10 mikrogramm iloproszt (iloproszt-trometamol formájában)1 ml oldatban. Mindegyik 2 ml-es ampulla 20 mikrogramm iloprosztot tartalmaz (iloproszt-trometamol formájában). A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban.
Inhalációs oldat. Tiszta, színtelen oldat.
A NYHA funkcionális III. osztályába sorolt primer pulmonalis hypertoniában szenvedő betegek kezelése a terheléses kapacitás javítására és a tünetek enyhítésére.
A Ventavis alkalmazását csak a pulmonalis hypertonia kezelésében jártas orvos kezdeményezheti és felügyelheti. A Ventavis porlasztókészülékkel történő inhalációs használatra szolgál. Felnőttek
• Dózis inhalációnként:
A javasolt dózis 2,5 mikrogramm vagy 5,0 mikrogramm inhalált iloproszt (ahogyan az a porlasztó szájcsutoráján áthalad) az egyéni szükségleteknek és tolerálhatóságnak megfelelően.
Két sűrített levegővel működőporlasztórendszer, a HaloLite és a Prodose esetében igazolták, hogy a porlasztók alkalmasak a Ventavis adagolására. Mindkét rendszerrel az aeroszol cseppecske aerodinamikai átmérőjének halmozott középértéke (MMAD) iloproszttal 2,6 és 2,7 µm között mozgott. Mindegyik inhalációs kezeléskor közvetlenül az alkalmazás előtt egy darab 2 ml-es Ventavis-ampulla kerül át a porlasztókamrába. A HaloLite és a Prodose dozimetriás rendszerek. Automatikusan leállnak, amikor az előre meghatározott dózis adagolása megtörtént. Az inhalálási időa beteg lélegzésének jellegzetességeitől függ.
|
Készülék |
Az iloproszt dózisa a szájcsutorában |
Becsült inhalációs idő (Percenként 15 lélegzetvétel gyakorisággal) |
|
HaloLite |
2,5 µg 5 µg |
4 - 5 perc 8 - 10 perc |
|
Prodose |
2,5 µg 5 µg |
4 - 5 perc 8 -10 perc |
Az iloproszt 5 µg dózisának a szájcsutorán keresztüli adásához két inhalációs ciklus javasolt előre beállított 2,5 µg-os programmal egy 2 ml-es ampulla töltőanyagával.
Ezenkívül a Venta-Neb hordozható, ultrahangos, elemről működő porlasztókészülék is alkalmasnak bizonyult a Ventavis adagolására. Az aeroszol cseppecskék mért tömegmediáns aerodinamikai átmérője (MMAD) 2,6 µm volt. Minden inhalációs kezelésnél a 2 ml-es Ventavis-ampulla tartalmát közvetlenül az alkalmazás előtt bele kell juttatni a porlasztó készülék gyógyszerkamrájába.
Két program használható: P1 program: 5 µg hatóanyag a szájcsutorában, 25 inhalációs ciklus. P1 program: 2,5 µg hatóanyag a szájcsutorában, 10 inhalációs ciklus. Az előre beállított programot az orvos választja ki.
A Venta-Neb fény- és hangjelzéssel figyelmezteti a beteget az inhalálásra. Automatikusan leáll, amikor az előre meghatározott dózis adagolása megtörtént. A Ventavis alkalmazásához legmegfelelőbb cseppmérhez használja a zöld terelőlapot. A további tudnivalókat lásd a Venta-Neb porlasztókészülék használati utasításában.
|
Készülék |
Az iloproszt dózisa a |
Becsült inhalációs idő |
|
|
szájcsutorában |
|
|
Venta-Neb |
2,5 µg5 µg |
4 perc8 perc |
Az inhalált iloproszt hatékonyságát és tolerálhatóságát olyan más porlasztórendszerekkel adagolva, amelyek az iloproszt-oldat eltérő porlasztási jellemzőit hozzák létre, nem határozták meg.
Napi dózis:
A beteg egyéni szükségleteinek és tűrőképességének megfelelően az egy inhalációs kezelésre jutó dózist naponta 6-9 alkalommal kell alkalmazni.
