, tüdőnyitás során átmenetileg magas, néhány másodpercig akár 40 vízcm is lehet).

Ajánlás: további vizsgálatokra van szükség, de törekedni kell a tüdőprotektív lélegeztetésre, alacsony nyomásértékekkel.

Bizonyítottság: C

Légzésszám

A tüdőprotektív lélegeztetésben a kis légzési térfogat szükségszerűen jár nagyobb légzésszámmal (20-30/perc). A kis légzési térfogatokkal végzett nagy frekvenciájú lélegeztetéssel is ígéretes klinikai vizsgálatok vannak folyamatban (104, 110, 111). Megjegyzendő, hogy csak nyomáskontrollált lélegeztetési módban alkalmazható.

Ajánlás: a magasabb légzésszámmal (20-30/perc) végzett lélegeztetés nem kellően bizonyított hatékonyságú. Nagy multicentrikus vizsgálat folyamatban van.

Bizonyítottság: C

Fordított arányú lélegeztetés (IRV)

A gázcserét javító mechanizmusai:

A légúti középnyomás megemelésével az auto-PEEP növekszik, ami - a V/Q arányt javítván - a Q_s/Q_t csökkenését eredményezheti. Az IRV mortalitásra kifejtett hatását csupán eset-kontroll tanulmányokkal vizsgálták. Mind a mai napig PRCT nem készült, mely az IRV hatásait vizsgálná ALI/ARDS-ben (112, 113).

Ajánlás: a fordított arányú lélegeztetés (IRV) használható, de nincs bizonyított előnye.

Bizonyítottság: C

Alveolustoborzás (tüdőnyitás)

A kóros, de reverzíbilis atelectasia ALI/ARDS-ben oldható kellően nagy inspiratorikus nyomásokkal, majd a tüdő nyitva tartható az optimális PEEP alkalmazásával. Probléma azonban, hogy miközben a dependens tüdőterületeken az alveolusok megnyitásához nagy nyomás szükségeltetik, ugyanezen nyomás a tüdő túlfúvódását okozza a jól ventilált területeken. További megoldandó feladat annak az élettani mutatónak a definiálása, amellyel az optimális egyensúly a nyitott alveolusok és a túlfúvódó alveolusok arányában monitorozható (103, 114, 115).

Ajánlás: az alveolustoborzás (tüdőnyitás) ígéretes eljárás, de további vizsgálatokra van szükség

Bizonyítottság: D

Hasra fordított lélegeztetés

Több esettanulmány szerint a betegek 60-92%-nál javítja az oxigenizációt, és úgy tűnik, a korai szakban hatásosabb, mint a késői ARDS-ben. Az oxigenizáció javulása többnyire tartós, a komplikációk általában a beteg fordítása során lépnek fel. A kimenetelre vonatkozóan PRCT-k még nem jelentek meg (116, 117).

Ajánlás: a hasra fordított lélegeztetés ígéretes, de még további tanulmányok szükségesek.

Bizonyítottság: D

A cardiovascularis elégtelenség kezelése

A szeptikus sokk patomechanizmusából adódik, hogy a vérkeringés összetevői közül legkorábban és legsúlyosabban az intravasalis volumen egyensúlya károsodik. Ebből egyenesen következik, hogy súlyos szepszis, szeptikus sokk kezelésében az elsőrendű, legfontosabb feladat helyreállítani az intravasalis keringési vértérfogatot. Ezzel az esetek jó részében önmagában korrigálhatjuk a károsodott szöveti perfúziót, és normalizálhatjuk az oxidatív metabolizmust (118, 119). Bonyolítja a problémát, hogy az erek áteresztése miatt a beadott folyadék jó része elhagyja az érpályát, így a volumenterápiánk hatékonyságát folyamatosan monitorozni kell. Ha a keringés egyensúlyát adekvát volumenviszonyok ellenére (120) nem tudjuk biztosítani, akkor kell alkalmazni a beteg keringési statusának megfelelő vazoaktív terápiát. A minél korábbi, célirányos keringésstabilizálás és az oxigénszállítás-oxigénigény közötti összhang megteremtése szignifikánsan javítja a súlyos szepszis kimenetelét (121).

Ajánlás: a korai, célirányos keringési, oxigenizációs viszonyok biztosításával - megfelelő hemodinamikai monitorozás alkalmazásával - javítani tudjuk a súlyos szepszis, szeptikus sokk kimenetelét.

Bizonyítottság: B

Ajánlás: a szeptikus sokkos betegek cardiovascularis támogatásában első lépés legyen az intravasalis volumenstatus helyreállítása.

Bizonyítottság: D

Intravasalis volumenpótlás krisztalloidokkal

Krisztalloidterápia végezhető Ringer-laktát (vagy 0,9%-os NaCl)-oldat adásával. Jellemzőjük, hogy az oldat gyorsan megoszlik az extracelluláris térben is, így normális érfal-permeabilitás mellett is 1 liter izotóniás krisztalloidból csak 100-200 ml marad az intravasalis térben (122, 123). A nagy volumenű krisztalloid adása következményeként szignifikánsan csökken a plazmakolloid ozmotikus nyomása. A Ringer-laktát-oldatban lévő laktát (jó májműködés esetén!) gyorsan metabolizálódik, és így nem befolyásolja a szöveti hipoperfúzió, hypoxia súlyosságának jellemzésére használható artériás laktátszintet.

Hipertóniás sóoldat (400-2400 mosm/l Na⁺) adásának potenciális előnye az intracelluláris ödéma csökkentése, a javuló kardiális kontraktilitás és a praecapillaris vasodilatatio. Azonban jelentős veszélye, hogy iatrogén úton hipertóniás állapotot okoz (124, 125). Súlyos szepszis során gyakran megfigyelhető szekunder hyperaldosteronismus, ezért a hipertóniás sóoldatok klinikai alkalmazása ilyen állapotoknál korlátozott. Kombinálva kolloiddal elnyújtottabb volumenhatással lehet számolni (126).

Ajánlás: folyadékresuscitatio krisztalloidokkal szeptikus sokkos betegeknél hasonló kimenetelt biztosít, mint a kolloidokkal történő, csupán jóval nagyobb volumenbevitelre van szükség.

Bizonyítottság: C

Ajánlás: hipertóniás sóoldattal történő folyadékresuscitatio nem jelent előnyt szeptikus sokkos betegek kezelésében.

Bizonyítottság: C

Intravasalis volumenpótlás természetes és mesterséges kolloidoldatokkal

Kolloidterápiaként friss, fagyasztott plazma-, albumin-, zselatin-, dextrán- és keményítőoldatok adása jön szóba.

Az albumin felel a plazmakolloid ozmotikus nyomásának 80%-áért. 1 liter 5%-os oldat 500-1000 ml, 100 ml 25%-os oldat 400-500 ml plazmatérfogat-növekedést okoz (127). Fokozott vascularis permeabilitás esetén (szeptikus sokk) hatékonyságuk kisebb. Perifériás ödéma esetén azonban hipertóniás albuminoldat jól használható az extravascularis víztér mobilizálására (128). Friss, fagyasztott plazma adásának elsődleges indikációja az alvadási faktorok pótlása, így volumenterápiaként való önálló adása nem javallt.

A leggyakrabban használt szintetikus kolloid a hidroxi-etil keményítő (HES). 1 liter 6%-os oldata 700-1000 ml plazmatérfogat-növekedést okoz (127). A HES csökkenti az endothelsejtek aktivációját és károsodását, ezáltal csökkenti a kapillárisok áteresztését. Dózistól függően csökkenti a VIII-as faktor aktivitását, és megnyújtja a parciális tromboplasztinidőt (129, 130). Ez a hatás azonban elsődlegesen a hemodilúció miatt jön létre, önmagában nem befolyásolja lényegesen az alvadási viszonyokat. Az sem igazolódott, hogy a tartósan adott HES a reticuloendothelialis rendszerben lerakódva károsan befolyásolná a szervezet immunválaszát (131). Bár az egyéb mesterséges kolloidoldatok olcsóbbak, hatékonyságuk, figyelembe véve a potenciális mellékhatásokat is, elmarad a HES-oldatok mögött (132). Egyre több érv szól a kolloidokkal történő volumenpótlás előnyei mellett kritikusan súlyos betegeknél (133), azonban a jelenleg zajló multicentrikus, nagy esetszámú tanulmányok eredményei még nem ismertek.

Ajánlás: nem jelent előnyt albuminnal történő folyadékresuscitatio a mesterséges kolloidoldatokkal szemben szeptikus sokkos betegeknél.

Bizonyítottság: C

Ajánlás: folyadékresuscitatio során előnyösebb kolloidok alkalmazása krisztalloidokkal szemben magasabb töltőnyomások, illetve fokozott ödémakészség esetén.

Bizonyítottság: C

Intravasalis volumenpótlás vérkészítményekkel

A transzfúziós terápia szepszisben hasonlóan nem lezárt terület. Nem egyértelműen tisztázott ugyanis az optimális hemoglobinszint súlyos szepszisben. Szeptikus sokk esetén az átlagos hemoglobin 8-10 g/dl közötti (az ineffektív erythropoesis és a hemodilúció együttes eredménye) (134). Ennek kedvező hatása, hogy csökken a vér viszkozitása, az afterload, nő a vénás visszafolyás, és javul a szöveti perfúzió. A fokozott metabolizmus és a csökkent kardiális rezerv viszont korlátozza a hemodilúció tolerálható mértékét (135). Vegyes, intenzív ellátásra szoruló betegeken végzett randomizált vizsgálat viszont nem tudott kimutatni lényeges előnyt, ha a hemoglobinszintet 10 g/dl értéken tartották, sőt 7 g/dl értéknél javult a betegek túlélése (136). Ennek ellenére szeptikus sokkos betegek kezelésekor számos megfontolás miatt igyekszünk a hemoglobinszintet 10 g/dl érték körül tartani (137-139).

Ajánlás: súlyos szeptikus betegeknél elfogadható a 7-8 g/dl-es minimális hemoglobinkoncentráció.

Bizonyítottság: B

Ajánlás: Szeptikus sokkos betegeknél célszerű a hemoglobinszintet 10 g/dl-es értéknél tartani.

Bizonyítottság: E

Gyógyszeres keringéstámogatás

Vazopresszor-terápia

Abszolút indokolt vazopresszorok adása, ha az alkalmazott adekvát folyadékterápia nem tudja biztosítani a kellő perfúziós nyomást (140). Átmenetileg indokolt lehet életet fenyegető hipotenzió esetén, a kellő intravasalis volumen biztosításáig (141). A vazopresszorok adásának potenciális veszélye, hogy artériás vasoconstrictor hatásuk miatt csökkenthetik az egyes szervek perfúzióját. Azonban ha egy szerv autoregulációja elvész, amit gyakran lehet látni súlyos szepszisben, az áramlásnyomás dependenssé válik (142). Ebben az esetben alapvető a kellő perfúziós nyomás biztosítása. A különböző vazopresszoroknak eltérő pozitív inotrop hatása van. A szeptikus keringési elégtelenség kezelésére úgy kell titrálni a dózisukat, hogy ne csökkenjen a pulzustérfogat, vagy be kell állítani pozitív inotrop terápiát is (143). A terápia célja, hogy biztosítsuk a vese perfúziós nyomását. Ez a vese autoregulációs görbéjének jobbra tolódása miatt gyakran elérheti a 75 Hgmm-t is (142-144). A splanchnicus keringés adekvátságának a megőrzése létfontosságú súlyos szepszis során. Mivel a különböző szerek eltérően hatnak ezen a területen, egyes betegeknél ez lehet a vazopresszorterápia kiválasztásának egyik szelekciós kritériuma (140).

Dopamin: dózistól függő hemodinamikai hatások. Elméletileg, ha a dózis <5 mg/kg/perc, dominálnak a renalis, mesenterialis és a coronariakeringésben található dopaminerg DA₁, DA₂ receptorok vasodilatatiós hatásai, növelve például a vese véráramlását, a glomerularis filtrációt és a Na-kiválasztást (145). 5-10 μg/kg/perc közötti dózisban β₁-receptor hatások révén nő a szív kontraktilitása és a szívfrekvencia (noradrenalint szabadít fel az idegvégződésekben). 10 μg/kg/perc dózis felett a-adrenerg receptorok hatása dominál, vasoconstrictiót, ezáltal vérnyomás-növekedést okozva (141). Azonban súlyos betegek kezelésekor ezek a hatások nem ilyen tisztán jelentkeznek. A dopamin elsősorban a perctérfogatot növeli, és csak másodlagosan a MAP értékét, míg az SVR alig változik. A perctérfogat-növekedés elsődlegesen a pulzustérfogat növekedése miatt jön létre, de 20 μg/kg/perc dózis felett már jelentősen tachikardizál (145). A vérnyomás rendezésére ezért, kellő volumenfeltöltés után, ~15 μg/kg/perc dózisban célszerű adni. Bár a dopamin javítja mindkét szívfél működését, azonban a rosszul ventilált tüdőterületek megnyitásával növeli a pulmonalis sönt frakciót. Egyértelműen növeli az oxigénszállítást, ugyanakkor csökken az oxigénkivonás, ezáltal a szöveti oxigenizáció nem változik lényegesen. Az ún. „vesedózisú” dopamin veseprotektív szerepét napjainkra megcáfolták (146, 147), indikációja legfeljebb a magas dózisú noradrenalinterápia kiegészítéseként jön szóba, ugyanis ilyen esetekben jelentkezhet a vese véráramlás-növelő hatása. Nagyobb dopamindózisok csökkentik a gyomormucosa véráramlását (148), ezért mai nézeteink szerint szeptikus sokkos betegek kezelésekor elsősorban a pontos hemodinamikai status felméréséig adandó szer.

