2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg ivabradin filmtablettánként (megfelel 5,390 mg ivabradinnak –hidroklorid só formájában).
Segédanyag: 63,91 mg laktóz-monohidrát A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.
Lazac színű, hosszúkás alakú, mindkét oldalán felezővonallal ellátott filmbevonatú tabletta egyik oldalán „5”, a másik oldalán
anx_20530_hu_img_0.jpg

4.1 Terápiás javallatok

Krónikus, stabil angina pectoris tüneti kezelése normális szinuszritmus fennállása esetén, amennyiben a béta-blokkolók alkalmazása ellenjavallt vagy nem tolerált.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az eltérő adagok biztosításához 5 mg, illetve 7,5 mg ivabradint tartalmazó filmtabletta áll rendelkezésre.
Az ivabradin szokásos javasolt kezdő dózisa napi kétszer 5 mg. Három-négyhetes kezelés után a terápiás választól függően az adag napi kétszer 7,5 mg-ra növelhető. Amennyiben a kezelés alatt a nyugalmi szívfrekvencia tartósan 50/perc alá csökken, vagy a beteg bradycardiával összefüggő tüneteket észlel magán, például szédülést, fáradtságérzést vagy alacsony vérnyomást tapasztal, az adagot titrálással csökkenteni kell, beleértve a lehetséges napi kétszer 2,5 mgig (fél 5 mg-os tabletta, naponta kétszer). A kezelést meg kell szakítani, ha tartósan fennáll az 50/percnél kisebb szívfrekvencia vagy a bradycardia tünetei nem múlnak el (lásd 4.4 pont).
A tablettát szájon át kell szedni, naponta két alkalommal, reggel és este, étkezés közben (lásd 5.2 pont).

Időskorúak
Mivel az ivabradin alkalmazását a 75 éves vagy idősebb korosztályban eddig csak korlátozott számú betegen vizsgálták, az ilyen betegek esetén megfontolandó a kisebb kezdő adag (naponta kétszer 2,5 mg, tehát naponta kétszer fél 5 mg-os tabletta), majd szükség esetén az adag titrálással növelhető.
Veseelégtelenség
Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél 15 ml/min feletti kreatinin-clearance mellett nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). Nem áll rendelkezésre adat a 15 ml/min alatti kreatinin-clearance-ű betegekről. Ebben a populációban az ivabradint óvatosan kell alkalmazni.
Májkárosodás
Enyhe májkárosodás esetén nincs szükség az adag módosítására. A mérsékelten súlyos májkárosodásban szenvedő betegek ivabradin kezelésekor óvatosan kell eljárni. Ellenjavallt az ivabradin alkalmazása súlyos májműködési elégtelenségben, mivel ezt a betegpopulációt nem vizsgálták, és feltehetően jelentősen növekszik a gyógyszer szisztémás expozíciója (lásd 4.3 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülőkorúak
A Procoralan alkalmazása gyermek- és serdülőkorban nem javasolt, a biztonságosságra és a hatékonyságra vonatkozó adatok hiánya miatt.

4.3 Ellenjavallatok

-A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 6.1 pont)
-60/perc alatti nyugalmi szívfrekvencia a kezelés előtt -Kardiogén sokk
-Akut myocardialis infarctus -Súlyos hipotenzió (<90/50 Hgmm)
-Súlyos májelégtelenség
-Sick sinus szindróma
-Sinoatrialis blokk
-NYHA III-IV stádiumú szívelégtelenség, a megfelelő adatok hiányában
-Pacemaker-függőség
-Instabil angina pectoris
-Harmadfokú AV-blokk
-A citokróm P450 3A4-rendszer erős gátlószereivel való kombináció, mint az azol típusú gombaellenes szerek (ketokonazol, itrakonazol), makrolid antibiotikumok (klaritromicin, eritromicin per os, jozamicin, telitromicin), HIV-proteáz-inhibitorok (nelfinavir, ritonavir) és nefazodon (lásd 4.5 és 5.2 pont)
-Terhesség, szoptatás (lásd 4.6 pont)