A kezelés időtartama:
A kezelés időtartama a klinikai állapottól függ és az orvos belátására van bízva. Amennyiben erre a kezelésre a beteg állapota romlana, intravénás prosztaciklin kezelést kell fontolóra venni.
Májkárosodásban szenvedő betegek
Májkárosodásban szenvedő betegekben az iloproszt eliminációja csökkent (lásd az 5.2 pontot).
A nap folyamán történő nemkívánatos akkumuláció A NYHA funkcionális III. osztályába sorolt primer pulmonalis hypertoniában szenvedő betegek elkerülése érdekében a kezdeti dózistitráláskor különleges elővigyázatosságot kell tanúsítani az ilyen betegek esetében. Kezdetben 2,5 µg-ot kell alkalmazni legalább 3 órás időközök beiktatásával (ez legfeljebb napi hatszori adagolásnak felel meg). Ezt követően az egyéni tűrőképesség alapján óvatosan csökkenteni lehet az adagolások közötti időtartamot. Ha a dózis további, legfeljebb 5 µg-ig történő emelése javallott, kezdetben újra legalább 3 órás szüneteket kell tartani és azt az egyéni tűrőképesség szerint csökkenteni. A gyógyszerkészítmény további nemkívánatos felhalmozódása több napig tartó kezelés után nem valószínű a gyógyszerkészítmény adagolásának éjszakai szüneteltetése következtében.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében amennyiben a kreatinin clearance > 30 ml/perc (a szérum kreatininből a Cockroft és Gaul-féle képlettel meghatározva), nincsen szükség a dózis módosítására. A klinikai vizsgálatok során nem vizsgáltak olyan betegeket, akiknek kreatinin clearance ≤ 30 ml/perc volt.
Gyermekek és serdülőkorúak (18 éves életkor alatt)
Jelenleg nem állnak rendelkezésre tapasztalatok gyermekekkel és serdülőkorúakkal.
Az iloproszttal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.
Olyan állapotok, amelyekben a Ventavis thrombocytákra gyakorolt hatása fokozott vérzési kockázattal jár (pl. aktív peptikus fekély, trauma, koponyaűri vérzés).
Súlyos koszorúérbetegség vagy instabil angina; a megelőző hat hónap folyamán lezajlott myocardialis infarctus; dekompenzált szívelégtelenség, ha nincs szigorú orvosi felügyelet alatt; súlyos ritmuszavarok; cerebrovascularis történések (pl. átmeneti agyi ischaemiás attak, stroke) a megelőző 3 hónapon belül.
Pulmonalis hypertonia vénás elzáródásos betegségt következtében.
A szívbillentyűk veleszületett vagy szerzett rendellenességei olyan klinikailag jelentős szívizom működési zavarokkal, amelyek nem pulmonalis hypertoniával kapcsolatosak.
Terhesség, szoptatás.
A Ventavis alkalmazása nem javasolt olyan betegek esetében, akik előrehaladott jobbszívfélelégtelenséggel járó instabil pulmonalis hypertoniában szenvednek. A jobbszívfél-elégtelenség romlása vagy rosszabbodása esetén más gyógyszerkészítményre történő átállást kell fontolóra venni. Az inhalált iloprost pulmonalis értágító hatása rövid időtartamú (mintegy egy-két óra). A pulmonalis hypertoniával összefüggésben kialakult syncopet tapasztaló betegeknek kerülniük kell minden különleges erőkifejtést, például testgyakorlás alatt. A fizikai erőfeszítéseket megelőzően hasznos lehet inhalálni. Az éjszakai vagy terhelésre fellépő syncope előfordulása terápiás hiányosságokat és/vagy nem kielégítő hatékonyságot tükröz, és ilyenkor a kezelés kiigazítását és/vagy megváltoztatását kell mérlegelni (lásd a 4.8 pontot).
A Ventavis előnyeit eddig még nem állapították meg krónikus pulmonalis bronchitisben illetve súlyos asztmában szenvedő betegek esetében.
Alacsony szisztémás vérnyomás esetén ügyelni kell a további vérnyomáscsökkenés elkerülésére. A Ventavis adagolása nem kezdhető el olyan betegekben, akiknek szisztolés artériás vérnyomása alacsonyabb, mint 85 Hgmm.