Noradrenalin: átlagos dózisban (0,2-1,5 μg/kg/perc) elsődlegesen vasoconstrictor hatású, és csak kismértékben növeli a perctérfogatot és a szívfrekvenciát. Nem befolyásolja a pulmonalis keringést, viszont szepszisben normalizálja a renalis vascularis rezisztenciát és javítja a glomerularis filtrációt (141, 148). Ez különösen magas perctérfogattal/alacsony rezisztenciával bíró szeptikus sokkos betegeknél jelentkezik. A szisztémás keringésstabilizálás után egyéb gyógyszerek adása nélkül is beindítja a diuresist (144, 149). A noradrenalin szeptikus sokkos betegeknél javítja a szöveti perfúziót és oxigenizációt, amit jelez az emelkedett laktátszint csökkenése is (149). Számos tanulmány támasztja alá, hogy nincs ártalmas hatása a splanchnicus oxigenizációra és a máj metabolikus aktivitására (145, 150, 151). Szeptikus sokk kezelésére 0,01-3 μg/kg/perc dózisban a legtöbb betegnél megbízhatóan javítja a hemodinamikai paramétereket. Mindezek alapján súlyos szepszis kezelésére adekvát volumenpótlás után akár elsőként alkalmazható vazopresszor szernek ajánlható (monitorozás! [152]), és nem érdemes a bevezetésével várni az egyéb terápiák sikertelenségéig (141, 148).

Adrenalin: azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak kellő mértékben a volumenfeltöltésre vagy egyéb katecholaminterápiára, az adrenalin ilyen esetekben is képes növelni a MAP értékét, emelve elsősorban a perc- és a pulzustérfogatot, és mérsékelten növelve az SVR-t és a szívfrekvenciát (153). Jobb szívfél-elégtelenségben a kontraktilitás fokozásával javítja a jobb kamra funkcióját, és nem befolyásolja a pulmonalis keringést (154). A nagyobb dózisok jelentősen centralizálják a keringést, ezért bár nő a globális oxigénszállítás, csökken az oxigénkivonás. Mivel az adrenalin fokozza a sejtek metabolizmusát, így összesített hatásként jelentősen romlik a szöveti oxigenizáció (a folyamatot jól jelzi a laktátszint emelkedése) (155). Csökkenti a splanchnicus terület véráramlását és rontja az oxigenizációját (145, 151). Újabb vizsgálatok szerint ez a hatás dobutamin adásával kivédhető (156). Másik jelentős nemkívánatos mellékhatása a ritmuszavarkészség növelése. Összességében szeptikus sokkos betegek kezelésekor csak egyéb terápiára nem reagáló esetekben szabad alkalmazni, szoros monitorozás mellett (splanchnicus keringés, laktátszint).

Vazopresszin: szeptikus sokkban, a többi sokkformával ellentétben - a károsult baroreflex miatt? - nagyfokú vazopresszinhiány alakulhat ki (157). Ha folyamatos infúzióval a vazopresszinszintet normál értékre korrigáljuk (0,01-0,04 E/perc), akkor szignifikánsan nő a vérnyomás, az SVR és a diuresis (kevésbé okoz renalis vasoconstrictiót, és így javítja a renalis véráramlást [158]), valamint egyúttal csökken a vazopresszortámogatási igény (159, 160). Az egyéb hemodinamikai, oxigenizációs és metabolikus paraméterekben nem lehetett megfigyelni szignifikáns változást (159). Az eddigi eredmények alapján nincs értelme 0,04 E/percnél nagyobb dózist alkalmazni, ugyanis a kedvező hatások további javulása már nem várható, viszont fokozódnak a nemkívánatos mellékhatások (160).

Fenilefrin: szelektív α₁-adrenerg receptor agonista, amit elsősorban supraventricularis tachycardia kezelésére és anesztézia során a vérnyomás gyors növelésére használunk. Elméletileg a gyors hatásbeállás és a rövid hatástartam miatt alkalmas lehet a szeptikus hipotenzió terápiájára, azonban napjainkig kevés vizsgálat történt szeptikus sokkos betegek ilyen irányú kezelésére. Dózissal arányosan a fenilefrin növeli az artériás középnyomást, az SVR-t és a pulzustérfogatot, mérsékelten csökkenti a szívfrekvenciát, és nem befolyásolja a perctérfogatot (161). A javasolt kezdő dózis 0,5 μg/kg/perc, amelyet maximum 5-8 mg/kg/perc értékig érdemes növelni. Az utóbbi időben végzett vizsgálatok alapján szeptikus sokkos betegeknek adott fenilefrin hatására csökkent a splanchnicus véráramlás és az oxigénszállítás (162), ami erősen megkérdőjelezi alkalmazhatóságát ezen betegeknél.

Ajánlás: a vazopresszortámogatás a szeptikus sokkos betegeknél javítja a kezelés kimenetelét.

Bizonyítottság: E

Ajánlás: a noradrenalin-dobutamin kombináció nem bizonyítottan előnyös a dopaminnal szemben szeptikus sokkos betegek kezelésében.

Bizonyítottság: C

Ajánlás: vazopresszorigény esetén a katecholaminok közül noradrenalin, illetve dopamin az elsőként adandó szer.

Bizonyítottság: E

Ajánlás: növekvő vazopresszorigény esetén érdemes a terápiát alacsony dózisú vazopresszinnel kiegészíteni.

Bizonyítottság: E

Ajánlás: veseprotekció céljából nem indokolt vesedózisú dopamin alkalmazása.

Bizonyítottság: B

Pozitív inotrop kezelés

Súlyos szepszis során a fokozott perctérfogat ellenére már az első 24 órában ki lehet mutatni reverzíbilis szívfunkciózavart, amit összességében szisztolés depresszió és bal kamrai dilatáció jellemez (163, 164). Ennek igazolása speciális monitorozási technikát igényel. A fő probléma a különböző szívfunkciós paraméterek alkalmazásával szeptikus sokkos betegek kezelésekor az, hogy nincsenek biztos, evidenciaalapú, széles körben elfogadott terápiás végpontjaink. Azon túl, hogy igyekszünk a szívfunkciós paramétereket normál tartományon belül tartani, bizonytalan, hogy szeptikus sokk során mennyi lenne az optimális vagy a még tolerálható keringési perctérfogat-, oxigénkínálat-, laktát-, SvO₂- vagy pHi-szint. Leginkább akkor tekinthető kielégítőnek a szívfunkció, ha adekvát volumenviszonyok mellett stabil keringést tart fenn (CO, MAP, SvO₂, vizelet) (165).

A jelentősebb vazopresszorhatással is rendelkező szereket már az előző pontban ismertetettük, itt elsődlegesen azon pozitív inotrop tulajdonságú gyógyszereket tárgyaljuk, melyek jelentős szerepet játszhatnak súlyos szeptikus betegek kezelésében.

Izoproterenol: β₁- és β₂-adrenerg receptor agonista. Korábbi vizsgálatok alapján alacsony perctérfogattal bíró szeptikus sokkos betegeknél a vérnyomás csökkentése nélkül növelte a perctérfogatot, de jelentősen fokozta a szívfrekvenciát (166). Mivel β₂-receptor izgató hatása révén normál perctérfogat esetén jelentősen csökkenti a vérnyomást, és β₁-hatása a pozitív inotrop hatás mellett myocardialis ischaemiát is kiválthat (167), ezért szeptikus sokkos betegek kezelésére csak igen alapos mérlegeléssel alkalmazható.

Dobutamin: D (β₁- és β₂-adrenerg hatás) és L izomer (β₁- és α₁-adrenerg hatás) racém keveréke. Fő hatása β₁-adrenerg receptor stimuláció, ennek megfelelően szeptikus betegeknél is jelentősen növeli a perctérfogatot és a különböző szívfunkciós paramétereket (168, 169). Hypovolaemia esetén nagymértékben tachikardizál. Előnyösen kombinálható noradrenalinnal, sőt az adrenalin nemkívánatos hatásait is kivédi (lásd ott). Mai ismereteink szerint szeptikus sokkos betegek - kellő volumenfeltöltés után sem kielégítő - perctérfogatát elsődlegesen dobutamin adásával kell korrigálni.

Dopexamin: szintetikus katecholamin, erős β₂, DA₁ és DA₂ receptor stimuláló hatással. Nincs α-adrenerg hatása, így összességében vasodilatatiót vált ki, növelve a perctérfogatot, a szívfrekvenciát, csökkentve a MAP és az SVR értékét (170). Előnye, hogy javítja a splanchnicus keringést, növeli mind az oxigénszállítást, mind az oxigénkivonást, valamint a pHi értékét (170, 171). Utánvizsgálatokkal a pHi-növelő hatást nem sikerült igazolni (172). Tartósabb adásnál tolerancia alakul ki. Összességében szepszisben nincs lényegesebb előnye a dopaminnal, ill. dobutaminnal szemben.

Ajánlás: szeptikus sokkos betegek alacsony perctérfogatának növelésére a dobutamin az elsődlegesen választandó szer.

Bizonyítottság: D

A veseműködés károsodásának kezelése

Szepszisben a vese érintettsége nagyon gyakori. Ha leszámítjuk a praerenalis (hypovolaemia) és postrenalis okokat, szeptikus szervi elégtelenségben szenvedő betegeknél 40-60%-ban alakul ki kimutatható vesefunkciós zavar, amely 20-40%-ban megy át teljes veseelégtelenségbe (173, 174). A veseelégtelenség kritériumrendszere jelenleg még nem egységes, alapvető szükség van nemzetközi konszenzus kialakítására. A szeptikus sokk során kialakuló veseelégtelenség patomechanizmusában számos tényező játszik szerepet (hemodinamikai eltérések, mediátorok). Közös a patomechanizmusban, hogy romlik a medullaris terület vérellátásában, és ezzel a tubulus sejtek hypoxiája és elégtelensége alakul ki. Súlyos ischaemia esetén a tubulussejtek nekrotizálnak, leválnak, és eltömeszelik a tubulusok lumenét. A vesefunkció-romlás kivédéséhez, illetve visszaállításához esszenciális az intravasalis keringési vérvolumen, illetve perfúziós nyomás helyreállítása (175) Napjainkra nem igazolódott a „vesedózisú dopaminterápia” hatékonysága (lásd vazopresszorterápia).

Vesepótló kezelés alkalmazása

Veseműködés elégtelensége esetén az intermittáló (hemodialízis - HD) és a folyamatos (CVVH, CAVH) vesepótló kezelések jönnek szóba. Elméleti hátránya az intermittáló HD-kezeléseknek, hogy nagyobb mértékben okoznak keringési labilitást, és nem olyan jól biztosítják a szeptikus betegek folyadékháztartásának egyensúlyát. Legkisebb hemodinamikai mellékhatást a CVVH nyújt, azzal az elméleti előnnyel, hogy kisebb ozmotikus fluktuációval jár, a folyamatos filtrációval, illetve membránabszorpcióval jelentős mennyiségű káros mediátort is eltávolít (176, 177). Napjainkban a vesefunkció jobb kontrollálására a CVVH-t HD-vel is ki lehet egészíteni. Az intermittáló és a folyamatos vesepótló kezelés összehasonlítására még nem történt magas evidenciaszintű vizsgálat. 1400 beteget magába foglaló metaanalízis szignifikánsan alacsonyabb mortalitást tudott igazolni az azonos súlyosságú, folyamatos vesepótló kezelésben részesülő betegek körében (178). A folyamatos vesepótló technika előnyének bizonyítására azonban jól megtervezett klinikai vizsgálatokra van szükség.

Ajánlás: súlyos szeptikus betegeknél a vesefunkció-romlás kivédésére adekvát intravasalis volumenviszonyokat és adekvát perfúziós nyomást kell biztosítani.

Bizonyítottság: E

Ajánlás: a kialakult veseelégtelenség kezelésére hatékonyabb módszernek tűnik a folyamatos vesepótló terápiák alkalmazása az intermittáló kezeléssel szemben.

Bizonyítottság: E

A haemostasis befolyásolása

Mai ismereteink szerint a szeptikus sokk patogenezisében kiemelkedően fontos szerepet játszik a koagulációs rendszer aktiválódása. Az endotoxin vagy egyéb proinflammatiós mediátorok hatására az endothelsejtek felületén lévő szöveti faktorok aktiválják az extrinszik, illetve kisebb mértékben az intrinszik véralvadási utat, aminek eredményeként trombin szabadul fel és fibrinogén-fibrin átalakulás következik be (179, 180). Ráadásul szignifikánsan csökkennek a szervezet természetes antikoagulációs mechanizmusai is (antitrombin, protein C), amelyek együttesen felborítják a véralvadás egyensúlyi helyzetét (181). Az endothelium aktiválódása függvényében ez az egyensúlyzavar különböző mértékű lesz a szervezet különböző vascularis területein, azonban a szeptikus folyamat előrehaladtával az alvadási zavar kiemelkedő szerepet játszik a különböző szervi diszfunkciók kialakulásában és a mortalitás fokozódásában (182-184). Logikus feltételezés, hogy az alvadási rendszer befolyásolása kedvező irányba hathat a szepszis végső kimenetelére is.