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges figyelmeztetések

Szívritmuszavarok
Az ivabradin nem hatékony a szívritmuszavarok kezelésében vagy prevenciójában, és valószínűleg elveszíti hatását, amikor tachyarrhythmia (például kamrai vagy supraventricularis tachycardia) áll fenn. Az ivabradin alkalmazása tehát nem javallt pitvarfibrillációban vagy egyéb – a szinuszcsomó megfelelő működését befolyásoló – szívritmuszavar fennállásakor. Az ivabradinnal kezelt betegek rendszeres klinikai ellenőrzése ajánlott pitvarfibrilláció (tartós vagy paroxizmális) fellépésének irányába, és EKG monitorozást is végezni kell (pl. súlyosbodó angina, palpitatio vagy szabálytalan pulzus esetén), amennyiben az klinikailag indokolt.

Alkalmazás másodfokú AV-blokk esetén
Másodfokú AV-blokkban szenvedő betegeknél nem javallt az ivabradin alkalmazása.

Alkalmazás alacsony szívfrekvencia esetén
Ivabradin–kezelés nem indítható, ha a terápia megkezdése előtti nyugalmi szívfrekvencia nem éri el a 60/percet (lásd 4.3 pont). Amennyiben a kezelés alatt a nyugalmi szívfrekvencia tartósan 50/perc alá csökken, vagy a beteg bradycardiával összefüggő tüneteket észlel magán, például szédülést, fáradtságérzést, vagy alacsony vérnyomást tapasztal az adagot titrálással csökkenteni kell, vagy a kezelést meg kell szakítani, ha tartósan fennáll az 50/percnél kisebb szívfrekvencia vagy a bradycardia tünetei nem múlnak el (lásd 4.2 pont).

Egyéb antianginás szerekkel való kombináció
Nem ajánlott az ivabradin együttes alkalmazása a szívfrekvenciát csökkentő kalcium-antagonistákkal, mint a verapamil vagy a diltiazem (lásd 4.5 pont). Nem merült fel biztonságosságot érintő kérdés az ivabradin nitrátokkal vagy dihidropiridin típusú kalcium-antagonistákkal pl. amlodipinnel való kombinálásakor. Dihidropiridin típusú kalcium-antagonistákkal való együttadáskor nem állapították meg az ivabradin additív hatékonyságát (lásd 5.1 pont).

Krónikus szívelégtelenség
Az ivabradin kezelés megkezdése előtt a szívelégtelenséget megfelelően kezelni kell. Ellenjavallott az ivabradin adása a NYHA III—IV stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében, mivel erre vonatkozó hatékonysági és biztonságossági adatok nem állnak rendelkezésre. (lásd 4.3 pont).Óvatosan kell alkalmazni tünetmentes balkamra diszfunkció és NYHA II stádiumú szívelégtelenségben, mivel korlátozott számú betegen vizsgálták eddig.

Stroke
Közvetlenül stroke után nem javasolt az ivabradin adása, mivel az ilyen helyzetre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

Vizuális funkciók
Az ivabradin befolyásolja a retina működését (lásd 5.1 pont). Eddig nincs bizonyíték az ivabradin retinára gyakorolt toxikus hatásáról, de hosszú távú, egy évnél tovább tartó ivabradin kezelés retina működésére gyakorolt hatásai jelenleg még nem ismertek. Ha bármilyen váratlan látásromlás lép fel, mérlegelni kell a kezelés abbahagyását. Retinitis pigmentosa esetén óvatosan kell alkalmazni.

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Alacsony vérnyomású betegek
Az enyhe- és a közepes fokú hipotenziós betegekre vonatkozó adatok korlátozott számban állnak rendelkezésre, ezért az ivabradint az ilyen betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Az ivabradin alkalmazása súlyos hipotenzió (vérnyomás <90 /50 Hgmm) esetén ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Pitvarfibrilláció – szívritmuszavarok
Nincs rá bizonyíték, hogy (súlyos) bradycardia alakulna ki a szinuszritmus visszatérésekor, ha az ivabradinnel kezelt betegnél gyógyszeres kardioverziót kezdeményeznek. Kiterjedt adatok hiányában azonban az ivabradin utolsó bevételét követő 24 órában a nem sürgős elektromos kardioverzió végzése megfontolandó.

