A CYMBALTA hatóanyaga a duloxetin.30 mg duloxetin (duloxetin-hidroklorid formájában) kapszulánként.
A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban.
Gyomornedv-ellenálló kemény kapszula.
A CYMBALTA 30 mg kapszula teste átlátszatlan, fehér színű, ’30 mg’ jelöléssel, kupakja átlátszatlan, kék színű, ’9543’ jelöléssel ellátva.
Major depresszív epizódok kezelése. Felnőttek diabéteszes perifériás neuropátiás fájdalmának kezelésére.
Szájon át történő alkalmazásra.
Felnőttek
Major depresszív epizódok:
A kezdőés javasolt fenntartó adag 60 mg naponta egyszer, étkezéstől függetlenül. Klinikai vizsgálatokban biztonsági szempontból értékelték a napi egyszeri 60 mg-ot meghaladó, maximum napi120 mg, egyenlően elosztott adagolásokat. Mindazonáltal nincs arra utaló klinikai bizonyosság, hogyelőnyös lenne a dózis emelése azoknak a betegeknek, akik nem reagálnak a kezdeti javasolt gyógyszer adagra.
A terápiás válasz általában 2-4 hetes kezelést követően látható. Az antidepresszív válasz állandósulását követően a relapszus elkerülése céljából javasolt több hónapig folytatni a kezelést.
Diabéteszes perifériás neuropátiás fájdalom:
A kezdő és javasolt fenntartó adag 60 mg naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül. Klinikai vizsgálatokban biztonsági szempontból értékelték a napi egyszeri 60 mg-ot meghaladó, maximum napi 120 mg, egyenlően elosztott adagolásokat. A duloxetin plazmakoncentrációja nagymértékű egyéni eltéréseket mutat (lásd 5.2 pont). Ezért egyes, a 60 mg-os adagra nem kielégítően reagáló betegek számára előnyösebb lehet a nagyobb adagok alkalmazása.
A gyógyszerkészítményre adott választ 2 hónapos kezelés után kell értékelni. Ezt követően további javulás már nem valószínű (lásd 5.1 pont).
A terápia hasznosságát rendszeresen (legalább három havonta) újra kell értékelni.
Idős betegek
Major depresszív epizódok: Idős betegekben önmagában a kor miatt nem javasolt a dózis módosítása. Mindazonáltal, mint minden gyógyszerkészítménynél, idősek kezelése során elővigyázatossággal kell eljárni, különösen 120 mg/nap CYMBALTA adagolás esetén, mert ezzel az adagolással kapcsolatban korlátozottan állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Diabéteszes perifériás neuropátiás fájdalom: Idős betegekben önmagában a kor miatt nem javasolt a dózis módosítása. Mindazonáltal idősek kezelése során elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A duloxetin biztonságosságát és hatásosságát ezekben a korcsoportokban nem vizsgálták. Ezért a CYMBALTA alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
Májkárosodáshoz vezető májbetegségben CYMBALTA adása nem javasolt (lásd 4.3 és 5.2 pont).
Veseelégtelenség
Enyhe vagy mérsékelt veseműködési zavar esetén (kreatinin clearance 30-80 ml/perc) az adag módosítása nem szükséges. Súlyos vesekárosodást illetően lásd a 4.3 pontot.
A kezelés leállítása
Amennyiben a CYMBALTA alkalmazását több mint 1 hetes kezelés után leállítják, ajánlatos a dózist legalább 2 hét alatt fokozatosan lecsökkenteni, hogy a leállításkor esetlegesen jelentkező tünetek kockázata a minimálisra csökkenjen. Ezen időszak alatt általában javasolt a dózist felezni vagy másodnaponta adagolni. A pontos adagolásnál azonban figyelembe kell venni a beteg egyéni körülményeit, mint a kezelés időtartama, a kezelés leállítása előtt alkalmazott adag stb.
A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A CYMBALTA a nem szelektív, irreverzibilis monoamino-oxidáz inhibitorokkal (MAOI) kombinációban nem alkalmazható (lásd 4.5 pont).
Májkárosodáshoz vezető májbetegség (lásd 5.2 pont).
A CYMBALTA CYP1A2 gátlókkal, mint a fluvoxamin, ciprofloxacin vagy enoxacin együttesen nem alkalmazható, mert a kombináció magasabb duloxetin plazmakoncentrációt eredményez (lásd 4.5 pont).
Súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance <30 ml/min).