Tromboprofilaxis heparinnal

Mélyvénás trombózis profilaxisa szubkután heparinnal, alacsony molekulasúlyú heparinnal általánosan elfogadott módszer a posztoperatív betegek, myocardialis infarktuson és stroke-on átesettek thromboemboliás szövődményeinek csökkentésére.

Figyelembe véve a mélyvénás trombózisra hajlamosító tényezők frekvens előfordulását szeptikus betegeknél, illetve azt, hogy az ilyen irányú randomizált, kontrollált tanulmányokban nagy arányban fordultak elő szeptikus betegek, annak ellenére, hogy szeptikus kezelteken ilyen irányú vizsgálat konkrétan nem történt, egyértelműen javasolható e betegek thromboemboliás profilaxisban való részesítése (185-187). A szükségességét alátámasztja, hogy súlyos szepszisben, MOF-ban szenvedő betegeknek kisebb a cardiopulmonalis rezerve, és még a kis thromboemboliás szövődmény is lényegesen ront az állapotukon.

Ajánlás: a szubkután heparinnal történő mélyvénás trombózis profilaxisa lényegesen csökkenti a thromboemboliás szövődményeket súlyos szepszisben lévő és szeptikus sokkos betegeknél.

Bizonyítottság: A

Aktivált protein C alkalmazása

Nemrég fejeződött be egy 1690 beteget magába foglaló, minden kritériumnak eleget tevő multicentrikus tanulmány, mely igazolta, hogy aktivált protein C adása súlyos szepszis során szignifikánsan csökkenti a mortalitást (188). Az összesített elemzésnél a bármilyen okból bekövetkezett 28 napos mortalitás a kontrollcsoportban 30,83%, a kezelteknél 24,72% volt (p=0,005), két vagy több szerv elégtelensége esetén a kontrollcsoport mortalitása 33,9%, míg a kezelteké 26,5% volt (p=0,004). Súlyos szepszisben az aktivált protein C potenciális hatása összetett: gyengíti a leukocyták szelektinekhez való kötődését, csökkenti a citokinek monocytákból történő felszabadulását, gátolja a TNF-α felszabadulását a leukocytákból, valamint gátolja a trombinképződést, és fokozza a fibrinolízist (189-191). Mivel súlyos szepszisben nemcsak a protein C szintje csökken, hanem az aktivációja is károsodik, így ez is indokolhatja a külsőleg bevitt aktivált protein C terápia hatékonyságát (192).

Ajánlás: az aktivált protein C alkalmazása súlyos szeptikus betegeknél szignifikánsan javítja a bármilyen okból bekövetkező 28 napos mortalitást.

Bizonyítottság: B

Antitrombin-III

Számos próbálkozás történt az antitrombin-III kedvező hatásának igazolására súlyos szepszisben, azonban kevés sikerrel. Egy nemrég befejezett nagy, multicentrikus, randomizált, prospektív, kettős-vak vizsgálat szintén nem igazolta a mortalitás szignifikáns javulását, így nemzetközi állásfoglalás szerint használata súlyos szepszis során nem indokolt (193, 194).

Ajánlás: antitrombin-III alkalmazása a súlyosan szeptikus betegeknél nem javítja a kimenetelt.

Bizonyítottság: B

A gyomor-bél rendszer és a májműködés károsodásának kezelése

A gyomor-bél rendszer és a máj kulcsszerepet játszik a különböző sokkformák patológiájában. Fiziológiás szerepénél fogva kiemelten közreműködik a szervezet integritásának megőrzésében. A súlyos szepszissel járó hemodinamikai, oxigenizációs és metabolikus ártalmak miatt az áramlásdependens területeken ischaemia alakul ki, súlyosan károsítva ezzel a splanchnicus terület működését (195). Jól lehet követni a splanchnicus érintettség súlyosságát az indocyanin zöld plazma eliminációs arányával (196).

A gastrointestinalis rendszer és a máj elégtelensége, elsősorban a különböző citokinek és egyéb mediátorok bevonásával, távolabbi szervek súlyos működési zavarát is kiváltják. De ugyanígy „dominóeffektusként” hat erre a területre az egyéb szervek működési zavara is, hatványozva ezzel a mortalitást (197). Nincs specifikus terápiánk a gastrointestinalis rendszer és a máj működészavarának a kivédésére. Alapvető fontosságú a hemodinamikai és oxigenizációs egyensúly fenntartása, splanchnicus vasoconstrictiót okozó gyógyszerek adásának kerülése (lásd vazopresszorterápia), stresszulcus profilaxisa és a minél korábbi enteralis táplálás bevezetése (198).

Ajánlás: a súlyos szepszis standard kezelése csökkenti a gyomor-bél rendszer és a máj működészavarának a kialakulását, illetve súlyosságának mértékét.

Bizonyítottság: E

Ajánlás: a stresszulcus profilaxisa csökkenti a vérzésveszélyt, ezáltal a betegség súlyosságát.

Bizonyítottság: C

Az anyagcsere zavarainak kezelése, táplálásterápia

A cukoranyagcsere zavarának kezelése

Szeptikus betegek anyagcseréjére a fokozott energiaforgalom, megváltozott CHO-, lipid- és fehérjemetabolizmus, hypercatabolismus jellemző. Kórokként egyes citokinek (TNF-α, IL-1, kiemelten IL-6) és a hormonális imbalance feltételezett, mely utóbbi a nagy tömegű katecholaminfelszabadulással jellemezhető. A katecholaminok a sejtmembránon lefoglalják a transzportmechanizmusokat, gátolva ezzel az inzulin hatását, megakadályozva a glükóz intracelluláris bejutását. Ily módon intracelluláris szubsztráthiány alakul ki, mely az intracelluláris tartalékok felhasználódásához, később a fehérjeváz consumptiójához vezet. Tünetileg elsőként glycosuria nélküli hyperglykaemia észlelhető, gyakran okozva 18-20 mmol/l körüli értéket, ami nemritkán a szepszis első jele. A negatív N-egyensúly az első napokban, míg a fehérjetömeg (izomzat) elvesztése csak a 2. héten válik nyilvánvalóvá (199).

A cukoranyagcsere nehezen befolyásolható, a glükózszint csak az alapfolyamat rendeződése után fog normalizálódni. Tekintve azonban, hogy a hyperglykaemia a hyperosmolaritas révén káros, cukormentes oldatok infundálásával, gyors hatású inzulin iv. adásával törekedni kell a glükózszintet 12 mmol/l körüli értéken tartani.

Energiahordozók bevitele

A szeptikus betegek táplálásának szükségessége tudományosan megalapozott, a szakmai közvéleményben elfogadott, a módszereket illetően azonban számos nyitott kérdés van. Szeptikus betegekre vonatkozó, megfelelően kivitelezett tanulmányok nem készültek, a klinikai vizsgálatok traumás vagy posztoperatív beteganyagot dolgoznak fel. Ugyanígy nem állnak rendelkezésre szeptikus betegekre vonatkozó táplálási ajánlások sem, a gyakorlatban az ASPEN (1993) és az ACCP (1997) által intenzíves betegekre tett javaslatokat alkalmazzák. A táplálásnak a kimenetelt befolyásoló hatását is csupán néhány, intenzív betegeket befogadó tanulmány vizsgálta, egymásnak ellentmondó eredménnyel. A táplálás nem hoz gyors, látványos változást - a metabolizmus rendeződése az alapfolyamat gyógyulása után várható csupán (199, 203, 204).

Az energiamennyiség meghatározására a 25-30 kcal/kg/nap érték javasolt, mely az alapanyagcserének felel meg. A bevitelt azonban az aktuális hemodinamikai állapothoz igazítva, a szöveti oxigenizáció állapotát szem előtt tartva gyakran kell korrigálni (pl. szeptikus sokkban az energiabevitel 20 vagy 10 kcal/kg/nap is lehet). A leggyakoribb hiba ma a túltáplálás, mely a szervezet számára ozmotikus és metabolikus terhelést jelent (205, 206).

Energiahordozók tekintetében a glükóz-zsír arány 0,7:0,3, hyperglykaemiában 1:1 lehet. A telített (ω-6) zsírsavakat alacsony koncentrációban tartalmazó zsírkészítményeknek elvi előnyük van (prosztaglandinképzés csökkentése, a gyulladásos válaszreakció mérséklése), melyet azonban evidenciaértékű vizsgálatok nem támasztanak alá. Ugyancsak ellenőrizetlen a közepes szénláncú (MCT-) zsírsavak feltételezett előnyösebb hasznosulása is.

Ajánlás: a táplálásterápia különböző formái csökkentik a szeptikus betegek mortalitását.

Bizonyítottság: E

Ajánlás: az energiabevitel első megközelítésben az alapanyagcserének megfelelő legyen.

Bizonyítottság: B

Fehérjebevitel

A katabolizmus leginkább szembetűnő következménye az izomtömeg elvesztése, mely többnyire csak a rekonvaleszcens stádiumban válik nyilvánvalóvá. Szeptikus betegeknél a struktúrafehérjék degradációja jelenleg elkerülhetetlen, a testsúly megőrzése a táplálásterápiának ma már nem fontos célja.

A táplálási ajánlások 1,3-2,0 g/kg/nap protein, ill. 1-1,5 g/kg/nap aminosavbevitelt tartalmaznak. Az értékekre azonban meggyőző klinikai bizonyíték jelenleg nincs, mint ahogy az elágazó szénláncú aminosavak elméleti előnyére sem (206).

A glutaminnak a fehérjemetabolizmusban központi szerepe van: exogén bevitellel csökkenthető a N-vesztés, késleltethető a proteindegradáció, egyes adatok szerint csökkenthető a szepszis kialakulása. Ezen kívül - mint a gyorsan proliferálódó sejtek fő tápanyaga - elősegíti az immunsejtek képződését, a bélmucosasejtek, így a gastrointestinalis barrier integritásának megőrzését (207, 208). Elvi megalapozottsággal tehát a glutamin enteralis vagy parenteralis bevitele az intenzív osztályok többségében gyakorlattá vált. A szeptikus betegekre és a kimenetelre vonatkozóan azonban hiányoznak a széles körű klinikai vizsgálatok, bár egy jól kivitelezett, intenzív beteganyagot tartalmazó vizsgálat a mortalitás szignifikáns csökkenését mutatta (209). További vizsgálatok feladata annak meghatározása, hogy előzetes glutaminszupplementáció képes-e csökkenteni a szepszis incidenciáját.

Ajánlás: a glutaminszupplementációnak a szepszis mortalitását csökkentő hatása jelenleg nem bizonyított.

Vitaminok és nyomelemek alkalmazása

A glutationnak és a vitaminok némelyikének (C- és E-vitamin) antioxidáns hatása van, ezért parenteralis és enteralis ajánlások is tartalmazzák. A glutation és a C-vitamin szérumszintjét akut fázis reakcióban 1/6-ra, szeptikus betegnél 1/10-re csökkentnek találták, ennek klinikai jelentősége azonban nem ismert. Jelenleg sem a bevitelre, sem a kimenetelt befolyásoló hatásra nem állnak rendelkezésre értékelhető klinikai vizsgálatok.

Az egyes nyomelemek klinikai relevanciája sem kellőképpen tisztázott. Egyes mutatók javulása detektálható ugyan (pl. a forszírozott cinkbevitel javítja az agy-koponya sérültek kognitív funkcióit), azonban további vizsgálatok szükségesek.

Ajánlás: a vitaminok és nyomelemek szeptikus betegek mortalitását csökkentő hatására nincsenek bizonyítékok.

Az enteralis és a parenteralis táplálás

Táplálási út tekintetében az enteralis út elfogadott: csökken a stresszulcus előfordulása, a parenteralis táplálással összevetve kevésbé súlyos mellékhatások, szövődmények lépnek fel, egyszerűbb, olcsóbb. Több tanulmány metaanalízise alapján a szövődmények száma és a mortalitás parenteralis út esetén nagyobb. Rendelkezésre áll azonban olyan megfelelően kivitelezett tanulmány is, mely szerint a jól megtervezett, korán kezdett (4-6, legfeljebb 48 órán belül) enteralis és parenteralis táplálás között tápláltsági állapot, N-egyenleg, szövődmények vonatkozásában nincs különbség. A tanulmányok azonban nem szeptikus betegeken készültek (210-214).

A tápszerek összetétele, azok értéke vitatott: rosttartalom, arginin, nukleinsav, omega-3-zsírsav, antioxidánsok, különböző nutriensek, utóbb ún. „colonic food” került előtérbe, egyelőre nem értékelhető eredményekkel. Elvi lehetőség a NO-donor tápszerek alkalmazása, melyek a mesenterialis keringés javításával a mortalitást esetleg csökkenthetik.

Ajánlás: szeptikus betegek táplálására elsődlegesen az enteralis út választandó.

Bizonyítottság: C

Ajánlás: amennyiben az enteralis táplálás nem kivitelezhető, parenteralis táplálás javasolt.

Bizonyítottság: E

Immunonutríció

Az immunológiai folyamatok modulálása szepszisben a táplálásterápia kitüntetett területe. A telítetlen zsírsavak (omega-3) csökkenteni látszanak az akut válasz reakció mértékét (a prosztaglandinszintézis befolyásolása révén), az arginin az immunsejtek tápanyaga, a nukleinsavak exogén N-donátorként a szervezet N-éhségét csökkentve mérsékelhetik a proteindegradációt (215). Klinikai vizsgálatok tanúsága szerint immunkomponenseket is tartalmazó tápszerekkel csökkent az infekciók száma, a lélegeztetési idő, a kórházi tartózkodás ideje (216-219). Egy megfelelően kivitelezett vizsgálat során szeptikus betegeket is tartalmazó ARDS-es betegcsoportban szignifikáns mortalitáscsökkenést észleltek (220).