Alkalmazás örökletes QT-szindrómában vagy a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek adása esetén
Az ivabradin alkalmazását örökletes QT-szindrómában vagy a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek adása esetén kerülni kell (lásd 4.5 pont). Ha a kombináció alkalmazása szükségesnek tűnik, a beteg kardiológiai állapotának szoros követésére van szükség.

Alkalmazás mérsékleten súlyos májelégtelenség esetén
A mérsékelten súlyos májelégtelenségben szenvedő betegek ivabradin kezelésekor óvatosan kell eljárni (lásd 4.2 pont).

Alkalmazás súlyos veseelégtelenség esetén
Az ivabradint óvatosan kell alkalmazni súlyos veseelégtelenség esetén (kreatinin-clearance<15 ml/min) (lásd 4.2 pont).

Segédanyagok
Mivel a tabletta laktózt tartalmaz, a ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, a lapp-laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek ezt a gyógyszert nem szedhetik.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás kölcsönhatások
Nem javasolt az együttes alkalmazás
A QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek:

• A QT-intervallumot megnyújtó kardiovaszkuláris gyógyszerek (pl. kinidin, dizopiramid, bepridil, szotalol, ibutilid, amiodaron).
• A QT-intervallumot megnyújtó nem kardiovaszkuláris gyógyszerek (pl. pimozid, zipraszidon, szertindol, meflokvin, halofantrin, pentamidin, ciszaprid, eritromicin iv.). A QT-intervallumot megnyújtó kardiovaszkuláris és nem kardiovaszkuláris gyógyszerek ivabradinnal való egyidejű alkalmazását kerülni kell, mivel a szívfrekvencia csökkenésével a QT-megnyúlás fokozódhat. Ha a kombináció alkalmazása szükségesnek tűnik, szoros kardiológiai monitorozásra van szükség (lásd 4.4 pont).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Citokróm P450 3A4 (CYP3A4)
Az ivabradint kizárólag a CYP3A4 enzim metabolizálja, és ez nagyon gyenge gátlója ennek a citokrómnak. Kimutatták, hogy az ivabradin a CYP3A4 más szubsztrátjainak (gyenge, közepes erősségű vagy erős inhibitorainak) metabolizmusát, plazmakoncentrációját nem befolyásolja. A CYP3A4 gátlói és indukálói azonban hajlamosak kölcsönhatásba lépni az ivabradinnal és klinikailag jelentős mértékben befolyásolni annak metabolizmusát és farmakokinetikáját. A gyógyszerek kölcsönhatását értékelő vizsgálatok megállapították, hogy a CYP3A4-gátlók növelik az ivabradin plazmakoncentrációját, míg a CYP3A4 indukálói csökkentik azt. Az ivabradin nagyobb plazmakoncentrációi növelhetik a súlyos bradycardia kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont).

Együttes alkalmazása ellenjavallt

A CYP3A4 erős gátlóinak, mint az azol típusú gombaellenes szerek (ketokonazol, itrakonazol), makrolid antibiotikumok (klaritromicin, eritromicin per os, jozamicin, telitromicin), HIV-proteázinhibitorok (nelfinavir, ritonavir) és nefazodon egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az erős CYP3A4-gátló ketokonazol (200 mg naponta egyszer) és jozamicin (1 g, naponta kétszer) 78 szorosára növeli az ivabradin átlagos plazmakoncentrációját.

Együttes alkalmazása nem ajánlott

Mérsékelten erős CYP3A4 gátlók: a specifikus kölcsönhatásokat elemző, egészséges önkénteseken és betegeken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az ivabradin kombinálása a szívfrekvenciát csökkentő diltiazemmel vagy verapamillal növeli a szervezet ivabradin expozícióját (az AUC 2-3 szoros növekedését eredményezi) és 5/perccel tovább csökkenti a szívfrekvenciát. Ezekkel a gyógyszerekkel nem javasolt az ivabradin együttes alkalmazása. (lásd 4.4 pont).