Mánia és görcsrohamok
A CYMBALTA csak elővigyázatossággal alkalmazható olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében mánia vagy bipoláris zavar diagnózisa és/vagy görcsrohamok szerepelnek.
Mydriasis
Mydriasis előfordulását észlelték duloxetin alkalmazása során, ezért azoknál a betegeknél, akiknek emelkedett a szemnyomása, vagy akiknél fennáll az akut szűk-zugú glaucoma veszélye, a CYMBALTA felírása során elővigyázatosságra van szükség.
Vérnyomás
Ismert hypertonia és/vagy egyéb szívbetegség esetén a vérnyomás megfelelő ellenőrzése javasolt.
Vesekárosodás
Hemodializált, súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin clearance < 30 ml/perc) betegeknél a duloxetin plazmakoncentrációja megemelkedik. Súlyos vesekárosodást illetően lásd a 4.3 pontot. Enyhe vagy mérsékelten súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegekre vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban.
Együttes alkalmazás antidepresszánsokkal
CYMBALTA és antidepresszánsok együttes alkalmazásakor óvatossággal kell eljárni. Kombinációja különösen szelektív reverzibilis MAO inhibitorokkal nem javasolt.
Orbáncfű
CYMBALTA-t és orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények egyidejű alkalmazásakor gyakrabban fordulhatnak elő nemkívánatos hatások.
ÖngyilkosságMajor depresszív epizódok:
A depresszió a szuicid gondolatok, önveszélyesség és öngyilkosság fokozott kockázatával társul. Ez a kockázat mindaddig fennáll, amíg szignifikáns remisszió nem következik be. Mivel a kezelés elsőnéhány vagy több hete alatt nem áll még be a javulás, a betegeket mindaddig szigorúan ellenőrizni kell, amíg állapotuk nem javul. Minden antidepresszáns kezelés során általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság kockázata nőhet a javulás korai stádiumaiban. Duloxetin terápia során, illetve röviddel a kezelés abbahagyása után jelentettek szuicid gondolatokat és szuicid viselkedést. A magas kockázati csoportba tartozó betegeket szorosan ellenőrizni kell a gyógyszeres kezelés ideje alatt. A betegeket (és a betegek gondviselőit) figyelmeztetni kell, hogy figyeljenek a szuicid gondolatok/viselkedés vagy az önveszélyes gondolatok jelentkezésére és azonnal forduljanak orvoshoz, ha megjelennek ilyen tünetek.
Diabéteszes perifériás neuropátiás fájdalom
Mint más, hasonló gyógyszerhatástani csoportba tartozó gyógyszerkészítmények (depresszió ellenes gyógyszerek) esetében, úgy a duloxetin terápia során is, illetve röviddel a kezelés abbahagyása után, egy-egy esetben öngyilkossági gondolatokat és öngyilkosságra hajlamos viselkedést jelentettek. Az orvosnak figyelmeztetnie kell a beteget, hogy számoljon be bármilyen nyugtalanító gondolat vagy érzés jelentkezéséről.
Szacharóz
A CYMBALTA gyomornedv-ellenálló kemény kapszulák szacharózt tartalmaznak. Fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz elégtelenségben (ritka, öröklődő betegségek) szenvedőbetegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
Vérzés
SSRI-k (selective serotonin reuptake inhibitors, szelektív szerotonin reuptake gátlók) alkalmazásával kapcsolatosan kóros bőrvérzéseket, például ecchymosis vagy purpura előfordulását jelentették. Elővigyázatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik antikoagulánst és/vagy más olyan gyógyszert szednek, amelyek tudottan befolyásolják a thrombocyták működését, valamint azoknál, akiknek ismert vérzéshajlama van.
Hyponatraemia
A CYMBALTA és más, ugyanebbe a farmakodinamikai csoportba tartozó gyógyszerek alkalmazásakor ritkán előfordul hyponatraemia, elsősorban idős korban.
A kezelés leállítása
A CYMBALTA kezelés leállítása néha tünetekkel járhat, különösen abban az esetben, ha a kezelést hirtelen hagyták abba (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Idős betegek Major depresszív epizódok: A CYMBALTA 120 mg adagolással kapcsolatban idős betegekre vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Ezért idősek kezelésekor elővigyázatosság szükséges a maximális adagolás esetén (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Duloxetint tartalmazó gyógyszerkészítmények
Néhány indikációban (diabéteszes neuropátiás fájdalom kezelése, major depresszív epizódok, valamint stressz-vizeletinkontinencia) a duloxetin különbözőkereskedelmi neveken van forgalomban. Kerülni kell egynél több ilyen készítmény alkalmazását.