Az adatok alapján ún. immuntápszerek a standard tápszerekkel összehasonlítva szeptikus betegeken hatékonyabbak lehetnek, azonban a mortalitás javítására vonatkozóan nagy, multicentrikus, randomizált vizsgálatok szükségesek.

Ajánlás: immuntápszerek alkalmazásával a szeptikus betegek mortalitása csökkenthető.

Bizonyítottság: B

Rövid és hosszú távú túlélés, rehabilitáció, életminőség

A súlyos szepszist és a szeptikus sokkot (illetve a többszervi elégtelenséget) túlélő betegek rehabilitációja speciális feladat, amelynek magába kell foglalnia az alapbetegség miatt végzett gondozást és a relapsus kialakulásának megelőzését szolgáló infektológiai másodlagos prevenciót is. Ennek a feladatnak az ellátására a hazai egészségügyi szolgáltatói rendszer egyelőre nincs felkészülve.

Az irányelv első részeiben tervezett felmérésnek, auditálásnak ki kell terjednie a kórházi kezelés utáni időszakra azzal a céllal, hogy megállapíthassuk, milyen jellegű speciális egészségügyi feladatot jelentenek ezek a betegek.

Összefoglaló táblázat

Ajánlás	Bizonyítottság
A súlyos infekció antimikrobás kezelése empirikus terápiával
Az adekvát empirikus antimikrobás kezelés javítja a Gram-negatív, Gram-pozitív baktériumok, illetve a Candidák okozta súlyos szepszis és a szeptikus sokk túlélését.	Gr-neg.: D
	Gr-poz.: E
	Candidák: D
Endotoxinellenes monoklonális antitestek
Az endotoxinellenes antitestek a szepszis mortalitásának csökkentésére nem alkalmasak.	B
TNF-α elleni monoklonális ellenanyagok alkalmazása
TNF-α elleni monoklonális ellenanyag alkalmazása nem javasolt.	A
Interleukinek hatásának befolyásolása
Az interleukinek hatását befolyásoló monoklonális antitestek nem alkalmasak a súlyos szepszis kezelésére.	A
Arachidonsav-anyagcserét módosító kezelés
Az ibuprofen nem alkalmas a súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésére.	B
A prosztaglandinok nem alkalmasak a súlyos infekciós és szeptikus eredetű ARDS kezelésére.	B
Kortikoszteroidok alkalmazása
A rövid távú (egy- vagy kétnapos), nagy dózisú kortikoszteroidkezelés (30 mg/ttkg) nem ajánlott.	A
A terápiarezisztens vagy „elhúzódó” szeptikus sokk kezeléséhez ajánlott az alacsony dózisú kortikoszteroidterápia (100 mg telítés, majd napi 200-300 mg iv. adagolás 5-7 napon keresztül), amelyet fokozatos elhagyás követ.	C
Oxigénszabadgyök-csapdák alkalmazása
Az N-acetilcisztein nem ajánlott súlyos szepszis és szeptikus sokk kezelésére.	C
A szelénterápia nem ajánlott.	C
Xantinszármazékok
A pentoxifyllin hatásossága a súlyos szepszis kezelésében még nem bizonyított.	B
Interferon-γ, G-CSF és növekedési hormon
Az interferon-γ és a G-CSF hatásossága még nem bizonyított. A növekedési hormon nem használható a súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésére.	A
Foszfolipáz A2 (PLA2)-gátló alkalmazása
A PLA2 hatásossága még nem bizonyított.	D
Extracorporalis mediátoreltávolítási módszerek
A különböző vesepótló kezelések a súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésére (amennyiben veseelégtelenség nem áll fenn) nem ajánlottak.	C
Polyclonalis immunterápia
A polivalens immunglobulin hatékonysága újszülött és felnőtt betegek súlyos szepszisében nem bizonyított.	C
Oxigénterápia
Az 55 Hgmm-nél magasabb PaO2- és/vagy a 88% feletti SaO2-értékek fenntartása ajánlott.	C
A 600 ml/perc/m2-es DO2-nél magasabb értékek fenntartása ajánlott.	C
Nem invazív lélegeztetés
Súlyos szepszisben és szeptikus sokkban bizonyító erejű tanulmányok még nem készültek.	-
Az invazív pozitív nyomású lélegeztetés (IPPV) térfogat- és frekvenciaelemei, nyomástényezői és speciális módszerei
Kis légzési térfogat, azaz tüdőprotektív lélegeztetés ajánlott.	B
„Magas” értékű PEEP ajánlott, de a pontos értékére nincs konszenzus.	B
Tartós lélegeztetésnél a transalveolaris nyomás (plateau) lehetőleg 20 vízcm-nél alacsonyabb legyen (törekedni kell a tüdőprotektív lélegeztetésre).	C
A magasabb légzésszámmal (20-30/perc) végzett lélegeztetés nem kellően bizonyított hatékonyságú.	C
A fordított arányú lélegeztetés (IRV) használható, de nincs bizonyított előnye.	C
Az alveolustoborzás (tüdőnyitás) ígéretes eljárás, de további vizsgálatokra van szükség.	D
A hasra fordított lélegeztetés ígéretes, de még további tanulmányok szükségesek.	D
A cardiovascularis elégtelenség kezelése
A korai, célirányos keringési, oxigenizációs viszonyok biztosításával - megfelelő hemodinamikai monitorozás alkalmazásával - javítani tudjuk a súlyos szepszis, szeptikus sokk kimenetelét.	B
A szeptikus sokkos betegek cardiovascularis támogatásában első lépés legyen az intravasalis volumenstatus helyreállítása.	D
Intravasalis volumenpótlás krisztalloidokkal
Folyadékresuscitatio krisztalloidokkal szeptikus sokkos betegeknél hasonló kimenetelt biztosít, mint a kolloidokkal történő, csupán jóval nagyobb volumenbevitelre van szükség.	C
Hipertóniás sóoldattal történő folyadékresuscitatio nem jelent előnyt szeptikus sokkos betegek kezelésében.	C
Intravasalis volumenpótlás természetes és mesterséges kolloidoldatokkal
Nem jelent előnyt albuminnal történő folyadékresuscitatio a mesterséges kolloidoldatokkal szemben szeptikus sokkos betegeknél.	C
Folyadékresuscitatio során előnyösebb kolloidok alkalmazása a krisztalloidokkal szemben magasabb töltőnyomások, illetve fokozott ödémakészség esetén.	C
Intravasalis volumenpótlás vérkészítményekkel
Súlyos szeptikus betegeknél elfogadható a 7-8 g/dl-es minimális hemoglobinkoncentráció.	B
Szeptikus sokkos betegeknél célszerű a hemoglobinszintet 10 g/dl-es értéknél tartani.	E
Vazopresszor-terápia
A vazopresszor-támogatás a szeptikus sokkos betegeknél javítja a kezelés kimenetelét.	E
A noradrenalin-dobutamin kombináció nem bizonyítottan előnyös a dopaminnal szemben szeptikus sokkos betegek kezelésében.	C
Vazopresszorigény esetén a katecholaminok közül noradrenalin, illetve dopamin az elsőként adandó szer.	E
Növekvő vazopresszorigény esetén érdemes a terápiát alacsony dózisú vazopresszinnel kiegészíteni.	E
Veseprotekció céljából nem indokolt vesedózisú dopamin alkalmazása.	B
Pozitív inotrop kezelés
Szeptikus sokkos betegek alacsony perctérfogatának növelésére a dobutamin az elsődlegesen választandó szer.	D
Vesepótló kezelés alkalmazása
Súlyos szeptikus betegeknél a vesefunkció-romlás kivédésére adekvát intravasalis volumenviszonyokat és adekvát perfúziós nyomást kell biztosítani.	E
A kialakult veseelégtelenség kezelésére hatékonyabb módszernek tűnik a folyamatos vesepótló terápiák alkalmazása az intermittáló kezeléssel szemben.	E
Tromboprofilaxis heparinnal
A szubkután heparinnal történő mélyvénás trombózis profilaxisa lényegesen csökkenti a thromboemboliás szövődményeket súlyos szepszisben lévő és szeptikus sokkos betegeknél.	A
Aktivált protein C alkalmazása
Az aktivált protein C alkalmazása súlyos szeptikus betegeknél szignifikánsan javítja a bármilyen okból bekövetkező 28 napos mortalitást.	B
Antitrombin-III
Antitrombin-III alkalmazása a súlyosan szeptikus betegeknél nem javítja a kimenetelt.	B
A gyomor-bél rendszer és a májműködés károsodásának kezelése
A súlyos szepszis standard kezelése csökkenti a gyomor-bél rendszer és a máj működészavarának a kialakulását, illetve súlyosságának mértékét.	E
A stresszulcus profilaxisa csökkenti a vérzésveszélyt, ezáltal a betegség súlyosságát.	C
Az anyagcsere zavarainak kezelése, táplálásterápia
A táplálásterápia különböző formái csökkentik a szeptikus betegek mortalitását.	E
Energiahordozók bevitele
Az energiabevitel első megközelítésben az alapanyagcserének megfelelő legyen.	B
Fehérjebevitel
A glutaminszupplementációnak a szepszis mortalitását csökkentő hatása jelenleg nem bizonyított.	C
Vitaminok és nyomelemek alkalmazása
A vitaminok és nyomelemek szeptikus betegek mortalitását csökkentő hatására nincsenek bizonyítékok.	C
Az enteralis és a parenteralis táplálás
Szeptikus betegek táplálására elsődlegesen az enteralis út választandó.	C
Amennyiben enteralis táplálás nem kivitelezhető, parenteralis táplálás javasolt.	E
Immunonutríció
Immuntápszerek alkalmazásával a szeptikus betegek mortalitása csökkenthető.	B

1. függelék

Az irodalmi adatok osztályozása

Az egyes kérdésekre adott válaszok osztályozása
A	Tudományos bizonyítékok alapján meggyőzően alátámasztható (legalább kettő, I. szintű vizsgálattal bizonyított)
B	Jóváhagyható a bizonyítékok alapján (csak egy, I. szintű vizsgálattal bizonyított)
C	A rendelkezésre álló bizonyítékok alapján javasolható, és a szakértők támogatását is élvezi (csak II. szintű vizsgálatokkal bizonyított)
D	Nincs elegendő tudományos bizonyíték, de a szakértők széles körű támogatását élvezi (legalább egy, III. szintű vizsgálattal bizonyított)
E	A bizonyítékok hiánya (csak IV. vagy V. szintű vizsgálattal bizonyított)
A bizonyítékok osztályozása
I.	Nagy, randomizált klinikai tanulmányok egyértelmű eredményekkel: az álpozitív (alfa) vagy az álnegatív (béta) hiba kis kockázata
II.	Kis, randomizált klinikai tanulmányok bizonytalan eredményekkel: közepes-nagy álpozitív (alfa) és/vagy álnegatív (béta) hiba
III.	Nem randomizált, egyidejű kontrollok
IV.	Nem randomizált, történelmi kontrollok és szakértői vélemény
V.	Esetsorozatok, kontrollálatlan tanulmányok és szakértői vélemény

2. függelék

Irodalom

1. Cheval C, Timsit JF, Garrouste-Orgeas M et al.: Procalcitonin (PCT) is useful in predicting the bacterial origin of an acute circulatory failure in critically ill patients. Intens Care Med 2000; 26: S153-S158

2. Oberhoffer M, Rußwurm S, Bredle D et al. Discriminative power of inflammatory markers for prediction of tumor necrosis factor-a and interleukin-6 in ICU patients with systemic inflammatory response syndrome (SIRS) or sepsis at arbitrary time points. Intens Care Med 2000; 26: S170-S174

3. Vincent J-L, Moreno R, Takala J, et al.: The SOFA (Sepsis Related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. Intens Care Med 1996, 22: 707-712.