Óvatos együttes alkalmazás lehetséges

• A CYP3A4 mérsékelt erősségű gátlói: az ivabradin és a CYP3A4 egyéb mérsékelt erősségű gátlói (pl. flukonazol) együttes adása megfontolható, napi kétszer 2,5 mg-os kezdő adag alkalmazása és 60/perc feletti nyugalmi szívfrekvencia esetén, a szívfrekvencia monitorozásával.
• Grapefruitlé: a szervezet ivabradin-expozíciója a gyümölcslével való egyidejű fogyasztásakor duplájára növekedett. Az ivabradin kezelés idején ezért korlátozni kell a grapefruitlé fogyasztását.
• A CYP3A4 indukálói: A CYP3A4 indukálói (pl. rifampicin, barbiturátok, fenitoin, Hypericum perforatum [orbáncfű]) csökkentik a szervezet ivabradin-expozícióját és a gyógyszer aktivitását. A CYP3A4 indukálóinak egyidejű alkalmazásakor az ivabradin dózisának módosítására lehet szükség. Az ivabradin napi kétszer 10 mg-os adagjának orbáncfűvel való kombinálásakor az ivabradin AUC-értékének felére csökkenését állapították meg. Az ivabradin kezelés idején ezért korlátozni kell az orbáncfű alkalmazását.

Az együttes alkalmazás egyéb formái

A specifikus gyógyszerkölcsönhatásokat elemző vizsgálatok nem mutattak ki az ivabradin farmakokinetikáját és farmakodinamikáját klinikailag jelentős mértékben befolyásoló hatásokat a következő gyógyszerek egyidejű adásakor: protonpumpa-gátlók (omeprazol, lanzoprazol), szildenafil, HMG CoA-reduktáz-gátlók (szimvasztatin), dihidropiridin típusú kalcium-antagonisták (amlodipin, lacidipin), digoxin és warfarin. Ezen felül az ivabradinnak nem volt klinikailag jelentős hatása a szimvastatin, az amlodipin és a lacidipin farmakokinetikájára, a digoxin és a warfarin farmakokinetikájára és farmakodinamikájára, valamint az aszpirin farmakodinamikájára. A pivotális, fázis-III klinikai vizsgálatokban az alábbi gyógyszerek alkalmazását nem korlátozták, így ezeket rutinszerűen kombinálták az ivabradinnal anélkül, hogy a biztonságosságot megkérdőjelező bizonyítékot találtak volna: angiotenzin konvertáló enzim inhibitorok, angiotenzin II-antagonisták, diuretikumok rövid- és hosszú hatású nitrátok, HMG CoA-reduktáz-gátlók, fibrátok, protonpumpagátlók, orális antidiabetikumok, aszpirin és egyéb thrombocita-aggregáció-gátlók.

4.6 Terhesség és szoptatás

Nincs elegendő adat az ivabradin terhesség alatti alkalmazására vonatkozóan. Reprodukciós állatkísérletek során embriotoxikus és teratogén hatásokat mutattak ki (lásd 5.3 pont). A potenciális humán kockázat egyelőre ismeretlen. Emiatt az ivabradin adása terhesség idején ellenjavallt.
Az állatkísérleti adatok szerint az ivabradin kiválasztódik az anyatejjel. Emiatt az ivabradin adása szoptatás idején ellenjavallt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre

Az ivabradin gépjárművezetői képességeket befolyásoló hatását értékelő, egészséges önkénteseken végzett, specifikus vizsgálatok során nem tapasztalták a gépjárművezetői képesség megváltozását. Az ivabradin nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. Az ivabradin átmeneti fényfelvillanási jelenséget – nagyrészt foszféneket – válthat ki (lásd 4.8 pont). Gépjárművezetéskor vagy gépek üzemeltetésekor az ilyen fényfelvillanási jelenség előfordulására számítani kell, különösen éjszakai vezetéskor, amikor a fényerősség hirtelen megváltozhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A Procoralan hatásait klinikai vizsgálatok közel 5000 résztvevőjén tanulmányozták. A fázis-II és -III vizsgálatokban megközelítőleg 2900 beteget kezeltek ivabradinnal. Az ivabradin leggyakoribb nemkívánatos hatásai dózisfüggők és összefüggésben állnak a gyógyszer farmakológiai hatásaival. A klinikai vizsgálatok során a következő mellékhatásokat vagy eseményeket jelentették, melyek az egyes gyakorisági kategóriákon belül a csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (> 1/10); gyakori (> 1/100-<1/10); nem gyakori (>1/1000-<1/100); ritka (>1/10 000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (az elérhető adatokból nem megbecsülhető)
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei:
Nem gyakori
-Hyperuricaemia
-Eosinophilia
-Emelkedett kreatininszint a vérben
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:
Gyakori
- Bradycardia: a kezeltek 3,3%-ánál, különösen a kezelés első 2-3 hónapjában. A betegek 0,5%-ánál súlyos bradycardiát észleltek, 40/perc vagy ez alatti szívfrekvenciával.
-Elsőfokú AV-blokk
-Kamrai extrasystolék
Nem gyakori
-Palpitatio, supraventricularis extrasystolék
A klinikai vizsgálatok során jelentett következő események előfordulási gyakorisága hasonló volt az összehasonlításra került szereknél megfigyeltekhez, és/vagy valószínűleg összefüggtek a fennálló betegséggel: sinus arrhythmia, instabil angina, súlyosbodott angina pectoris, pitvarfibrilláció, myocardialis ischaemia, myocardialis infarctus és kamrai tachycardia.
Szembetegségek és szemészeti tünetek:
Nagyon gyakori
-Fényfelvillanási jelenségek (foszfének): a betegek 14,5%-ánál jelentették, leírása szerint átmeneti, erős fényhatás a látótér körülírt területén. Kiváltó okként rendszerint a fényerősség hirtelen változása szerepel. A foszfének első jelentkezése általában a kezelés első két hónapjára tehető, majd a jelenség ismétlődően visszatér. A foszfének erősségét enyhe vagy közepes intenzitásúnak írták le. A kezelés alatt vagy után a foszfének minden esetben megszűntek, nagy részük (77,5%-uk) már a kezelés alatt. A foszfének miatt a betegek kevesebb, mint 1%-a változtatta meg napi életvitelét vagy hagyta abba a kezelést.
-Gyakori Homályos látás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Nem gyakori
-Hányinger
-Székrekedés
-Hasmenés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Gyakori
-Fejfájás: általában a kezelés első hónapjában.
-Szédülés: feltehetően a bradycardiával összefüggésben.
Nem gyakori
-Vertigo
-Nehézlégzés
-Izomgörcsök

4.9 Túladagolás

A túladagolás súlyos és tartós bradycardia kialakulásához vezethet (lásd 4.8 pont). A súlyos bradycardiát arra specializálódott osztályon, tünetileg kell kezelni. Amennyiben a bradycardiát rossz hemodinamikai tolerancia kíséri, az intravénás béta-receptor-stimulálókkal, például izoprenalinnal történő tüneti kezelést mérlegelni lehet. Szükség esetén, időlegesen pacemakert lehet alkalmazni.