Központi idegrendszerre ható gyógyszerek: a duloxetin és egyéb központi idegrendszerre ható gyógyszerkészítmények kombinációjának kockázatát nem vizsgálták módszeresen, kivéve azokat az eseteket, amelyeket ez a pont tartalmaz. Ezért elővigyázatosság javasolt, ha a CYMBALTA-t egyéb központi idegrendszerre ható gyógyszerekkel vagy hatóanyagokkal kombinációban alkalmazzák, beleértve az alkoholt és szedatív hatású gyógyszereket (pl. benzodiazepineket, morfin hatású szereket, antipszichotikumokat, fenobarbitált, szedatív hatású antihisztaminokat).
Monoamino-oxidáz inhibitorok (MAOI): a szerotonin szindróma veszélye miatt a CYMBALTA a nem szelektív, irreverzibilis monoamino-oxidáz inhibitorokkal (MAOI-k) kombinációban, illetve a MAOIkkal történőkezelés abbahagyását követő14 napon belül nem alkalmazható. A duloxetin felezési ideje alapján legalább 5 napnak kell eltelnie a CYMBALTA kezelés abbahagyását követően, mielőtt a MAOI kezelést elindítanák (lásd 4.3 pont).
Szelektív, reverzibilis MAOI-k, mint a moklobemid esetében a szerotonin szindróma kockázata kisebb. Mindazonáltal a CYMBALTA egyidejűalkalmazása szelektív, reverzibilis MAOI-kkal nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Szerotonin szindróma: ritka esetekben szerotonin szindrómát jelentettek olyan SSRI-t (pl. paroxetint, fluoxetint) szedő betegeknél, akik egyidejűleg szerotonerg gyógyszert is kaptak. Elővigyázatosságra van szükség, ha a CYMBALTA-t együtt adják szerotonerg antidepresszánsokkal, pl. SSRI-kkel, triciklikus antidepresszánsokkal, pl. klomipraminnal vagy amitriptilinnel, orbáncfűvel (Hypericum perforatum), venlafaxinnal, vagy triptánokkal, tramadollal, petidinnel és triptofánnal.
Duloxetin hatása egyéb gyógyszerekre CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek: egy klinikai vizsgálatban a CYP1A2 szubsztrátjának, a teofillinnek a farmakokinetikáját a duloxetin egyidejű adása (naponta kétszer 60 mg) nem változtatta meg szignifikáns módon. A vizsgálatot férfiaknál végezték, így nem zárható ki, hogy nők esetében, akikben alacsonyabb a CYP1A2 aktivitás és magasabb a duloxetin plazmakoncentráció, interakció alakul ki a CYP1A2 szubsztrátjaival.
CYP2D6 által metabolizált gyógyszerek: a duloxetin együttadása (40 mg naponta kétszer) 71 %-kal növeli a tolterodin (2 mg naponta kétszer) egyensúlyi AUC-jét, de nem befolyásolja az aktív 5-hidroxi metabolit farmakokinetikáját, és dózismódosítás nem javasolt. Elővigyázatosságra van szükség azoknak a főként CYP2D6 által metabolizálódó gyógyszereknek a duloxetinnel történőegyüttadásakor, amelyeknek szűk a terápiás tartományuk.
Orális fogamzásgátlók és egyéb szteroidok: in vitro vizsgálatok eredményei szerint a duloxetin nem indukálja a CYP3A katalitikus aktivitását. Specifikus in vivo gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Egyéb gyógyszerek hatása a duloxetinre Antacidák és H2 antagonisták: a duloxetin alumínium- és magnéziumtartalmú antacidákkal, vagy famotidinnel történő együttadása nem befolyásolta jelentősen a duloxetin 40 mg-os orális dózisa után a felszívódás sebességét vagy mértékét.
CYP1A2 inhibitorai: mivel a CYP1A2 szerepet játszik a duloxetin metabolizmusában, a CYMBALTA erős CYP1A2 inhibitorokkal történő együttadása valószínűleg magasabb duloxetin koncentrációkat eredményez. Az erős CYP1A2 inhibitor fluvoxamin (100 mg naponta egyszer) megközelítőleg 77 %kal csökkentette a duloxetin látszólagos plazmaclearance-ét és hatszorosára növelte az AUC0-t-t. Ezért a CYMBALTA-t nem szabad együttesen alkalmazni erős CYP1A2 inhibitorokkal, mint a fluvoxamin (lásd 4.3 pont).