4. Le Gall JR, Lemeshow S, Saulnier F: A new simplified acut physiology score (SAPS II) based on an European/North American multicenter study. JAMA 1993, 270: 2957-2963

5. Centers for Disease Control: Increase in national hospital dicharge survay rates for septicaemia - United States, 1979-1987. JAMA 1990 ; 263: 937-938

6. Kirton OC: Cost effectiveness in the intensive care unit. Surg Clin North Am 1996, 76: 175

7. Jacobs P, Noseworthy TW: Natioal estimates of intensive care utilization and costs: Canada and United States. Crit Care Med 1990, 18: 1282

8. Halpern NA, Bettes L, Greenstein R: Federal and nationwide intensive care units and healthcare costs:1986-1992. Crit Care Med 1994, 22: 2001

9. Munoz E, Rosne F, Chalfin D, et al.: Financial risk and hospital cost for elderly patients. Arch Intern Med 1988, 148: 909

10. Chalfin DB, Fein AM: the economic impact and cost effectiveness of monoclonal antibody therapy for sepsis. Clin Infect Dis 1993, 17: 520-524

11. Höffken G, Niederman MS: Nosocomial pneumonia: the importance of a de-escalating treatment of pneumonia in the ICU. Chest 2002, 122: 2183-2196

12. Leone M, Bourgoin A, Combon S, Dubuc M et al.: Empirical antimicrobial therapy of septic patients: adequacy and impact on the outcome. Crit Care Med 2003, 31: 462-467

13. Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ: Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999, 115: 462-474

14. Iregui M, Ward S, Sherman G, Fraser VJ: Clinical importance of delays in the initiation of appropriatre treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest 2002, 122: 262-268

15. Calandra T, Glauser MP, Schellekns J, Verhoef J: Treatment of Gram negative septic shock with human IgG antibody to Escherichia coli J5: a prospective, double bind, randomized trial. J Infect Dis 1988, 158:312-319

16. Bone RC, Balk RA, Fein AM, Perl TM, et al.: A second large controlled clinical study of E5, a monoclonal antibody to endotoxin: results of a prospective, multicenter, randomized, controlled trial. Crit Care Med 1995, 23: 994-1006

17. The HA-1A Sepsis Study Group: Treatment of Gram negative bacteremia and septic shock with HA-1A human monoclonal anitody to endotoxin: a randomized, double-bind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1991, 324: 429-436

18. McCloskey RV, Straube RC, Sanders C et al.: Treatment of septic shock with human monoclonal antibogy HA-1A. A randomized, placebo-controlled trial. CHESS Trial Study Group. Ann Intern Med 1994, 121-125

19. Marra M, Wilde C, Griffith J et al.: Bactericidal/permeability increasing has endotoxin neutralizing actvity. J Immunol 1990, 144: 662-666

20. Cohen J, Carlet J: INTERSEPT: An international, multicenter, placebo controlled trial of monoclonal antibody to human tumor necrosis factor a in patient with sepsis. Crit Care Med 1996, 24: 1431-1440

21. Abraham E, Anzueto A, Gutierrez G et al for the NORASEPT II Study Group Monoclonal antibody to human tumor necrosis factor alpha (TNF Mab) in the treatment of patients with septic shock: a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-bind clinical trial. Lancet 1998, 351: 929-933

22. Reinhart K, Wiegand-Lohnert C, Grimminger F, et al.: Assesment of the safety and efficacyof the monoclonal anti-tumor-necrosis factor antibody fragment, MAK 195F, in patients with sepsis and septic shock: a multicenter, randomized, placebo-controlled, dose-ranging study. Crit Care Med 1996, 24: 733-742

23. Fischer CJ Jr, Agosti JM, Opal SM et al.: Treatment of septic shock with the tumor necrosis factor receptor Fc fusion protein. N Engl J Med 1996, 334: 1697-1702

24. Panacek E: Results of the Monarcs Study. American Thoracic Society International Conference, "The heart in sepsis", May 2000.

25. Fischer CJ Jr, Slotman GJ, Opal SM et al.: Initial evaulation of human recombinant interleukin-1 receptor antagonist in the teratment of sepsis syndrome: a randomized, ope-label, plecebo-controlled multicenter trial. The IL-1RA Sepsis Syndrome Study Group. Crit Care Med 1994, 22: 12-21

26. Fischer CJ,Jr, Dhainaut JF, Opal SM et al.: Recombinant human interleukin 1 receptor antagonist in the treatment of patinents with sepsis syndrome. Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Phase III. rhIL-1ra Sepsis Syndrome Study Group. JAMA 1994, 271: 1836-1843

27. Opal SM, Fischer CJ Jr, Pribble JP et al, and the Interleukin-1 Receptor Antagonist Sepsis Investigator Group: The confirmatory interleukin-1 receptor antagonist trial in severe sepsis: a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Crit Care Med 1997, 25: 1115-1124

28. Hoffmann SL, Punjabi NH, Kumala S, et al: Reduction in mortality in chloramphenicol treated severe typhoid fever by hugh-dose dexamethasone. N Engl J Med 1984, 310: 82-88

29. Hinshaw LB, Archer LT, Beller Todd BK, et al: Survival in primates in lethal septic shock following delayed treatment with steroid. Circ Shock 1981, 8: 291-300

30. Hinshaw LB, Beller Todd BK, Archer LT, et al: Recovery from lethal Escherichia coli shock in dogs. Surg Gynecol Obstet 1979, 149: 545-553

31. Hammerschmidt DE, White JG, Craddock PR, et al: Corticosteroids inhibit complement-induced granulocyte aggregation: a possible mechanism for their efficacy in shock states. J Clin Invest 1979, 63: 798-803

32. Schumer W: Steroids in the treatment of clinical septic shock. Ann Surg 1976, 184: 333-341

33. Bone RC, Fisher CJ Jr, Clement TP, et al: A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 1987, 317: 653-658

34. The Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study Group: Effect of high-dose glucocorticosteroid therapy on mortality in patients with clinical sighns os systemic sepsis. N Engl J Med 1987, 317: 659-665

35. Lefering R, Neugebauer EAM: Steroid controversy in spsis and septic Shock: a meta-analysis. Crit Care Med 1995, 23: 1294-1303

36. Cronin L, Cook DJ, Carlet J, et al: Corticosteroid therapy for sepsis: critical appraisal and meta-analysis of the literaure. Crit Care Med 1995, 23: 1430-1439

37. Bollaert PE, Charpentier C, Levy S, et al: Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone. Crit Care Med 1998, 26: 645-650

38. Briegel L, Forst H, Haller M, et al: Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdynamic septic shock: a prospective, randomized, double-blind, single center study. Crit Care Med 1999, 27: 723-732

39. Barquist E, Kirton O: Adrenal insufficiency in the surgical intensive care unit patients. J Trauma 1997, 42: 27-31

40. Rivers EP, Gaspari M, Saad GA et al: Adrenal insufficiency in high-risk surgical ICU patients. Chest 2001, 119: 889-896

41. Carlet J: Immunological therapy in sepsis: currently available. Intens Care Med 2001, 27: S93-S103

42. Carlet J: Immunological therapy in sepsis: currently available. Intens Care Med 2001, 27: S93-S103

43. Molnar Z: N-Acetylcysteine treatment in critical illness. Current Anaesthesia and Crit Care 2000, 11: 269-273

44. Suter PM, Dominghetti G, Schaller M-D, et al.: N-Acetylcysteine enhances recovery from acute lung injury in man. Chest 1994, 105: 190-194

45. Laurent T, Markert M, Feihl F, et al.: Oxidant-antioxidant balance in granulocytes during ARDS. Effect of N-acetylcysteine. Chest 1996, 109: 163-166

46. Jepsen S, Herlevsen P, Knudsen P, et al.: Antioxidant treatment with N-acetylcysteine during adult respiratory distress syndrome: A prospective, randomized, placebo-controlled study. Crit Care Med 1992, 20: 918-923

47. Peake SL, Moran JL, Leppard PI: N-acetyl-L-cysteine depresses cardiac performance in patients in septic shock. Crit Care Med 1996, 24: 1302-1310

48. Molnár Z, Shearer E, Lowe D: N-Acetylcysteine treatment to prevent the progression of multisystem organ failure: a prospective, randomized, placebo controlled study. Crit Care Med 1999, 27: 1100-1104

49. Molnár Z, MacKinnon KL, Shearer E, et al.: The effect of N-acetylcysteine on total serum anti-oxidant potential and urinary albumin excretion in critically ill patients. Intens Care Med 1998, 24: 230-235

50. Spies CD, Reinhart K, Witt I, et al.: Influence of N-acetylcysteine on indirect indicators of tissue oxygenation in septic shock patients: Results from a prospective, randomized , double-blind study. Crit Care Med 1994, 22: 1738-1746

51. Szakmany T, Marton S, Molnar Z: Lack of effect of prophylactic N-acetylcysteine on organ dysfunction following major sutgery. Intens Care Med 2002, 28: S82

52. Forceville X, Vitoux D, Gauzit R et al.: Selenium, systemic immune response syndrome, sepsis, and outcome in critically ill aptients. Crit Care Med 1998, 26: 1536-1554

53. Angstwurm MWA, Schottdorf J, Schopol J et al.: Selenium replacement in patients with severe systemic inflammatory response syndrome improves clinical outcome. Crit Care Med 1999, 27: 1807-1813

54. Yang S, Zhou M, Koo DJ, et al.: Pentoxifylline prevents the transition from the hyperdynamic to hypodinamic response during sepsis. Am J Physiol 1999, 277: 1036-1044

55. Varga P, Szalka A: Sepsis, Melania Kiadó, Budapest 1999, p: 189

56. Zeni F, Pain P, Vindimian M, et al: Effects of pantoxifylline on circulating cytokine concentration and hemodynamics in aptients with septic shock: Result from a double-blinde, randomized, placebo-controlled study. Crit Care Med 1996, 24: 207-213

57. Staubach KH, Schröder J, Stüber F, et al: Effects of pantoxifylline in severe sepsis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arch Surg 1998, 133: 94-100

58. The International Chronic Granulomatous Disease Cooperative Study Group: A controlled of interferon gamma to prevent infection in chronic granulomatous disease. N Eng J Med 1999, 1324: 509-516

59. Dries DJ, Jurkovich J, Maier RV, et al.: Effect of interferon gamma on infection-related death in patients with severe injuries. Arch Surg 1994, 129: 1031-1042

60. Polk HC Jr, Cheadle WG, Livingston DH et al: A rendomized prospective clinical trial to determine the efficacy of interferon-g in severely injured patients. Am J Surg 1992, 63: 191-196

61. Wasserman D, Ioannovich JD, Hinzmann RD et al.: Interferon-g in the prevention of severe burn-related infections: a European phase III multicenter clinical trial. Crit Care Med 1998, 26: 434-439

62. Schneider CM, Daschner FG: Colony-stimulating factors and antibiotics - a new prospect in treating infectious diseases. Clin Microb Infect 1998, 4: 119-124

63. Nelson S, Farkas S, Fotheringham N et al.: Filgrasti, in the treatment of hospitalized patients with community acquired pneumonia (CAP) (abstract). Am J Respir Crit Care Med 1996, 151: A535

64. Wunderink RG, Leeper KV, Schein RHM, et al: Clinical response to filgrastim in pneumonia with severe sepsis (abstract). Am J Respir Crit Care Med 1996, 153: A123

65. Heard S, Fink MI, Gamelli RE, et al.: The effect of prophylactic administration of recombinant human G-CSF on the incidence of nosocomial infections in patients with acute traumatic brain injury or cerebral hemorrhage. Crit Care Med 1998, 26: 748-754

66. Takala J, Ruokonen E, Webster NR, et al: Increased mortality associated with growth hormone treatment in critically ill adults. N Eng J Med 1997, 341: 785-792

67. Vadas P: Elevated plasma phospholipase A2 levels: correlations with the hemodynamic and pulmonary changes in gram-negative septic shock. J Lab Clin Med 1984, 104: 873-881

68. Vadas P, Pruzanski W, Stefanski E, et al: Pathogenesis of hypotension in septic shock: cerrelation of circulating phospholipase A2 levels with circulatory collapse. Crit Care Med 1988, 16: 1-7

69. Endo S, Inada K, Nakae H et al.: Plasma levels of type II phopholipase A2 and cytokine in patients with sepsis. Res Commun Mol Pathol Pharmacol 1995, 90: 413-421

70. Nyman KM, Uhl W, Forsstrom J, et al.: Serum phospholipase A2 in patients with multiple organ failure. J Surg Res 1996, 60: 7-14

71. Marshall LA, Hall RH, Winkler JD, et al.: SB 203347, an inhibitor of 14 kDa phospholipase A2, alters human neutrophil arachidonic acid release and metabolism and prolong survival in murine endotoxin shock. J Pharmacol Exp Ther 1995, 274: 1254-1262

72. Hoffmann JN, Hartl WH, Deppisch R et al.: Hemofiltration in human sepsis: evidence for elimination of immunomodulatory substances. Kidney Int 1995, 48: 1563-1570

73. Kellum JA, Johnson JP, Kramer D et al.: Diffusive vs. convective therapy: effects on mediators of inflammation in patients with severe systemic inflammatory response syndrome. Crit Care Med 1998, 26: 1995-2000

74. Mariano F, Tetta C, Guida GE et al.: Hemofiltration reduces the priming activity on neutrophil chemiluminescence in septic patients. Kidney Int 2001, 60: 1598-1605

75. Ronco C, Tetta C, Lupi A et al.: Removal of platelet-activating factor in experimental continuous arteriovenous hemofiltration. Crit Care Med 1995, 23: 99-107

76. Sander A, Armbruster W, Sander B et al.: Hemofiltration increases IL-6 clearence in early systemic enflammatory response syndrome but does not alter IL-6 and TNF alpha plasma concentratons. Intens Care Med 1997, 23: 878-884

77. Heering P, Morgera S, Schmitz FJ et al.: Cytokine removal and cardiovascular hemodynamics in septic patients with continuous venovenous hemofiltration. Intens Care Med 1997, 23: 288-296

78. Guth HJ, Zschiesche M, Panzig E et al.: Which organic acids does hemofiltrate contain in the presence of acute renal failure? Int J Artif Organs 1999, 22: 805-810

79. Barenbrock M, Hausberg m Matzkies F et al.: Effects of bicarbonate- and lactate-buffered replacement fluids on cardiovascular outcome in CVVH patients. Kidney Int 2000, 58: 1751-1757

80. Soriano FG, Liaudet L, Marton A et al.: Inosine improves gut permeability and vascular reactivity in endotoxic shock. Crit Care Med 2001, 29: 703-708

81. Honore PM, Jamez J, Wauthier M et al.: Prospective evaluation of short-term, high volume isovolemic hemofiltration om the hemodinamic course and outcome in patients with intractable circulatory failure resulting from septic shock. Crit Care Med 2000, 28: 3581-3587

82. Bellomo R, Baldwin I, Cole L et al.: Preliminary experience with high-volume hemofiltration in human septic shock. Kidney Int 1998, 53(Suppl 66): 182-185