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb szívgyógyszerek,
Az ivabradin kizárólag szívfrekvencia-csökkentő készítmény, szelektív és specifikus gátlója a kardiális pacemaker-sejtek If-áramának, amely a szinuszcsomó spontán diasztolés depolarizációját kontrollálja, és szabályozza a szívfrekvenciát. Kardiális hatásai szinuszcsomó-specifikusak, nem hat a pitvaron belüli, pitvar-kamrai vagy az intraventrikuláris vezetési időre, sem a myocardium kontraktilitására vagy a kamrai repolarizációra.
Az ivabradin kölcsönhatásba léphet a retina Ih-áramával is, amely nagyban hasonlít a szív If-áramához. Az erős fényingerek hatására bekövetkező retinális válasz lerövidítésével részt vesz a látópályán belül, a temporális lebenyben zajló képfelbontásban. Kiváltó okként szóba jövő körülmények között (például a fényerő gyors változásakor) az ivabradin részlegesen gátolja az Ih-áramot, ami alapja lehet a betegek által alkalomszerűen tapasztalt fényfelvillanás jelenségeknek. Ezek a fényfelvillanás jelenségek (foszfének) leírásuk szerint a látótér körülírt területén jelentkező átmeneti, erős fényhatások (lásd 4.8 pont).
Az ivabradin fő farmakodinámiás tulajdonsága emberek esetén a szívfrekvencia specifikus, dózisfüggő csökkentése. A napi kétszer, akár 20 mg-ig emelt adagok mellett bekövetkező szívfrekvenciacsökkenés elemzése egy platóeffektus irányába mutató trend kialakulását jelezte, ami egybevág a 40/perc alatti súlyos bradycardia kockázatának csökkenésével (lásd 4.8 pont). A szokásos ajánlott adag alkalmazásakor a szívfrekvencia-csökkenés nyugalomban és mozgásterheléskor is megközelítőleg 10/perc volt. Ez a szív munkaterhelésének és a myocardium oxigénfelhasználásának mérséklődéséhez vezet. Az ivabradin nem befolyásolja az intracardialis ingerületvezetést, a kontraktilitást (nincs negatív inotrop hatása) és a kamrai repolarizációt sem: -Az elektrofiziológiai klinikai vizsgálatokban az ivabradin nem befolyásolta az atrioventrikuláris vagy az intraventrikuláris vezetési időt vagy a korrigált QT-időt; -bal kamra-diszfunkció fennállásakor (30–45% közötti bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) esetén) az ivabradin semmilyen negatív hatást nem fejtett ki az LVEF-re.
A Procoralan antianginás és antiischaemiás hatását négy kettős-vak, randomizált vizsgálatban tanulmányozták (közülük kettőt placebo-kontrollal végeztek, egy az atenolollal, egy pedig az amlodipinnel vetette össze). A vizsgálatokba összesen 3222, krónikus stabil angina pectorisban szenvedő beteget vontak be, akik közül 2168-an kaptak ivabradint.
Az ivabradin napi kétszer 5 mg-os adagjáról kimutatták, hogy a terheléses vizsgálat paramétereit 34 hetes kezelés után hatásosan befolyásolja. A hatékonyságot a napi kétszer 7,5 mg-os adaggal is megerősítették. A napi kétszer 5 mg-os adag esetében az atenolollal végzett referencia-kontrollos vizsgálatban további kedvező hatást állapítottak meg: a terhelhetőség teljes ideje a napi kétszer 5 mgos adag egy hónapos alkalmazása után körülbelül 1 perccel növekedett, és további, közel 25 másodperces javulást írtak le az ezt követő három hónapos periódusban, forszírozott titrálással napi kétszer 7,5 mg-ig növelt dózis mellett. Ebben a vizsgálatban az ivabradin antianginás és antiischaemiás előnyeit a 65 éves és idősebb betegek körében is megerősítették. A napi kétszer 5 és 7,5 mg-os adag a terheléses vizsgálat paramétereire (a terhelhetőség összidejét, az angina jelentkezéséig, illetve az 1 mm-es ST-depresszió kialakulásáig eltelt időt) gyakorolt hatékonysága a vizsgálatok során egyenletesnek bizonyult, és az anginás rohamok előfordulási arányának körülbelül 70%-os csökkenésével járt. Az ivabradin napi kétszeri adagolási protokollja 24 órán át egységes hatékonyságot biztosított.