CYP1A2 induktorok: A populáció farmakokinetikai vizsgálatai azt mutatták, hogy a dohányzók duloxetin plazmakoncentrációi majdnem 50 %-kal alacsonyabbak, mint a nemdohányzóké.
Terhesség
A duloxetin terhes nőkben történő alkalmazására vonatkozóan nincs adat. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak ki a duloxetin maximális klinikai expozíciónál alacsonyabb szisztémás expozíciós szintjeinek (AUC) esetében (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Mint más szerotonerg készítmények esetében is, az újszülöttnél előfordulhatnak gyógyszer elvonási tünetek, ha az anya a szülés előtt szedett duloxetint. CYMBALTA terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az ebből származó előny nagyobb mint a magzatra gyakorolt esetleges kockázat. Nőknek javasolni kell, hogy értesítsék kezelőorvosukat, ha a kezelés ideje alatt teherbe esnek vagy ezt tervezik.
Szoptatás
A duloxetin és/vagy metabolitjai kiválasztódnak a laktáló patkányok tejébe. Egy patkányokban végzett peri-postnatalis toxicitási vizsgálatban adverz viselkedési hatásokat észleltek az utódoknál (lásd 5.3 pont). A duloxetin és/vagy metabolitjainak kiválasztódását az emberi anyatejbe nem vizsgálták. A CYMBALTA szedése szoptatás alatt nem javasolt.
Bár a kontrollos vizsgálatokban a duloxetin nem csökkentette a pszichomotoros teljesítményt, a kognitív funkciót vagy a memóriát, a gyógyszer adásakor jelentkezhet szedáció. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gépjárművezetéshez vagy veszélyes gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeik esetleges érintettségére.
Az 1. és 2. táblázat a depresszió és diabéteszes neuropátiás fájdalom indikációban végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások gyakoriságát tartalmazza. Azok a mellékhatások szerepelnek ezekben a táblázatokban amelyek gyakorisága ≥1 %, és amelyek duloxetin esetében szignifikánsan gyakrabban fordultak elő, mint a placebo esetében, vagy amelyek klinikailag jelentősek voltak.
A CYMBALTA-val kezelt depressziós betegeknél a leggyakoribb mellékhatás a hányinger, a szájszárazság és az obstipatio volt. Azonban a gyakori mellékhatások többsége enyhe vagy mérsékelt volt, általában a kezelés kezdetén jelentkeztek és többségük a terápia folytatása ellenére visszafejlődött. A CYMBALTA-val kezelt diabéteszes neuropátiás fájdalomban szenvedő betegeknél a leggyakoribb mellékhatás a hányinger, aluszékonyság, szédülés, székrekedés és kimerültség volt.
|
1. táblázat |
|
|
|
Nagyon gyakori mellékhatások (≥10%) |
|
|
|
Szervrendszer |
Mellékhatás |
CYMBALTA (N=1592) (%) |
Placebo (N=1000) (%) |
|
Pszichés zavarok |
Insomnia |
10 |
6 |
|
Idegrendszeri betegségek |
Szédülés Aluszékonyság |
11 10 |
5 3 |
|
Emésztőrendszeri betegségek |
Hányinger Szájszárazság Székrekedés |
22 13 12 |
7 6 4 |
|
2. táblázat Gyakori mellékhatások ( ≥ 1%, < 10%) |
|
Szervrendszer |
Mellékhatás |
CYMBALTA (N=1592) (%) |
Placebo (N=1000) (%) |
|
Anyagcsere és táplálkozási betegségek |
Étvágytalanság Anorexia |
6 2 |
2 <1 |
|
Pszichés zavarok |
Libido csökkenése Anorgasmia Mérsékelt insomnia |
2 2 1 |
<1 0 <1 |
|
Idegrendszeri betegségek |
Tremor Sedatio Aluszékonyság |
3 1 a 1 |
1 <1 a <1 |
|
Szembetegségek |
Homályos látás |
3 |
1 |
|
Érrendszeri betegségek |
Hőhullámok |
2 |
1 |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek |
Ásítozás |
1 |
0 |
|
Emésztőrendszeri betegségek |
Hasmenés Hányás |
8 5 |
6 3 |
|
Bőr és a bőr alatti szövetek betegségei |
Fokozott verejtékezés Éjszakai verejtékezés |
7 1 |
2 <1 |
|
Vázizom és kötőszöveti betegségek |
Izommerevség |
1 |
<1 |
|
A reproduktív rendszer és az emlő betegségei |
Erectilis dysfunctio* Ejaculatiós zavar* |
5 2 |
1 <1 |
|
Általános tünetek és a beadást követő helyi reakciók |
Kimerültség Levertség Idegesség |
9 1 1 |
4 <1 <1 |
|
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei |
Fogyás |
2 |
1 |
* Az adott nemre vonatkoztatva (férfiak száma = duloxetin 660, placebo 375) a 1,3% (duloxetin) és 0,6% (placebo) gyakoriságból kerekített értékek
A CYMBALTA szedésének leállításakor elvonási tünetekről számoltak be. A gyakori tünetek közé tartozik (különösen hirtelen leállításkor) a szédülés, hányinger, álmatlanság, fejfájás és szorongás (lásd
4.2 és 4.4 pont).