83. Reeves JH, Butt WW, Shann F et al.: Continuous plasmafiltration in sepsis syndrome. Crit Care Med 1999, 27: 2096-2104

84. Cole L, Bellomo R, Hart G et al.: A phase II randomized, controlled trial of continuous hemofiltration in sepsis. Crit Care Med 2002, 30: 100-106

85. Kellum JA, Angus DC, Johnson JP et al.: Continuous versus intermittent renal replacement therapy: a meta-analysis. Intens Care Med 2002, 28: 29-37

86. Kaul R, McGeer A, Norrby-Teglund A et al.: Intravenous immunglobulin therapy for streptococcal toxic shock syndrome - a comparative observational study. Clin Infect Dis 1999, 28:800-807

87. Dominioni L, Dionigi R, Zanello M et al.: Effects of high dose IgG on survival of surgical patients with sepsis scores of 20 or greater. Arch Surg 1991, 126: 236-240

88. Pilz G, Fateh-Moghadan S, Viell B et al.: Supplemental immunglobulin therapy in sepsis and septic shock: comparison of mortality under treatment with polyvalent i.v. immunglobulin vs. placebo: protocol of a multicenter, randomized, prospective, double-blind trial. Theor Surg 1993, 8: 61-83

89. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF et al.: Intravenous immunglobulins for treating sepsis and septic shock. Cochrane database Syst Rev 2000, (2) CD001090

90. Jenson HG, Pollock BH: Metaanalyses of the effectiveness of intravenous immune globulin for prevention and treatment of neonatal sepsis. Pediatrics 1997, 99: E2

91. Shoemaker WC: Monitoring and management of the high risk surgical patient. Care Crit Ill 1990, 6: 39-47

92. Boyd O, Grounds RM, Bennett D, et al.: A randomized clinical trial of the effect of deliberate perioperative increase of oxygen delivery on mortality in high risk surgical patients. JAMA 1993, 270: 2699-2707

93. Smithies M, Yee TH, Jackson L, et al.: Protecting the gut and the liver in the critically ill: effects of dopexamine. Crit Care Med 1994, 22: 789-795

94. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al.: Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001, 345: 1368

95. Hill AB: The clinical trial. Br Med Bull 1951, 7: 278-282

96. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network: Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000, 342: 1301

97. Shoemaker WC, Appel PL, Kram HB et al: Prospective trial of supranormal values of survivors as therapeutic goals in high risk surgical patients. Chest 1988, 94: 1176-1186

98. Boyd O, Grounds RM, Bennett D et al.: A randomized clinical trial of the effect of deliberate perioperative increase of oxigen delivery on mortality in high risk surgical patients. JAMA 1993, 270: 2699-2707

99. Wilson J, Woods I, Fawcett J et al.: Reducing the risk of major elective surgery: randomised controlled trial of preoperative optimisation of oxygen delivery. Br Med J 1999, 318: 1099-1103

100. Ambrosino N: Noninvasive mechanical ventilation in acute respiratory failure. Eur Respir J 1996, 9: 795-807

101. Abou-Shala N, Meduri U: Noninvasive mechanical ventilation in patients with acute respiratory failure. Crit Care Med 1996, 24: 705-715

102. Nava S., Carlucci A: Non-invasive pressure support ventilation in acute hypoxemic respiratory failure: common strateggies for different pathologies? Int. Care Med 2002, 28: 1205

103. Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM, et al.: Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1998, 338: 347-354

104. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network: Ventilation with lower volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000, 342: 1301-1308

105. Gattinoni L, Pelosi P, Crotti S et al.: Effects of positive end-expiratory pressure on regional distribution of tidal volume and recruitment in adult respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1995, 151: 1807-1814

106. DiRussoSM, Nelson LD, Safcsak K et al.: Survival in patients with severe adult respiratory distress syndrome treated with high-level positive end-expiratory pressure. Crit Care Med 1995, 23: 1485-1496

107. Ward NS, Levy MM: Titrating optimal PEEP at the bedside. Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine, Ed: J-L Vincent, Springer Verlag, 2002, 297-304

108. Amato MBP, Barbas CSV, Medeiros DM et al.: Beneficial effects of the open lung concept approach with low distending pressures in acute respiratory distress syndrom., Am J Respir Crit Care Med 1995, 152: 1835-1846

109. International consensus conferences in intensive care medicine: Ventilator-associated lung injury in ARDS. Intens Care Med 1999, 25: 1444-1452

110. Brochard L, Roudot-Thoraval F, Roupie E, et al,: Tidal volume reduction for prevention of ventilator-induced lung injury in acute respiratory distress syndrome. The Multicenter Trail Group on Tidal Volume reduction in ARDS. Am J Respir Crit Care Med 1998, 158: 1831-1838

111. Brower RG, Shanholtz CB, Fessler HE, et al.: Prospective, randomized, controlled clinical trial comparing traditional versus reduced tidal volume ventilation in acute respiratory distress syndrome patients. Crit Care Med 1999, 27: 1492-1498

112. Lessard MR, Guerot E, Lorino H, et al.: Effects of pressure-controlled with different I: E ratios versus volume- controlled ventilation on respiratory mechanics, gas exchange, and hemodynamics in patients with adult respiratory distress syndrome. Anesthesiology 1994, 80: 983-991

113. Mercat A, Diehl JL, Michard F, et al.: Extending inspiratory time in acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 2001, 29: 40-44

114. Pelosi P, Cadringher P, Bottino N, et al.: Sigh in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1999, 159: 872-880

115. Foti G, Cereda M, Sparacino ME, et al.: Effects of periodic recruitment maneuvers on gas exhange and respiratory mechanics in mechanically ventilated acute respiratory distress syndrome (ARDS) patients. Intens Care Med 2000, 26: 501-507

116. Martinez M, Diaz E, Joseph D, et al.: Improvement in oxygenation by prone position and nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome. Intens Care Med 1999, 25: 29-36

117. Jonningman JA, Davis K, Miller SL et al.: Prone positioning for acute respiratory distress syndrome in the surgical intensive care unit: who, when and how long? Surgery 2000, 128: 708-716

118. Rackow EC., Kaufman BS., Falk JL., et al.: Hemodynamic response to fluid repletion in patients with septic shock: evidence for early depression of cardiac performance. Circ. Shock 1987, 22: 11-22

119. Vincent J-L: Hemodynamic support in septic shock. Intens Care Med. 2001, 27: S80-S92

120. Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium (Gondos T, Bede A, Futó J, Darvas K) : Javaslatok az intenzív betegellátó osztályok monitorozási elvárásaihoz. Aneszt Intenzív Ter 2002, 32 (Suppl 1): 69-85

121. Rivers E., Nguyen B., Havstad S., et al.: Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. New Eng J Med 2001, 345: 1368-1377

122. Shoemaker WC.: Comparisons of the relative effectiveness of whole blood transfusions and various types of fluid therapy in resuscitation. Crit Care Med 1976, 4: 71-78

123. Task Force of the American College of Critical Care Medicine, Society of Critical Care Medicine: Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients in sepsis. Crit Care Med 1999, 27: 639-660

124. Armistead CW., Jr. Vincent JL., Preiser JC., et al.: Hypertonic saline solution-hetastarch for fluid resuscitation in experimental septic shock. Anesth Analg 1989, 69: 714-720

125. Onarheim H.: Fluid shifts following 7% hypertonic saline (2400 mosm/l) infusion. Shock 1995, 3: 350-354

126. Oliveira RP., Weingartner R., RibasEO., et al.: Acute haemodynamic effects of a hypertonic saline/dextran solution in stable patients with severe sepsis. Inten Care Med 2002, 28: 1574-1581

127. Shoemaker WC.: Comparisons of the relative effectiveness of whole blood transfusions and various types of fluid therapy in resuscitation. Crit. Care Med. 1976, 4: 71-78

128. Vincent J-L: Hemodynamic support in septic shock. Intens Care Med. 2001, 27: S80-S92

129. Boldt J., Müller M., Heesen M., et al.: Influence of different volume therapies on platelet function in the critically ill. Intens Care Med. 1996, 22: 1075-1081

130. Falk JL., Rackow EC., Astiz ML., et al.: Effects of hetastarch and albumin on coagulation in patients with septic shock. J. Clin. Pharmacol. 1988, 28: 412-415

131. Schmand JF., Ayala A., Morrison MH., Choudry IH.: Effect of hydroxyethyl starch after trauma-hemorrhagic shock: Restoration of macrophage integrity and prevention of increased circulating IL-6 levels. Crit. Care Med. 1995, 23: 806-814

132. Schierhout G., Roberts I.: Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solutions in critically ill patients: a systematic review of randomised trials. BMJ 1998, 316: 961-964

133. Land K., Boldt J., Suttner S., Haisch G.: Colloids versus crystalloids and tissue oxygen tension in patients undergoing major abdominal surgery. Anesth. Analg. 2001, 93: 405-409

134. Shoemaker WC.: Comparisons of the relative effectiveness of whole blood transfusions and various types of fluid therapy in resuscitation. Crit. Care Med. 1976, 4: 71-78

135. Nelson A., Fleisher L., Roenbaum S.: Relationship between postoperative anemia and cardiac morbidity in high risk vascular patients in the intensive care unit. Crit. Care Med. 1993, 21: 860-866

136. Herbert PC., Wells G., Blajchman MA., et al.: A multicenter, randomised, controlled trial of transfusion requirements in critical care. N. Eng. J. Med. 1999, 340: 409-417

137. Vincent J-L: Hemodynamic support in septic shock. Intens Care Med. 2001, 27: S80-S92

138. Task Force of the American College of Critical Care Medicine, Society of Critical Care Medicine: Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients in sepsis. Crit. Care Med. 1999, 27: 639-660

139. International Sepsis Forum: Guidelines for the management of severe sepsis and septic shock. Intens Care Med. 2001, 27: Suppl.1

140. Rudis MI., Basha MA., Zarowitz BJ.: Is it time to reposition vasopressors and inotrops in sepsis? Crit. Care Med. 1996, 24: 525-537

141. Task Force of the American College of Critical Care Medicine, Society of Critical Care Medicine: Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients in sepsis. Crit. Care Med. 1999, 27: 639-660

142. Bersten AD., Holt AW.: Vasoactive drugs and the importance of renal perfusion pressure. New Horiz. 1995, 3: 650-661

143. Martin C., Saux P., Eon B., et al.: Septic shock: A goal-directed therapy using volume loading, dobutamine and/or norepinephrine. Acta Anaesthesiol. Scand. 1990, 34: 413-417

144. Desjars P., Pinaud M., Bugnon D., et al.: Norepinephrine therapy has no deleterious renal effects in human septic shock. Crit. Care Med. 1989, 17: 426-429

145. Meier-Hellman A., Bredle DL., Specht M., et al.: The effect low-dose dopamine on splanchnic blood flow and oxygen utilization in patients with septic shock. Intens Care Med. 1997, 23: 31-37

146. Neviere R., Mathieu D., Chagnon JL., et al.: The contrasting effects of dobutamine and dopamine on gastric mucosal perfusion in septic patients. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996, 154: 1684-1688

147. Bellomo R., Chapman M., Finfer S., et al.: Low-dose dopamine in patients with early renal dysfunction: a placebo-controlled trial. Australian and New Zealand Intensive Care Society (ANSICS) Clinical Trial Group. Lancet 2000, 356: 2139-2143

148. International Sepsis Forum: Guidelines for the management of severe sepsis and septic shock. Intens Care Med. 2001, 27: Suppl.1

149. Martin C., Papazian L., Perrin G., et al.: Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock. Chest, 1993, 103: 1826-1831

150. Marik PE., Mohedin M.: The contrasting effects of dopamine and norepinephrine on systemic and splanchnic oxygen utilization in hyperdynamic sepsis. JAMA 1994, 272: 1354-1357

151. Levy B., Bollaert PE., Charpentier C., et al.: Comparison of norepinephrine and dobutamine to epinephrine for hemodynamics, and gastric tonometric variables in septic shock: A prospective, randomised sudy. Intens Care Med. 1997, 23: 282-287

152. Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium (Gondos T., Bede A., Futó J., Darvas K.) : Javaslatok az intenzív betegellátó osztályok monitorozási elvárásaihoz. Aneszt. Intenzív Ter. 2002, 32 (Suppl 1): 69-85

153. Moran JL., O'Fathartaigh MS., Peisach AR., et al.: Epinephrine as an inotropic agent in septic shock: A dose profile analysis. Crit. Care Med. 1993, 21: 70-77

154. Le Tulzo Y., Seguin P., Gacouin A., et al.: Effects on epinephrine on right ventricular function in patients with severe septic shock and right ventricular failure: A preliminary study. Intens Care Med. 1997, 23: 664-670

155. Day NP., Phu NH., Bethell DP., et al.: The effects of dopamine and adrenaline infusions on acide-base balance and systemic haemodynamics in severe infection. Lancet 1996, 348: 219-223

156. Levy B., Bollaert PE., Lucchelli JP., et al.: Dobutamine improves the adequacy of gastric mucosal perfusion in epinephrine-treated septic shock. Crit. Care Med. 1997, 25: 1649-1654

157. Landry DW, Levin HR., Gallant EM., et al.: Vasopressin deficiency contributes to the vasodilation of septis shock. Circulation 1997, 95: 1122-1125

158. Heyndrickx GR., Boettcher Dh., Vanter SF.: Effects of angiotensin, vasopressin, and methoxamine on cardiac function and blood flow distribution in conscious dogs. Am. J. Physiol. 1996, 231: 1579-1587