Egy 725 betegen végzett randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban az ivabradin az amlodipinnel való együttadás esetén nem mutatott additív hatást a gyógyszerhatás minimumán (szájon át történő bevétel után 12 órával), míg a gyógyszerhatás csúcsán (szájon át történő bevétel után 3-4 órával) további hatékonyságról számoltak be.
Az ivabradin hatása teljes mértékben fennmaradt a hatékonysági vizsgálatok 3-4 hónapos kezelési periódusai alatt. Nem tapasztaltak sem a kezelés alatt kialakuló farmakológiai toleranciára (hatásvesztésre), sem a kezelés hirtelen megszakítása utáni rebound reakcióra utaló bizonyítékot. Az ivabradin antianginás és antiischaemiás hatása a szívfrekvencia dózisfüggő csökkenésével és a „ratepressure product” (a szívfrekvencia és a szisztolés vérnyomásérték szorzata) jelentős, nyugalomban és terheléskor is kimutatott mérséklődésével függött össze. A vérnyomásra és a perifériás vaszkuláris rezisztenciára gyakorolt hatása csekély és klinikailag jelentéktelen volt.
A szívfrekvencia tartós csökkenését figyelték meg az ivabradinnal legalább egy évig kezelt betegeken. (n=713 ). Glükóz-vagy lipidanyagcserét befolyásoló hatást nem észlelték.
Az ivabradin antianginás és antiischaemiás hatása a diabeteses betegeknél (n=457 ) is fennállt, a biztonsági profilja a teljes populációéval megegyező volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Fiziológiás körülmények között az ivabradin gyorsan felszabadul a tablettákból és nagy mértékben vízoldékony (>10 mg/ml). Az ivabradin az S enantiomer, in vivo nem mutatták ki biokonverzióját. Az ivabradin fő aktív metabolitja emberben a hatóanyag N-demetilált származéka.
Felszívódás és biohasznosulás
Az ivabradin gyorsan és szinte teljes mértékben felszívódik szájon át történő alkalmazásakor, plazmabeli csúcskoncentrációját üres gyomor esetén körülbelül 1 óra alatt éri el. A filmtabletta abszolút biohasznosulása a bélben és a májban zajló first-pass effektus miatt 40% körüli. Az étkezés a felszívódást megközelítőleg 1 órával késlelteti, a plazmaexpozíciót pedig 20-30%-kal növeli. Az expozíció egyének közötti variabilitásának csökkentése érdekében a tablettát étkezés közben ajánlott bevenni (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
Az ivabradin megközelítőleg 70%-ban kötődik a plazmaproteinekhez, és a steady state kialakulásakor a megoszlási térfogat megközelíti a 100 l-t. A tartós alkalmazás utáni maximális plazmakoncentráció az ajánlott, napi kétszer 5 mg-os adag mellett 22 ng/ml (CV=29%). Az átlagos plazmakoncentráció a steady state esetén 10 ng/ml (CV=38%).
Biotranszformáció
Az ivabradin a májban és a belekben oxidáció útján, nagy mértékben metabolizálódik, kizárólag a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) enzimen keresztül. Fő aktív metabolitja a hatóanyag N-demetilált származéka (S 18982 ), amely a kiindulási vegyülethez képest 40%-os expozíciót jelent. Az aktív metabolit biotranszformációjában szintén a CYP3A4 enzim vesz részt. Az ivabradin CYP3A4affinitása kicsi, nem mutat klinikailag jelentős CYP3A4 indukciót vagy -gátlást, így nem valószínű, hogy módosítaná a CYP3A4 szubsztrát metabolizmusát vagy a plazmakoncentrációt. Az enzim erős inhibitorai és indukálói épp ellenkezőleg, jelentősen befolyásolhatják az ivabradin plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).
Elimináció
Az ivabradin átlagos felezési ideje a plazmában 2 óra (az AUC 70-75%-a), effektív felezési ideje 11 óra. Teljes clearance-e körülbelül 400 ml/min, a vese-clearance 70 ml/min körüli. A metabolitok kiválasztása a széklettel és a vizelettel, hasonló mértékben történik. A vizelettel változatlan formában körülbelül az orális adag 4%-a ürül.
Linearitás/non-linearitás
Az ivabradin kinetikája a 0,5-24 mg-os (orális) dózistartományban lineáris.
Speciális populációk