Amennyiben pulmonalis hypertoniában szenvedő betegek számára adagolt iloprost hatására a tüdőödéma jelei mutatkoznának, mérlegelni kell egy társuló pulmonalis vénás elzáródásos betegség lehetőségét. A kezelést ilyenkor le kell állítani.
A Ventavis-kezelés megszakítása esetén nem kizárt egy ún. rebound effektus kockázata. Az inhalációs iloproszt kezelés leállításakor a beteget gondosan monitorozni kell, és kritikus állapotú betegség esetén alternatív kezelési mód alkalmazását kell mérlegelni.
Májfunkciós zavarokban szenvedő betegekben, és dialízist igénylő veseelégtelenségben szenvedőbetegekben (lásd az 5.2 pontot) az iloproszt eliminációja csökkent. Ezért legalább 3 órás szünetek közbeiktatásával elkezdett óvatos dózistitrálás javasolt (lásd a 4.2 pontot).
Az egy éven keresztül elhúzódó orális iloproszt klatrát kezelés kutyákban enyhén megnövekedett éhezési szérum glükóz szinttel járt együtt. Nem lehet kizárni, hogy ennek emberben is jelentősége lehet tartós Ventavis terápia esetén.
A véletlen expozíció minimálisra csökkentése érdekében ajánlatos a Ventavist az inhaláció által vezérelt rendszerekkel (HaloLite/Prodose) alkalmazni, és a helyiséget jól szellőztetni.
A Ventavis inhalációs oldat nem kerülhet érintkezésbe a bőrrel és a szemmel; a Ventavis oldat szájon keresztül történő szervezetbe juttatását kerülni kell. Az inhalációs kezelések alatt arcmaszk viselését kerülni kell, és csak a szájcsutorát szabad használni.
4.5 Kölcsönhatások más gyógyszerkészítményekkel és egyéb interakciók
Az iloproszt fokozhatja az értágító és vérnyomáscsökkentő szerek hatásait.
Az iloproszt gátolhatja a thrombocytafunkciót és együttes alkalmazása antikoagulánsokkal (mint pl. heparin, kumarin-típusú antikoagulánsok) vagy a thrombocyta-aggregáció egyéb gátlószereivel (mint pl. acetil-szalicilsav, nem szteroid gyulladásgátlók, tiklopidin, klopidogrel, valamint IIb/IIIa glükoprotein antagonisták: abciximab, eptifibatid, illetve tirofiban) fokozhatja a vérzés kialakulásának kockázatát. Ajánlatos az antikoagulánsokat szedő betegeket gondosan monitorozni, az általánosan elfogadott orvosi gyakorlatnak megfelelően. Egyéb thrombocytagátlók egyidejű alkalmazását véralvadásgátlókat szedő betegek esetében mellőzni kell.
Betegekben az iloproszt intravénás infúziójának nincsen hatása sem a digoxin többszöri orális dózisainak farmakokinetikájára, sem az együttesen alkalmazott szöveti plazminogén aktivátor (t-PA) farmakokinetikájára. Jóllehet ilyen irányú klinikai vizsgálatokat nem végeztek, az iloprost citokróm P450 enzimek aktivitására gyakorolt gátó hatásainak tanulmányozására végzett in vitro vizsgálatok tanúsága szerint nem várható az iloproszttól az ezen enzimek által kiváltott gyógyszer metabolizmus számottevő gátlása.
Terhesség
Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok a Ventavis használatáról terhes nők esetében. Az állatkísérletekben reprodukciós toxicitást mutattak ki (lásd az 5.3 pontot). A lehetséges kockázat mértéke emberek vonatkozásában nem ismeretes. A Ventavis terhesség alatt ellenjavallt. Fogamzóképes korú nőknek a kezelés során hatékony fogamzásgátló eljárásokat kell alkalmazniuk.
Szoptatás
Nem ismeretes, hogy a Ventavis bejut-e az anyatejbe. A gyógyszerkészítményt szoptató anyák esetében nem szabad alkalmazni (lásd a 4.3 pontot).