159. Tsuneyoshi I., Yamada H., Kakihana Y., et al.: Hemodynamic and metabolic effects of low-dose vasopressin infusion in vasodilatory septic shock. Crit. Care Med. 2001, 29: 487-493

160. Holmes CL., Walley KR., Chittock DR., et al.: The effects of vasopressin on hemodynamics and renal function in severe septic shock: a case series. Intens Care Med. 2001, 27: 1416-1421

161. Flancbaum L., Dick M., Dasta J., et al.: A dose-response study of phenylephrine in critically ill, septic surgical patients. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997, 51: 461-465

162. Reinelt H., Radermacher P., Kiefer P., et al.: Impact of exogenous adrenoreceptor stimulation on hepatosplanchnic oxygen kinetics and metabolic activity in septic shock. Crit. Care Med. 1999, 27: 325-331

163. Grocott-Mason RM., Shah AM.: Cardiac dysfunction in sepsis: new theories and clinical implications. Intens Care Med 1998, 24: 286-295

164. Natanson C., Danner RL., Fink MP., et al.: Cardiovascular performance with Escherichia coli challenges in a canine model of human sepsis. Am. J. Physiol. 1988, 254: H558-H569

165. International Sepsis Forum: Guidelines for the management of severe sepsis and septic shock. Intens Care Med. 2001, 27: Suppl.1

166. Weisbul JP., O'Donnell TFJ., Stone MA., et al.: Myocardial performance in clinical septic shock: Effects of isoproterenol and glucose potassium insulin. J. Surg. Res. 1975, 18: 357-363

167. Task Force of the American College of Critical Care Medicine, Society of Critical Care Medicine: Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients in sepsis. Crit. Care Med. 1999, 27: 639-660

168. Jardin F., Sportishe M., Bazin M., et al.: Dobutamine: a hemodynamic evaluation in human septic shock. Crit. Care Med. 1981, 9: 329-332

169. Vincent JL., Roman A., Kahn RJ.: Dobutamine administration in septic shock: addition to a standard protocol. Crit. Care Med. 1990, 18: 689-693

170. Hannemann L., Reinhart K., Meier-Hellmann A., et al.: Dopexamine hydrochloride in septic shock. Chest 1996, 109: 756-760

171. Smithies M., Yee TH., Jacson L., et al.: Protecting the gut and the liver in the critically ill: effects of dopexamine. Crit. Care Med. 1994, 22: 789-795

172. Meier-Hellmann A., Bredle DL., Specht M., et al.: Dopexamine increases splanchnic blood flow but decreses gastric mucosal pH in severe septic patients treated with dobutamine. Crit. Care Med. 1999, 27: 2166-2171

173. Breen D., Bihari D.: Acute renal failure as a part of multiple organ failure: the slippery slope of critical illness. Kidney Int. 1998, 53(Suppl 66): S25-S33

174. Mullins RJ: Renal function and dysfunction in multiple organ failure. In: Baue A.E., Faist E., Fry D.E. eds: Multiple Organ Failure - Pathophysiology, Prevention, and Therapy. Springer, New York, 2000, pp 3665-377

175. Ognibene FP.: Hemodynamic support during sepsis. Clin. Chest Med. 1996, 17: 279-287

176. Jakob SM., Frey FJ., Uehlinger DE.: Does continuous renal replacement therapy favourably influence the outcome of the patients? Nephrol. Dial. Transplant. 1996, 1: 1250-1255

177. Murray P., Hall J.: Renal replacement therapy for acute renal failure. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000, 162: 777-781

178. Kellum JA., Angus DC., Johnson JP., et al.: Continuous versus intermittent renal replacement therapy: a meta-analysis. Intens Care Med. 2002, 28: 29-37

179. Hack C.E., Zeerleder S.: The endothelium in sepsis: Source of and a target for inflammation. Crit. Care Med. 2001, 29Suppl: 21-27

180. Aird W.C.: Vascular bed-specific hemostasis: Role of endothelium in sepsis pathogenesis. Crit. Care Med. 2001, 29Suppl: 28-35

181. Marshall J.C.: Inflammation, coagulopathy, and the pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome. Crit. Care Med. 2001, 29Suppl: 99-106

182. Taylor FB.: Tissue factor and thrombin in post-traumatic systemic inflammatory response syndrome. Crit. Care Med. 1997, 25: 1774-1775

183. Levi M., van der Poll T., ten Cate H., et al.: The cytokine mediated imbalance between coagulant and anticoagulant mechanisms in sepsis and endotoxaemia. Eur. J. Clin. Invest. 1997, 27: 3-9

184. Verveot MG., Thijs LG., Hack CE.: Derangements of coagulation and fibrinolysis in critically ill patients with sepsis and septic shock. Semin. Thromb. Hemost. 1998, 24: 33-44

185. Dahan R., Houlbert D., Caulin C., et al.: Prevention of deep vein thrombosisin erderly medical in-patients by a low molecular weight heparin: a randomized double-blind trial. Haemostasis 1986, 16: 159-164

186. Gerdlund B. and the Heparin Prophylaxis Study Group: Randomized, controlled trial of low -dose heparin for prevention of fatal pulmonary embolism in patients with infectious diseases. Lancet 1996, 347: 1357-1361

187. Samama MM., Cohen AT., Darmon JY., et al.: A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. N. Eng. J. Med. 1999, 341: 793-800

188. Bernard G.R., Vincent J-L., Laterre P-F., et al.: Efficacy and safety of recombinant human activated Protein C for severe sepsis. N. Eng. J. Med. 2001, 344: 699-709

189. Vervloet MG., Thijs LG., Hack CE.: Derangements of coagulation and fibrinolysis in critically ill patients with sepsis and septic shock. Semin. Thromb. Hemost. 1998, 24: 33-44

190. Esmon CT., Fukudome K., Mather T., et al.: Inflammation, sepsis and coagulation. Hematologica 1999, 84: 254-259

191. Mosnier LO., Meijers JC., Lieberman E.: Up- and down regulation of fibrinolysis in plasma by TAFI is dependent on the concentration of thrombomodulin and the regulatory role of protein C inhibitor. Blood, 1999, 94: 1020-1023

192. Esmon CT.: Activated protein C in sepsis. ReMEDICA Publ. Ltd., London, 2001

193. Riess H.: Antithrombin in severe sepsis. 'New' indication of an 'old' drug. Intens Care Med. 2000, 26: 657-665

194. Warren BL., Eid A., Singer P. et al.: High-dose antithrombin III in severe sepsis. A randomized contorlled Trial. JAMA 2001, 286: 1869-1878

195. Doig CJ., Sutherland LR., Sandham DJ., et al.: Increased intestinal permeability is associated with the development of multiple organ dysfunction syndrome in critically ill patients. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 158: 444-451

196. Kimura S., Yoshioka T., Shibuya M., et al.: Indocyanine green elimination rate detects hepatocellular dysfunction early in septic shock and correlates with survival. Crit. Care Med. 2001, 29: 1159-1163

197. Fry DE.: Systemic inflammatory response and multiple organ dysfunction syndrome: Biologic domino effect. In: Baue A.E., Faist E., Fry D.E. eds: Multiple Organ Failure - Pathophysiology, Prevention, and Therapy. Springer, New York, 2000, pp 23-29

198. Pérez J., Dellinger RP.: Other supportive therapies in sepsis. Intens Care Med. 2001, 27: S116-S127

199. American College of Chest Physicians Consensus Statement: Applied nutrition in ICU patients. Chest 1997, 111: 769-778

200. Van den Berghe G, Wouters D, Weekers P, Verwaest C et als: Intensive insulin therapy in the critically ill patients, N Engl J Med, 2001, 345(19): 1359-1367

201. Van den Berghe G, Wouters D, Weekers P, Verwaest C et als: Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill: insulin dose versus glycaemic control. Crit Care Med, 2003, 31(2): 359-366

202. Preiser JC, Devos P, van den Berghe: Tight control of glycaemia in critically ill patients, Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, 2002, 5: 533-537

203. American Society of Enteral and Parenteral Board of Directors: Guidlines for the use of parenteral and enteral nutrition in adult and pediatric patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1993, 17: 1SA-26SA

204. Preiser JC, Berré J, Carpentier Y et al.: Management of nutrition in European intensive care units: results of a questionnaire. Intens Care Med 1999, 25: 95-101

205. Bartlett RH, Dechert RR, Mault JR et al.: Measurement of metabolism in multiple organ failure. Surgery 1992, 92: 771-779

206. Wojnar MM, Hawkins WG, Lang CH: Nutritional support in septic patient. Crit Care Clin 1995, 11: 717-733

207. Hankard RG, Darmaun D, Sager BK et al.: Response of glutamine metabolism to exogenous glutamin in humans. Am J Physiol 1995, 269: E663-E670

208. Wilmore DW, Shabert JK: Role of glutamin in immunological response. Nutrition 1998, 14: 618-626

209. Griffiths RD: Glutamine: establishing clinical indications. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 1999, 2: 177-182

210. Moore FA, Feliciano DV, Andrassy RJ: Early enteral feeding compared with parenteral, reduces septic complications: the results of a meta-analysis. Ann Surg 1992, 216: 172-183

211. Hadfield RJ, Sinclair DG, Houldsworth PE, Evans TW: Effects of enteral and parenteral nutrition on gut mucosal permeability in the critically ill. Am J Respir Crit Care Med 1995, 152: 1545-1548

212. Wheeler A, Bernard GR: Current concepts: treating patients with severe sepsis. N Engl J Med 1999, 340: 207-214

213. Zaloga GP: Early enteral nutrition support improves outcome: hypothesis or fact? Crit Care Med 1999, 27: 259-261

214. Frost P, Bihari D: The route of nutritional support in the critically ill: physiological and economical cosiderations. Nutrition 1997, 13 (Suppl): 58S-63S

215. Bengmark S (ed): Immunonutrition. Nutrition 1998, 14: 563-647

216. Vincent JL: Search for effective immunomodulating strategies againts sepsis Lancet 1998, 351: 352

217. Bower RH, Cerra FB, Bersshandsky B et al.: Early enteral administration of a formula (impact registered trademark) supplemented with arginin, nucleotids, and fish oil in intensive care unit patients: results of a multicenter, prospective, randomized clinical trial. Crit Care Med 1995, 23: 436-449

218. Galbán C, Montejo JC, Mesjo A et al.: An immunenhacing enteral diet reduces mortality rate and episodes of bacteremia in septic intensive care unit patients. Crit Care Med 2000, 28: 643-648

219. Atkinson S, Sieffert E, Bihari D: A prospective, randomized double-blind controlled clinical trial of enteral immunonutrition in the critically ill. Crit Care Med 1998, 26: 1164-1172

220. Gadek JE, DeMIchele SJ, Karlstad MD et al.: Effect of enteral feeding with eicosapentaenoic acid, gamma linolenic acid and antioxidans in patients with acut respiratory distress syndrome. Crit Care Med 1999, 27: 1409-1420

Ajánlott szakirodalom

221. 3rd European Consensus Conference in Intens Care Medicine: Tissue hypoxia. How to detect, how to correct, how to prevent. Intens Care Med 1996, 22: 1250-1257

222. Abel FI.: Myocardial function in sepsis and endotoxin shock. Am J Physiol 1989, 257: R1265-R1281

223. Abraham E, Matthay MA, Dinarello CA, et al.: Consensus conference definitions for sepsis, septic shock, acute lung injury, and acute respiratory distress syndrome: Time for a reevaluation. Crit Care Med 2000, 28: 232-235

224. Aird WC: Vascular bed-specific hemostasis: Role of endothelium in sepsis pathogenesis. Crit Care Med 2001, 29Suppl: 28-35

225. Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium (Bede A., Futó J., Gondos T., Molnár Zs.): Az akut tüdőkárosodás (ALI) és az akut respirációs distressz szindróma (ARDS) kezelésének szakmai irányelvei. Aneszt Intenzív Ter 2002, 32(Suppl 1): 3-68

226. Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium (Gondos T., Bede A., Futó J., Darvas K.) : Javaslatok az intenzív betegellátó osztályok monitorozási elvárásaihoz. Aneszt Intenzív Ter 2002, 32 (Suppl 1): 69-85

227. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J et al.: Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001, 29: 1303-1310

228. Anzueto A, Baughman RP, Guntupalli KK, et al.: Aerosolized surfactant in adults with sepsis-induced acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1996, 334: 1417-1421

229. Az anesztézia és az intenzív terápia tankönyve. Pénzes I., Lencz L, (Szerk), Semmelweis Kiadó, 2000, Budapest

230. Baue AE, Faist E, Fry DE eds: Multiple Organ Failure - Pathophysiology, Prevention, and Therapy. Springer, New York, 2000.

231. Bede A, Pénzes I, Soltész I: Légzési elégtelenség kezelése. In: Pénzes I. szerk.: Aneszteziológia és intenzív terápia. Medicina, Budapest, 1997, pp 636-668.

232. Bede A, Pénzes I: Sepsis és sokszervi elégtelenség. In: Pénzes I. szerk.: Aneszteziológia és intenzív terápia. Medicina, Budapest, 1997, pp 555-565.