• Idősek: nem írtak le farmakokinetikai (AUC és Cmax) különbségeket az idősek (≥65 évesek) és a nagyon idősek (≥75 évesek) esetében az átlagpopulációhoz képest (lásd 4.2 pont).
• Veseelégtelenségben szenvedők: a vesekárosodás (15 és 60 ml/min közötti kreatinin-clearance) ivabradinra gyakorolt farmakokinetikai hatása minimális, ami azzal függ össze, hogy az ivabradin és fő metabolitja, az S 18982 vese-clearance-e csak kis részét (körülbelül 20%-át) teszi ki a teljes eliminációnak (lásd 4.2 pont).
• Májkárosodásban szenvedők: enyhe májkárosodásban szenvedő betegekben (7-es Child-Pughpontszámig) az ivabradin nem kötött frakciójának és fő aktív metabolitjának AUC-je kb. 20%kal volt nagyobb, mint a normális májműködésű egyénekben. A mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek esetében a következtetések levonásához nem áll rendelkezésre elegendő adat. A súlyos májkárosodásban szenvedőkre vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat (lásd 4.2 és 4.3 pontok).

Farmakokinetikai/farmakodinamikai (PK/PD) összefüggések
A PK/PD összefüggések elemzése során kimutatták, hogy a szívfrekvencia csökkenése arányos az ivabradin és az S 18982 plazmakoncentráció növekedésével, napi kétszeri 15–20 mg-os adag mellett. Nagyobb dózis esetén a szívfrekvencia csökkenése már nem arányos az ivabradin plazmakoncentrációjával és platóérték elérése felé tart. Nagy ivabradin-koncentrációk mellett, ami akkor fordul elő, ha a CYP3A4 enzim erős gátlóival egyidejűleg adják, a szívfrekvencia rendkívüli mértékben lecsökkenhet, míg ennek kockázata a CYP3A4 enzim közepesen erős gátlói mellett kisebb (lásd 4.3 , 4.4 és 4.5 pont).

5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei

A hím és nőstény patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki fertilitást befolyásoló hatást. Terhes állatokat az organogenezis szakában közel terápiás expozíciót jelentő dózissal kezelve a patkány magzatoknál a szívhibák nagyobb incidenciáját, nyulaknál pedig kis számban ectrodactyliás magzatokat észleltek. Ivabradinnal (napi 2 , 7 vagy 24 mg/kg-os adag) egy éven át kezelt kutyákon a retina működésének reverzibilis zavarát figyelték meg, az ocularis struktúrák károsodása nélkül. Ezek az adatok megfelelnek az ivabradin farmakológiai hatásának, amelynek alapja az ivabradin és retina hiperpolarizáció aktiválta Ih-áramának kölcsönhatása, mely nagy fokú hasonlóságot mutat a kardiális pacemaker-sejtek If-áramával. Egyéb, hosszú távú ismételt dózis- és a karcinogenitási vizsgálatok nem tártak fel klinikailag jelentős eltéréseket.

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mag
Laktóz-monohidrát
Magnézium-sztearát (E 470 B)
Kukoricakeményítő
Maltodextrin
Vízmentes kolloid szilícium dioxid (E 551)
Filmbevonat
Hipromellóz (E 464)
Titán-dioxid (E 171)
Makrogol 6000 Glicerin (E 422)
Magnézium-sztearát (E 470 B)
Sárga vas-oxid (E 172)
Vörös vas-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A gyógyszerkészítmény különleges tárolást nem igényel

6.5 Csomagolás (jellege, anyaga, kiszerelési egységek)

Al/PVC buborékfólia, kartondobozban.
Csomagolási egységek 14, 28, 56, 84, 98, 100 vagy 112 darab filmtablettát tartalmazó naptáros csomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó útmutatások

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Les Laboratoires Servier 22 rue Garnier 92200 Neuilly sur Seine Franciaország

8. Engedélyszámok

Procoralan 5 mg filmtabletta 98x	-	EU/1/05/316/005
Procoralan 5 mg filmtabletta 84x	-	EU/1/05/316/004
Procoralan 5 mg filmtabletta 28x	-	EU/1/05/316/002
Procoralan 5 mg filmtabletta 14x	-	EU/1/05/316/001
Procoralan 5 mg filmtabletta 112x	-	EU/1/05/316/007
Procoralan 5 mg filmtabletta 100x	-	EU/1/05/316/006
Procoralan 5 mg filmtabletta 56x	-	EU/1/05/316/003
Procoralan 7,5 mg filmtabletta 112x	-	EU/1/05/316/014
Procoralan 7,5 mg filmtabletta 100x	-	EU/1/05/316/013
Procoralan 7,5 mg filmtabletta 14x	-	EU/1/05/316/008
Procoralan 7,5 mg filmtabletta 98x	-	EU/1/05/316/012
Procoralan 7,5 mg filmtabletta 84x	-	EU/1/05/316/011
Procoralan 7,5 mg filmtabletta 28x	-	EU/1/05/316/009
Procoralan 7,5 mg filmtabletta 56x	-	EU/1/05/316/010