A kezelés megkezdésekor elővigyázatosságot kell tanúsítani, amíg az adott egyénre kifejtett esetleges hatások meg nem határozhatók. A Ventavis befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket az alacsony vérnyomás tüneteit, például szédülést, tapasztaló betegeknél.
Az iloproszt inhalációs alkalmazásából származó olyan helyi hatásokon túlmenően, mint például az erős köhögés, az iloprosztra adott mellékhatások a prosztaciklinek farmakológiai tulajdonságaival állnak összefüggésben.
A mellékhatásoknak az alábbiakban feltüntetett gyakoriságai (nagyon gyakori: >10%; gyakori > 1- 10%) a klinikai vizsgálatok adatain alapulnak.
Szív-érrendszeri betegségek
Nagyon gyakori: értágulat, vérnyomáscsökkenés Gyakori: syncope A syncope gyakori tünete magának a betegségnek is, de ugyancsak előfordulhat a kezelés alatt. A syncopék fokozott előfordulása kapcsolatban állhat a betegség súlyosbodásával vagy a gyógyszer nem kielégítő hatékonyságával (lásd a 4.4 pontot).
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek
Nagyon gyakori: erős köhögés Idegrendszeri betegségek Gyakori: fejfájás
Váz-izomrendszeri betegségek
Gyakori: trismus
Vérzéses események (főképp haematoma) a várakozásoknak megfelelően gyakoriak voltak ebben a betegpopulációban, ahol a betegek jelentős hányada szed véralvadásgátló gyógyszereket is. A vérzéses események gyakorisága nem különbözött az iloproszttal és a placébó val kezelt betegek esetében.
Tünetek
Túladagolásról nem számoltak be. Számítani lehet hypotonias/vasovagalis reakcióra, valamint fejfájás, bőrkipirulás, hányinger, hányás és hasmenés előfordulására.
Kezelés
Specifikus ellenanyaga nem ismeretes. Az inhalációs kezelés megszakítása, monitorozás és tüneti kezelés javasolt.
Farmakoterápiás csoport: Thrombocytaaggregációt gátlók, kivéve heparin, entavis hatóanyaga, az iloproszt szintetikus prosztaciklin analóg. In vitro a következőfarmakológiai hatásokat figyelték meg:
Thrombocytaaggregáció, thrombocytaadhézió és felszabadulási reakció gátlása
Arteriolák és venulák kitágulása
A kapilláris sűrűség fokozódása és a megnövekedett érpermeabilitás csökkenése, amit a mikrocirkulációba bekerülő olyan mediátorok, mint például a szerotonin vagy a hisztamin okoznak
Az endogén fibrinolitikus potenciál serkentése.
A Ventavis inhalációja után bekövetkezőfarmakológiai hatások a következők: A pulmonalis artéria direkt vasodilatatiója a pulmonalis artériás nyomás, a pulmonalis artériás ellenállás és a keringési perctérfogat, valamint a kevert vénás oxigénszaturáció következményes javulásával. Nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálatokból származó olyan adatok, amelyek közvetlenül összehasonlítják betegen végzett megfigyeléssel az intravénás iloproszt-alkalmazásra adott akut hemodinamikai választ az inhalációs alkalmazásra adottal. A megfigyelt hemodinamikai jellemzők olyan akut válaszra utalnak, ahol az inhalációs kezelés preferenciális hatást fejt ki a tüdőerekre. A pulmonalis értágító hatás az egyes inhalációk után egy-két órán belül múlik el. Mindazonáltal ezeknek az akut hemodinamikai adatoknak a prediktív értéke korlátozottnak tekinthető, mivel az akut válasz nem minden esetben korrelál az inhalációs iloprost-kezelés hosszú távú kedvező hatásaival.