233. Bellomo R, Kellum J, Ronco C: Acute renal failure: time for consensus. Intens Care Med 2001, 27, 1685-1688.

234. Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, et al.: The American-European consensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am. J. Respir. Crit Care Med 1994, 149: 818-824

235. Bernard GR, Reines HD, Halushka PV, et al.: Prostacyclin and thromboxane A2 formation is increased in human sepsis syndrome. Effects of cyclooxygenase inhibition. Am Rev Respir Dis 1991, 144: 1095-1101

236. Bernard GR, Vincent J-L, Laterre P-F, et al.: Efficacy and safety of recombinant human activated Protein C for severe sepsis. N Eng J Med 2001, 344: 699-709

237. Bernard GR, Wheeler AP, Russell JA, et al.: The effects of ibuprofen on the physiology and survival of patients with sepsis. The Ibuprofen in Sepsis Study Group. N Engl J Med 1997, 336: 912-918

238. Bersten A, Sibbald WJ: Circulatory disturbances in multiple systems organ failure. Crit Care Clin 1989, 5: 233-254

239. Bistrian BR.: Acute phase proteins and the systemic inflammatory response. Crit Care Med 1999; 27: 452-453

240. Bogár L, Horváth JA, Tekeres M: A nozokomiális infekciók patogenezise, diagnosztikája és prevenciója. Aneszt Intenzív Ter 1997, 27: 89-99

241. Bone RB, Grodzin CG, Balk RA: Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process. Chest 1998, 112: 235-243

242. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al.: American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definition for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992, 20: 864-874

243. Bone RC, Fisher CJ, Clemmer GJ et al.: Early methylprednisolone treatment for septic syndrome and the adult respiratory distress syndrome. Chest 1987, 93: 1032-1036

244. Breen D, Bihari D: Acute renal failure as a part of multiple organ failure: the slippery slope of critical illness. Kidney Int 1998, 53(Suppl 66): S25-S33

245. Cronin L, Cook DJ, Carlet J et al.: Cortocosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and metaanalysis of the literature. Crit Care Med 1995, 23: 1430-1439

246. Dahn MS, Mitchell RA, Lange P, et al.: Hepatic metabolic response to injury and sepsis. Surgery 1994, 117: 520-530

247. Damas P, Ledoux D, Nys M et al.: Cytokine serum level during severe sepsis in human. IL-6 as a marker of severity. Ann Surg 1992 215: 356-362

248. Damas P. Reuter A, Gysen P et al.: Tumor necrosis factor and interleukin-1 serum levels during severe sepsis in humans. Crit Care Med 1989; 17: 975-978

249. Ertel W, Keel M, Bonaccio M et al.: Release of anti-inflammatory mediators after mechanical trauma correlates with severity of injury and clinical outcome. J Trauma 1995; 39: 879-885

250. Fein AM, Abraham EM, Balk RA, et al. eds: Sepsis and multiorgan failure. Williams & Wilkins, Baltimore, 1997

251. Fisher RL, Pipkin GA, Wood JR: Stress-related mucosal disease. Crit Care Clin 1995, 11: 323-345

252. Gondos T: A szöveti oxigenizáció klinikai vonatkozásai. Aneszt Intenzív Ter1992, 22: 173-191

253. Gondos T: Septicus shock és kezelése. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 2002, 9: 89-105

254. Gondos T: Volumetriás hemodinamikai monitorozás. Aneszt Intenzív Ter 2000, 30Suppl 1: 2-11

255. GondosT, Bede A, Pénzes I: Monitorozás az anaesthesiában és az intenzív terápiában. in: Pénzes I: Aneszteziológia és intenzív terápia, Medicina, Budapest, 1998, pp 371-390

256. Greisman LA, Mackowiak PA: Fever: beneficial effects of antipyretics. Curr Opinion Infect Dis 2002, 15: 241-245

257. Grocott-Mason RM, Shah AM: Cardiac dysfunction in sepsis: new theories and clinical implications. Intens Care Med 1998, 24: 286-295

258. Hack CE, De Groot ER, Felt-Bersma RJF et al.: Increased plasma levels of interleukin-6 in sepsis. Blood 1989; 74: 1704-1710

259. Hasday JD, Fairchild KD, Shanholtz C: The role of fever in the infected host. Microbes Infect 2000, 1891-1904

260. Hasdy JD, Garrison A: Antipyretic therapy in patients with sepsis. Clin. Infect. Dis. 2000, 31 Suppl 5: S234-241

261. Hering R, Wrigge H, Vorwerk R et al.: The effects of prone positioning on intraabdominal pressures and cardiovascular and renal function in patients with acute lung injury. Anesth Analg 2001, 92: 1226-1231

262. International Sepsis Forum: Guidelines for the management of severe sepsis and septic shock. Intens Care Med 2001, 27: Suppl. 1

263. Kelly RA, Balligand J-L, Smith TW: Nitric oxide and cardiac contractile function. Circ Res 1996, 79: 363-380

264. Lefering R, Neugebauer EA: Steroid controversy in sepsis and septic shock: A meta-analysis. Crit Care Med 1995, 23: 1294-1303

265. Leff JA, Parsons PE, Day CE, et al.: Increased serum catalase activity in septic patients with the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis 1992, 146: 985-989

266. Leff JA, Parsons PE, Day CE, et al.: Serum antioxidants as predictors of adult respiratory distress syndrome in patients with sepsis. Lancet 1993, 341: 777-780

267. Luce JM, Montgomery B, Marks JD et al.: Ineffectiveness of high-dose mehylprednisolone in preventing parenhymal lung injury and improving mortality in patients with septic shock. Am Rev Respir Dis 1988, 138: 62-68

268. Marin MG, Lee JC, Skurnick JH: Prevention of nosocomial bloodstream infections: effectiveness of antimicrobial-impregnated and heparin-bonded central venous catheters. Crit Care Med 2000, 28: 3332-3338

269. Marshall JC: Inflammation, coagulopathy, and the pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome. Crit Care Med 2001, 29Suppl: 99-106

270. Mathru M, Rooney MW, Dries DJ, et al.: Urine hydrogen peroxide during adult respiratory distress syndrome in patients with and without sepsis. Chest 1994, 105: 232-236

271. Matot I, Sprung CL. Definition of sepsis. Intens Care Med 2001; 27: S3-S9

272. Meisner M, Tschaikowsky K, Hutzler A et al.: Postoperative plasma concentrations of procalcitonin after different types of surgery. Intens Care Med 1998; 24: 680-684

273. Meyer J, Theilmeier G, Van Aken H, et al.: Inhaled prostaglandin E1 for treatment of acute lung injury in severe multiple organ failure. Anesth Analg 1998, 86: 753-758

274. Mimoz JF, Benoist AR, Edouard AR et al.: Procalcitonin and C-reactive protein during the early posttraumatic systemic inflammatory response syndrome. Intens Care Med 1998; 24: 185-188

275. Molnár Z, Szakmány T, Kőszegi T, Tekeres M.: Microalbuminuria and serum procalcitonin levels following oesophagectomy. Eur J Anaesthesiol 2000; 17: 464-465

276. Moscovitz H, Shofer F, Mignot H et al.: Plasma cytokine determination in emergency department patients as a predictor of bacteremia and infectious disease severity. Crit Care Med 1994; 22: 1102-1107

277. Naikoba S, Hayward A: The effectiveness of interventions aimed at increasing handwashing in healthcare workers - a systematic review. J Hosp Infect 2001, 47: 173-180

278. Nijsten MWN, De Groot ER, Ten Duis HJ et al.: Serum levels of interleukin-6and acute phase responses. Lancet 1987; II: 921-922

279. Ogura H, Cioffi WG, Offner PJ, et al.: Effect of inhaled NO on pulmonary function following sepsis in a swine model. Surgery 1994, 116: 313-321

280. Ökrös I: A szepszis immunológiai vonatkozásai. Aneszt Intenzív Ter 1993, 23: 135-146

281. Pacht ER, Timerman AP, Lykens MG, et al.: Deficiency of alveolar fluid glutathione in patients with sepsis and the adult respiratory distress syndrome. Chest 1991, 100: 1397-1403

282. Partrick DA, Moore FA, Moore EE, et al.: Neutrophil priming and activation in the pathogenesis of postinjury multiple organ failure. New Horiz 1996, 4: 194-210

283. Pinsky MR, Vincent J-L, Deviere J: Serum cytokine levels in human septic shock: Relation to multiple-system organ failure and mortality. Chest 1993, 103: 565-575

284. Pison U, Obertacke U, Brand M, et al.: Altered pulmonary surfactant in uncomplicated and septicemia- complicated courses of acute respiratory failure. J Trauma 1990, 30: 19-26

285. Pittet D, Rangel-Frausto S, Li N, et al.: Systemic inflammatory response syndrome, sepsis, severe sepsis, and septic shock: incidence, morbidities and outcomes in surgical ICU patients. Intens Care Med 1995, 21: 302-309

286. Povoa P, Almeida E, Moreira P et al.: C-reactive protein as an indicator of sepsis. Intens Care Med 1998; 24: 1052-1056

287. Reines HD, Silverman H, Hurst J, et al.: Effects of two concentrations of nebulized surfactant (Exosurf) in sepsis induced adult respiratory distress syndrome. Crit Care Med 1992, 20: S6

288. Retteghy T: A sepsishez társuló heveny respiratiós distress pathogenesise és terápiája. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 2002, 9: 106-112

289. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J et al.: Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001, 345: 1368-1377

290. Sair M, Etherington PJ, Winlove CP, Evans TW: Tissue oxygenation and perfusion in patients with systemic sepsis. Crit Care Med 2001, 29: 1343-1349

291. Schierhout G, Roberts I: Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solutions in critically ill patients: a systematic review of randomised trials. BMJ 1998, 316: 961-964

292. Schortgen F, Lacherade JC, Bruneel F, et al.: Effects of hydroxyethylstarch and gelatin on renal function in severe sepsis: a multicentre rendomised study. Lancet 2001, 357: 911-916

293. Sébert P, Kervran C, L?Her E: Temperature sensitivity of glycolysis during sepsis, Crit Care Med 2003, 31: 246-249

294. Sepsis. Az infekció, sepsis, septicus shock, többszervi elégtelenség korszerű szemlélete és ellátása. Varga P., Szalka A. (Szerk.), Melania Kiadó, 1999, Budapest

295. Sibbald WJ, Paterson NA, Holliday RL, et al.: Pulmonary hypertension in sepsis: Measurement by the pulmonary arterial diastolic-pulmonary wedge pressure gradient and the influence of passive and active factors. Chest 1978, 73: 583-591

296. Singh S, Winlove CP, Evans TW: Microvascular permeability in experimental sepsis: mechanisms, modulation and management. In: J-L Vincent ed: Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine 2000, Springer, Berlin, 2000, pp 80-92

297. Sipos J: A sepsis pathologiája. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 2001, 8: 49-55

298. Slutsky AS, Tremblay LN: Multiple system organ failure. Is mechanical ventilation a contributing factor? Am J Respir Crit Care Med 1998, 157: 1721-1725

299. Sturm JA, Lewis FR Jr, Trentz O, et al.: Cardiopulmonary parameters and prognosis after severe multiple trauma. J Trauma 1979, 19:305-318

300. Szalka A: Gondolatok a sepsisről- 2000-ben. Ther Antimikrob 2000, 1: 7-14

301. Szalka A: Sepsis és terápiás lehetőségek. Gyógyszereink 1993, 43: 307-315

302. Task Force of the American College of Critical Care Medicine, Society of Critical Care Medicine: Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients in sepsis. Crit Care Med 1999, 27: 639-660

303. Testa M, Yeh M, Fanelli R et al.: Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with severe congestive heart failure due to coronary aretry disease or heart failure. J Am Coll Cardiol 1996; 28: 964-971

304. Tham LCH, Martin CM, Sibbald WJ: Intestinal microcirculation: Changes in sepsis and effect of vasoactive manipulation. In: J-L Vincent ed: Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine 2000, Springer, Berlin, 2000, pp72-79

305. Udvardy M: A septicus disseminált intravascularis coagulatio (DIC). Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 2002, 9: 113-120

306. Vallet B, Wiel E: Endothelial cell dysfunction and coagulation. Crit Care Med 2001, 29Suppl: 36-41

307. van Nieuwenhoven CA, Buskens E, van Tiel FH, Bonten MJM: Relationship between methodological trial quality and the effects of selective digestive decontamination on pneumonia and mortality in critical ill patients. JAMA 2001, 286: 335-340

308. Varga P, Kiss B, Vimláti L: A hypovolémiás, szeptikus, anaphylaxiás sokk, valamint a szepszis és többszervi elégtelenség. In: Varga P. szerk.: Vezérfonal a folyadékháztartás zavarainak kezeléséhez. Melania Kft, Budapest, 1997, pp 141

309. Varga P, Szalka A: Sepsis - Az infekció, sepsis, septikus shock, többszervi elégtelenség korszerű szemlélete és ellátása. Melania Kft, Budapest, 1999

310. Vincent J-L, De Backer D: Pathophysiology of septic shock. Advances in Sepsis 2001, 1: 89-96

311. Wallace WC, Cinat ME, Nastanski F et al.: New epidemiology for postoperative nosocomial infections. Am Surg 2000, 66: 874-878

312. Weg JG, Balk RA, Tharratt RS, et al.: Safety and potential efficacy of an aerosolized surfactant in human sepsis-induced adult respiratory distress syndrome. JAMA 1994, 272: 1433-1438

313. Zeni F, Freeman B, Natanson C: Anti-inflammatory therapies to treat sepsis and septic shock: A reassessment. Crit Care Med 1997

Az irányelvről további információk kérhetők:

Dr. Bogár Lajos
Pécsi Tudományegyetem ÁOK, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézet
7624 Pécs, Ifjúság út 13.
Tel.: 06-72-536-440; email: bogar@clinics.pote.hu