A klinikai vizsgálatokban a duloxetin kezeléshez számszerűen igen, azonban klinikailag nem szignifikáns GOT, GPT, alkalikus foszfatáz és kreatinin-foszfokináz (CPK) emelkedés társult; ritkán átmeneti, kóros enzimértékeket mértek a duloxetinnel kezelt betegeknél a placebóval kezeltekkel összehasonlítva.
Ismert, hogy a duloxetin befolyásolja a húgycső rezisztenciáját. A placebo-kontrollos vizsgálatokban ritkán (< 1 %) jelentettek akadozó vizelést a férfi betegeknél. Amennyiben a duloxetin kezelés ideje alatt akadozó vizelés tünetei fejlődnek ki, megfontolandó, hogy ezek összefügghetnek a gyógyszeres kezeléssel.
Diabéteszes neuropátiás fájdalomban szenvedő betegek duloxetin-kezelésével kapcsolatban végzett klinikai vizsgálatokban a duloxetinnel kezelt betegekben kismértékű, de statisztikailag szignifikáns éhomi vércukorszint-növekedést észleltek, a placebo esetében a 12. héten, a hagyományos kezelés esetében pedig az 52. héten mért szintekhez képest. A növekedés mindkét időpontban hasonló mértékűvolt és nem tartották klinikailag jelentősnek. A placebóhoz és a hagyományos kezeléshez képest az átlagos HbA1c értékek stabilak voltak, átlagos súlygyarapodást nem észleltek, az átlagos lipidkoncentrációk (koleszterin, LDL, HDL, trigliceridek) stabilak voltak, és nem volt különbség a diabétesszel összefüggősúlyos és nem súlyos mellékhatások előfordulásában.
Major depressziós zavarban 8 hetes klinikai vizsgálatokban 1139 duloxetinnel és 777 placebóval kezelt betegnél, diabéteszes neuropátiás fájdalom esetén akár 13 hétig tartó klinikai vizsgálatokban 528 duloxetinnel és 205 placebóval kezelt betegnél készítettek EKG-t. A duloxetinnel kezelt betegekben észlelt, szívfrekvencia alapján korrigált QT-intervallum nem különbözött a placebóval kezelt betegekétől. A duloxetinnel és placebóval kezelt betegek között nem észleltek klinikailag szignifikáns különbségeket a QT, PR, QRS vagy QTcB értékekben.
Beszámoltak öngyilkos gondolatok és öngyilkos viselkedés megjelenéséről a duloxetin terápia során vagy röviddel a kezelés abbahagyása után (lásd 4.4 pont).
Duloxetin túladagolással kapcsolatosan emberben kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. A forgalomba hozatal előtti klinikai vizsgálatokban fatális túladagolási eset nem fordult elő. Jelentettek a duloxetinnel önmagában (1400 mg-ig terjedő), vagy más gyógyszerrel kombinációban történt akut túladagolásokat.
A duloxetin specifikus antidotuma nem ismert. Szabad légutakat kell biztosítani. Javasolt az EKG és az alapvető életfunkciók monitorozása, valamint a megfelelő tüneti és szupportív kezelés. Gyomormosás végezhető, ha erre a bevétel után rövid idővel mód van, vagy azoknál a betegeknél, akiknek tünetei vannak. A felszívódás korlátozásában az aktív szén hasznos lehet. A duloxetin megoszlási térfogata nagy, és a forszírozott diurézis, a hemoperfúzió vagy a csereperfúzió valószínűleg nem hatásosak.
Farmakoterápiás csoport: Egyéb antidepresszánsok.