Hatékonyság pulmonalis hypertonias felnőtt betegekben
Stabil pulmonalis hypertoniábans zenvedő 203 felnőtt betegben (inhalációs iloproszt: N = 101; placébó: n = 102) végeztek egy randomizált, kettős-vak, multicentikus, placebo -kontrollos 3. fázisú klinikai vizsgálatot (RRA02997 vizsgálat). Az iloproszt (vagy placébó ) inhalációval a betegek addigi terápiáját egészítették ki, ami antikoagulánsok, értágítók (pl. kalciumcsatorna-blokkolók), diuretikumok, oxigén és digitálisz kombinációját foglalhatta magában, de PGI2 (prosztaciklin vagy analógjai) nem szerepelhetett benne. A résztvevő betegek közül 108 esetében diagnosztizáltak primer pulmonalis hipertoniát, 95 esetében pedig szekunder pulmonalis hypertoniát, mely utóbbi közül 56 állt kapcsolatban krónikus thromboemboliával, 34 eset kötőszöveti betegséggel (ideértve a CREST-et és a sclerodermát is) és 4 esetet minősítettek étvágycsökkentő gyógyszerrel kapcsolatosnak. A kiinduláskori 6 perces járási tesztérékek mérsékelt terhelési korlátozást tükröztek: az iloprosztcsoportban az átlag 332 méter (medián érték: 340 méter) volt, míg a placébó -csoportban az átlag 315 méter (medián érték: 321 méter). Az iloproszt csoportban a napi inhalált dózis mediánja 30 µg volt (értéktartomány: 12,5 - 45 µg/nap) volt. A vizsgálat által definiált primer hatásossági végpont egy olyan kombinált válasz kritérium volt, amely 12 hét elteltével a terheléses kapacitás (6 perces járás) legalább a kiindulási értékhez képest 10%-os javulását és 12 hét elteltével a kiinduláshoz képest legalább egy NYHA osztálynyi javulást és a 12 hét letelte előtt bármikor bekövetkezett pulmonalis hypertonia romlás vagy haláleset hiányát jelentette. Az iloprosztra reagálók aránya 16,8% (17/101) volt, míg a választ mutatók aránya a placébó -csoportban 4,9%-nak (5/102) adódott (p = 0,007).
Az iloprosz-csoportban 12 hetes kezelést követően a 6 perces járótávolság változása a kiindulási értékhez képest 22 méter általános növekedést tett ki (-3,3 méter a placébó -csoportban, nem volt adatvesztés haláleset vagy hiányzó értékek miatt).
Az iloproszt-csoportban a NYHA-osztály a betegek 26%-ában javult (placébó: 15%) (p = 0,032), változatlan maradt a betegek 67,7%-ában (placébó : 76%) és romlott a betegek 6,3%-ában (9%). Az invazív hemodinamikai paramétereket a kiinduláskor és 12 heti kezelés után értékelték.
Egy alcsoport-elemzés során kimutatták, hogy a 6 perces járási tesztben nem tapasztalható kezelésre bekövetkezett hatás a placébóval összehasonlításban azoknak a betegeknek az alcsoportjában, akiknek szekunder pulmonalis hypertoniájuk volt. A 6 perces járási tesztben a kiinduláskori 329 méter átlagos távolsághoz képest 44,7 méter átlagos növekedést tapasztaltak a 12 héten át inhalációs iloproszttal kezelt, primer pulmonalis hypertoniában szenvedő betegek 49 fős alcsoportjában, szemben a 46 tagú placébó-csoportban megfigyelt -7,4 méteres változással a kiinduláskori 324 méteres átlagértékhez képest (nem volt adatvesztés haláleset vagy hiányzó értékek miatt).
Ventavissal nem végeztek végre klinikai vizsgálatot pulmonalis hypertoniában szenvedőgyermekekben.
Felszívódás
Amikor pulmonalis hypertoniában szenvedő betegeknek inhaláció útján adagoltak iloprosztot (iloproszt dózis a szájcsutorában: 5 mikrogramm), az inhalációs kezelés végén 100 és 200 pikogramm/ml közötti maximális szérumkoncentrációkat figyeltek meg. Ezek a koncentrációk mintegy 5 - 25 perces felezési idővel csökkennek. Az inhaláció befejezésétől számított 30 perc és 1 óra közötti időtartamon belül az iloproszt már nem mutatható ki a centrális kompartmentben (kvantifikációs limit: 25 pikogramm/ml).
Megoszlás
Inhaláció után nem végeztek vizsgálatokat.
Intravénás infúzió után az állandósult állapot látszólagos megoszlási térfogata egészséges vizsgálati alanyokban 0,6 - 0,8 l/kg volt. Az iloprost teljes plazmafehérje kötődése a 30 és 3000 pikogramm/ml tartományban koncentráció-független volt, és mintegy 60%-ot tett ki, amelynek 75%-a volt albuminkötésnek tulajdonítható.
• Metabolizmus
Inhaláció után nem végeztek vizsgálatokat.
Az iloproszt nagymértékben metabolizálódik, elsősorban a karboxil oldallánc β-oxidációja útján. A vegyület változatlan formában nem ürül. A fő metabolit a tetranor-iloproszt, amely a vizeletben szabad és konjugált formában 4 diasztereoizomerként található meg. A tetranor-iloprosztról állatkísérletekben kimutatták, hogy farmakológiailag inaktív. In vitro vizsgálatok eredményei szerint a CYP 450-függőmetabolizmus csak alárendelt szerepet játszik az iloprost biotranszformációjában. További in vitro vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy az iloproszt metabolizmusa a tüdőben hasonló az intravénás adagolás és az inhaláció után.
• Elimináció
Inhaláció után nem végeztek vizsgálatokat.
Normális vese- és májfunkcióval rendelkező betegekben az iloproszt diszpozícióját a legtöbb esetben kétfázisú profil jellemzi 3-5 perces, illetve 15 - 30 perces felezési időkkel.
Egy tömeg-egyensúly vizsgálatot egészséges személyeken végeztek 3H-iloproszt alkalmazásával. Intravénás infúziót követően a teljes radioaktivitás 81%-a volt visszanyerhető, a vizeletből és a székletből a visszanyerhető radioaktivitás aránya rendre 68% és 12% volt. A plazmából és a vizeletből a metabolitok két fázisban eliminálódtak, a számított felezési idő mintegy 2 és 5 óra (plazma), illetve 2 és 18 óra (vizelet) volt.
• Tulajdonságok betegekben
Veseműködési zavarok:
Intravénás iloprosttal végzett vizsgálatban intermittens dialízis kezelésben részesülő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekben szignifikánsan alacsonyabb clearance értéket (átlagos CL = 5 ± 2 ml/perc/testsúlykg) mutattak ki, mint amelyet veseelégtelenségben szenvedő, de intermittens dialízis kezelésben nem részesülő betegek esetében figyeltek meg (átlagos CL = 18 ± 2 ml/perc/testsúlykg).
Májműködési zavarok:
Mivel az iloproszt jelentős mértékben metabolizálódik a májban, a hatóanyag plazmakoncentrációját befolyásolják a májfunkció változásai. Egy intravénás vizsgálatban 8 májcirrózisban szenvedő betegre vonatkozó eredményeket ismertettek. Az iloproszt átlagos clearance 10 ml/perc/ttkg értékre becsülték.
Életkor és nem:
Az életkor és nem klinikai jelentőséggel nem rendelkezik az iloproszt farmakokinetikáját illetően.
• Szisztémás toxicitás
Akut toxicitási vizsgálatokban az egyetlen intravénás és orális dózisokban beadott iloproszt olyan adagokban okozott súlyos mérgezéses tüneteket és elhullást (iv.), amelyek mintegy két nagyságrenddel haladták meg az intravénás terápiás dózist. Tekintetbe véve az iloproszt magas farmakológiai potenciálját és a terápiás célokhoz igényelt abszolút dózisokat, az akut toxicitási vizsgálatokban nyert eredmények emberben nem utalnak akut nemkívánatos hatások kockázatára. Ahogyan az a prosztaciklintől várható, az iloproszt hemodinamikai hatásokat (értágulat, a bőr kivörösödése, vérnyomáscsökkenés, a thrombocytafunkció gátlása, respirációs distressz) idézett elő, valamint az intoxikáció olyan általános tüneteit, mint például az apátia, járási zavarok és a testtartás elváltozásai.
Az iloproszt akár 26 héten keresztül is tartó folyamatos iv./sc. infúziója rágcsálókban és nemrágcsálókban nem okozott semmilyen szervtoxicitást olyan dózisokban, amelyek mintegy 14 - 47szeresen meghaladták (a plazmaszintek alapján) a humán terápiás szisztémás expozíciót. Csak olyan várt farmakológiai hatásokat figyeltek meg, mint vérnyomáscsökkenés, dyspnoe, a bőr kivörösödése, vagy a bélmozgások fokozódása.