A duloxetin egy kombinált szerotonin (5-HT) és noradrenalin (NA) reuptake gátló. Gyengén gátolja a dopamin visszavételt, és nincs szignifikáns affinitása a hisztaminerg, dopaminerg, kolinerg és adrenerg receptorokhoz. A duloxetin dózisfüggőmódon növeli a szerotonin és noradrenalin extracelluláris szintjeit az állatok különböző agyi területeiben.
A duloxetin normalizálta a fájdalomküszöböt a neuropátiás és gyulladásos fájdalom számos preklinikai modelljében, és gyengítette a fájdalomhoz társuló viselkedést a krónikusan fennálló fájdalom egy modelljében. A duloxetin fájdalomcsökkentő hatását a központi idegrendszeri leszálló, fájdalom-gátló pályák serkentésének tulajdonítják.
Major depresszív epizódok:
A CYMBALTA-t egy 3158, a major depresszió DSM-IV kritériumainak megfelelő beteget bevonó klinikai programban vizsgálták (1285 betegév expozíció). A CYMBALTA hatásosságát - a javasolt napi egyszeri 60 mg adagban alkalmazva - az elvégzett három randomizált, dupla-vak, placebokontrollos, rögzített dózisú akut vizsgálat, melyeket major depresszív zavarban szenvedő járóbetegek bevonásával végeztek, mindegyike kimutatta. Összességében a CYMBALTA hatásosságát - napi 60120 mg adagolás mellett - a hét randomizált, dupla-vak, placebo-kontrollos, rögzített dózisú akut vizsgálat közül ötben mutatták ki major depresszív zavarban szenvedő járóbetegeknél.
A CYMBALTA statisztikailag jobbnak bizonyult a placebónál a 17-tételes Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) össz-pontszámával mérve (mely tartalmazza a depressziónak mind az emocionális, mind a szomatikus tüneteit). A terápiára adott kedvező válasz, valamint a remisszió aránya is statisztikailag szignifikáns mértékben magasabb volt a CYMBALTA esetében, mint a placebónál. A pivotál klinikai vizsgálatokba bevont betegeknek csak egy kis hányada szenvedett súlyos depresszióban (kiindulási HAM-D > 25).
Egy nyílt elrendezésű, relapszus-prevenció vizsgálatban azokat a betegeket, akik reagáltak a 12 hetes napi egyszeri 60 mg CYMBALTA akut terápiára, további 6 hónapra randomizálták vagy napi egyszeri 60 mg CYMBALTA, vagy placebo terápiára. A napi egyszeri 60 mg CYMBALTA statisztikailag szignifikáns módon jobbnak bizonyult a placebónál (p=0,004) a depresszió relapszus-prevenciójában, mint elsődleges eredményességi mutatóban, amelyet a relapszus jelentkezéséig terjedő időtartammal mértek. A 6 hónapos dupla-vak utánkövetéses időszak alatt a relapszus incidenciája 17 % és 29 % volt duloxetin és placebo esetében.
Külön vizsgálat értékelte a napi egyszeri adagolású 60 mg CYMBALTA hatását idős depressziós betegeknél (≥65 év), amely a duloxetinnel ill. placebóval kezelt betegek között statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott a HAMD17 érték csökkenését illetően. A napi egyszeri adagolású 60 mg CYMBALTA tolerálhatósága idős betegekben hasonló volt a fiatalabb felnőtteknél észlelthez. Mindazonáltal a maximális adagolással (napi 120 mg) kapcsolatban időseknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok, ezért ezen populáció kezelésekor elővigyázatossággal kell eljárni.
Diabéteszes perifériás neuropátiás fájdalom:
A duloxetin hatásosságát a diabéteszes neuropátiás fájdalom kezelésére 2 randomizált, 12 hetes, kettős-vak, placebó-kontrollos, fix dózisú vizsgálatban állapították meg olyan felnőttekben (22-88 év), akikben a diabéteszes neuropátiás fájdalom legalább 6 hónapja állt fent. A major depressziós zavar diagnosztikus kritériumainak megfelelő betegeket kizárták ezekből a vizsgálatokból. Az elsődleges eredményességi mutató a 24 órás átlagos fájdalom hetenkénti átlaga volt, amelyet a betegek naponta feljegyeztek egy 11 pontos Likert skála alapján.