Patkányon mért Cmax értékek alapján ezekben a parenterális vizsgálatokban a szisztémás expozíció mintegy 3,5-szer volt magasabb, mint az inhaláció útján maximálisan elérhető expozíció. A 48,7 mikrogramm/ttkg/nap legmagasabb elérhető dózis megegyezett az "észlelhető nemkívánatos hatást nem okozó szinttel" (NOAEL; ["no observed adverse effect level"]), ahogyan azt a legfeljebb 26 hétig tartó inhalációs toxicitási vizsgálatokban patkányban meghatározták. Az inhalációt követően az AUC értékek alapján számított szisztémás expozíció patkányban mintegy 13-szorosan haladta meg a humán betegekben ennek megfelelő terápiás expozíciót.
• Genotoxikus potenciál, tumorképződés
Az iloproszt nem okoz génmutációt bakteriális és emlős sejtekben in vitro és citotoxikus koncentrációkig nem clastogen humán lymphocitákban és a mikronucleus tesztben in vivo.
Egéren és patkányon végzett karcinogenitási vizsgálatokban az iloprosztnak tumorképződést nem lehetett kimutatni.
• Reprodukciós toxikológia
Embrió és magzati toxikus vizsgálatokban patkányban az iloproszt folyamatos intravénás adagolása a magzatok/újszülött állatok mellső végtagja egyes ujjperceinek rendellenességeihez vezetett, dózisfüggés nélkül.
Ezek az elváltozások nem tekinthetők valódi teratogén hatásnak, hanem a legnagyobb valószínűséggel a foetoplacentaliss egység iloproszt által indukált hemodinamikai elváltozásai következtében a késői organogenezisben fellépő növekedési retardációval állnak összefüggésben. Nyulakban és majmokon végzett hasonló embriotoxicitási vizsgálatokban egészen a legmagasabb vizsgált dózisokig nem tapasztaltak ilyen ujj-fejlődési rendellenességet, sem más makroszkóposan megfigyelhető strukturális eltérést a magzatokban/újszülött állatokban.
Patkányban az iloproszt nagyon alacsony szintjeinek az anyatejbe jutását észlelték.
• Helyi tolerancia, kontakt szenzitizálás és antigén potenciál
Patkányokon végzett inhalációs vizsgálatokban egy 20 mikrogramm/l koncentrációjú iloproszt készítmény egészen 26 hétig tartó adagolása nem okozott semmilyen helyi irritációt a felső és az alsó légutakban.
Tengerimalacokon végzett bőrérzékenységi (maximizációs teszt) és egy antigenicitási teszt nem mutatott szenzitizáló potenciált.
trometamol 96%- os alkohol nátrium-klorid sósav a pH beállításához injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a készítmény nem keverhető más gyógyszerkészítménnyel.
2 év
2 ml inhalációs folyadékot tartalmazó 3 ml-es ampullák színtelen, I. típusú üvegből. 30, 100 és 300 ampullát tartalmazó dobozok.
Minden inhalációs kezelésnél a felnyitott Ventavis-ampulla tartalmát közvetlenül a felhasználás előtt bele kell juttatni a porlasztókészülék gyógyszerkamrájába. Minden inhalációs kezelés után a fel nem használt oldatot, és a hulladékokat a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni.
Schering AG, D-13342 Berlin, Németország.
| Ventavis 10 mikrogramm/ml inhalációs oldat 100x2ml |
- |
EU/1/03/255/002 |
| Ventavis 10 mikrogramm/ml inhalációs oldat 30x 1ml |
- |
EU/1/03/255/004 |
| Ventavis 10 mikrogramm/ml inhalációs oldat 300x2ml |
- |
EU/1/03/255/003 |
| Ventavis 10 mikrogramm/ml inhalációs oldat 30x2ml |
- |
EU/1/03/255/001 |
| Ventavis 10 mikrogramm/ml inhalációs oldat 168x 1ml |
- |
EU/1/03/255/005 |