Mindkét vizsgálatban a duloxetin 60 mg-os naponta egyszeri és 60 mg-os naponta kétszeri adagja szignifikáns mértékben csökkentette a fájdalmat a placebóhoz képest. Néhány betegben a hatás a kezelés első hetében megjelent. A két aktív kezelési csoport átlagos javulása közötti különbség nem volt szignifikáns. A duloxetinnel kezelt betegek mintegy 65%-a számolt be a fájdalom legalább 30%os csökkenéséről, szemben a placebóval kezeltek 40%-ával. A fájdalom legalább 50%-os csökkenésére vonatkozó értékek az előbbi sorrendben rendre 50% és 26% voltak. A klinikai válasz (50% vagy annál nagyobb javulás a fájdalom tekintetében) arányát aszerint értékelték, hogy a betegek tapasztaltak-e álmosságot a kezelés során. Az álmosságot nem észlelő betegek körében a klinikai válasz a duloxetinnel kezelt betegek 47%-ában jelent meg, a placebóval kezelteknek pedig 27%-ában. A klinikai válasz gyakorisága az álmosságot észlelőbetegek körében 60% volt a duloxetinnel kezeltek esetén, és 30% a placebóval kezeltekben. Azon betegeknél, akiknél 60 napos kezelés nem eredményezett 30%-os fájdalomcsökkenést, a további kezelés során nem volt várható ezen hatékonysági szint elérése.
Bár egy 1 éves nyílt vizsgálat nyújt némi bizonyságot a hosszú távú hatásosságról, azonban placebokontrollos vizsgálatokból nem állnak rendelkezésre 12 hétnél hosszabb kezelésre vonatkozó bizonyító erejű hatásossági adatok.
A duloxetinnek csak az egyik enantiomerjét alkalmazzák. A duloxetin nagy mértékben metabolizálódik oxidatív enzimek (CYP1A2 és a polimorf CYP2D6) révén, amit konjugáció követ. A duloxetin farmakokinetikája nagy egyéni különbségeket mutat (általában 50-60%), részben a nem, a kor, a dohányzás és a CYP2D6 metabolizációs státusz következtében. A duloxetin orális adást követően jól felszívódik, a Cmax a bevételt követően 6 órával alakul ki. A duloxetin abszolút orális biohasznosulása 32-80 % (átlag 50 %). Az étkezés 6 óráról 10 órára nyújtja a csúcskoncentráció kialakulását és kis mértékben (körülbelül 11 %) csökkenti a felszívódás mértékét. Ezeknek a változásoknak nincs klinikai jelentősége. A duloxetin körülbelül 96 %-ban kötődik emberi plazmafehérjékhez. A duloxetin kötődik mind az albuminhoz, mind az alfa-1 savas glikoproteinhez. A fehérjekötődést a vese- vagy májkárosodás nem befolyásolja.
A duloxetin nagy mértékben metabolizálódik, és a metabolitok főleg a vizeletben választódnak ki. A P4502D6 és az 1A2 is katalizálja a két fő metabolit, a 4-hidroxiduloxetin glükuronid-konjugátuma, és az 5-hidroxi,6-metoxiduloxetin szulfát-konjugátuma kialakulását. In vitro vizsgálatok alapján a duloxetin keringőmetabolitjai farmakológiailag inaktívak. A duloxetin farmakokinetikáját nem vizsgálták olyan betegekben, akik CYP2D6 szempontjából gyenge metabolizálók. Néhány adat arra utal, hogy a duloxetin plazmaszintjei magasabbak ezekben a betegekben.
A duloxetin eliminációs felezési ideje orális alkalmazást követően 8 és 17 óra között van (átlagosan 12 óra). Intravénás adás után a duloxetin plazma clearance-e 22-46 l/óra (átlagosan 36 l/óra). Orális adást követően a duloxetin látszólagos plazma clearance-e 33-261 l/óra (átlagosan 101 l/óra).
Speciális populációk:
Nem: a férfiak és nők között találtak farmakokinetikai különbségeket (nőknél a látszólagos plazma clearance kb. 50 %-kal alacsonyabb). A clearance tartomány átfedése alapján ezek a nemhez kötött farmakokinetikai eltérések nem indokolják nőbetegek részére alacsonyabb adagok adását.
Életkor: az idősebb (≥ 65 év) és fiatalabb nők között találtak farmakokinetikai különbségeket (az időseknél az AUC kb. 25%-kal nő, és a felezési idő kb. 25%-kal hosszabb), azonban ezeknek az eltéréseknek a nagysága nem elégséges ahhoz, hogy dózismódosításra legyen szükség. Általános javaslatként idősek kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Vesekárosodás: a dialízis kezelésben részesülő, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedőbetegeknél a duloxetin Cmax értéke és AUC értékei kétszeresei az egészségeseknél mért értékeknek. Enyhe vagy mérsékelt vesekárosodásban korlátozottan állnak rendelkezésre a duloxetin farmakokinetikai adatai.
Májkárosodás: a mérsékelten súlyos májbetegség (Child-Pugh B osztály) befolyásolja a duloxetin farmakokinetikáját. Egészséges egyénekkel összehasonlítva a duloxetin látszólagos plazma clearance-e 79 %-kal volt kisebb, a látszólagos felezési idő 2,3-szor volt hosszabb, és az AUC 3,7-szer volt nagyobb a mérsékelten súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél. Enyhe vagy súlyos májelégtelenségben nem vizsgálták a duloxetin és metabolitjainak farmakokinetikáját.
A duloxetin a standard vizsgálatok során nem volt genotoxikus és patkányoknál nem volt carcinogén. A patkányokban végzett carcinogenitási vizsgálatban, a májban többmagvú sejteket észleltek egyéb histopathológiai elváltozások nélkül. Az ezt létrehozó mechanizmus és ennek klinikai jelentősége nem ismeretes. A 2 évig duloxetint kapó nőstény egerekben csak nagy adagok esetén (144 mg/kg/nap) nőtt a hepatocelluláris adenoma és carcinoma gyakorisága, de ezt a hepatikus mikroszomális enzimindukció következményének tartották. A rágcsálókon szerzett adatok humán jelentősége nem ismert. A párzás előtt és után, valamint a korai vemhesség ideje alatt duloxetint (45 mg/kg/nap) kapó nőstény patkányoknál legfeljebb a maximális klinikai expozíciónak megfelelő (AUC) szisztémás expozíciós szint mellett csökkent az anyai táplálék felhasználás és a testsúly, az ösztrusz ciklus megszakadása volt észlelhető, csökkent az élve születés aránya és az utódok túlélése, valamint az utódok növekedési retardációját tapasztalták. Egy nyulakban végzett embriotoxicitási vizsgálatban a maximális klinikai expozíció (AUC) alatti szisztémás expozíciós szint mellett cardiovascularis és csont malformatiók magasabb incidenciáját észlelték. Egy másik, a duloxetin előbbitől különbözősóját magasabb adagban alkalmazó vizsgálatban nem észleltek malformatiót. A patkányokban végzett prenatális/postnatális toxicitási vizsgálatok során a duloxetin adverz viselkedési hatásokat idézett előaz utódokban a maximális klinikai expozíció (AUC) alatti adagok esetében.
Hipromellóz Hidroxipropil-metilcellulóz-acetát-szukcinát Szacharóz Cukor szemcsék Talkum Titán-dioxid (E171) Trietil-citrát
Kapszulahéj:
30 mg: zselatin, nátrium-lauril-szulfát, titán-dioxid (E171), indigokármin (E132), ehető zöld jelölőfesték.
Ehető zöld jelölőfesték: szintetikus fekete vas-oxid (E172), szintetikus sárga vas-oxid (E172), propilénglikol, sellak.
Kapszulahéj kupak színe:
30 mg: Átlátszatlan, kék színű.
Kapszulahéj test színe:
30 mg: Átlátszatlan, fehér színű.
Nincsenek.
2 év.
Az eredeti csomagolásban, legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
Alumínium fóliával lezárt, polivinilklorid (PVC), polietilén (PE) és poliklórtrifluoroetilén (PCTFE) buborékfólia.CYMBALTA 30 mg: 7 és 28 kapszula. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó útmutatások
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
Nincsenek különleges előírások.
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Hollandia.
EU/1/04/296/001 EU/1/04/296/006
| Cymbalta 30 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 7x |
- |
EU/1/04/296/006 |
| Cymbalta 30 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 28x |
- |
EU/1/04/296/001 |
| Cymbalta 30 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 98x |
- |
EU/1/04/296/009 |
| Cymbalta 60 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 100x |
- |
EU/1/04/296/008 |
| Cymbalta 60 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 84x |
- |
EU/1/04/296/003 |
| Cymbalta 60 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 500x |
- |
EU/1/04/296/007 |
| Cymbalta 60 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 56x |
- |
EU/1/04/296/005 |
| Cymbalta 60 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 98x |
- |
EU/1/04/296/004 |
| Cymbalta 60 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 28x |
- |
EU/1/04/296/002 |
