10 mg olanzapin tablettánként.
Segédanyag: 161,8 mg laktóz-monohidrát tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
Tabletta.
Kerek, mindkét oldalán kissé domború, halványsárga tabletták, melyek sárga elszíneződéseket tartalmazhatnak, „10” jelzéssel ellátva.
Az olanzapin schizophrenia kezelésére javasolt. A folyamatos gyógyszeres kezelés során az olanzapin hatásosan fenntartja a klinikai javulást azoknál a betegeknél, akik kezdeti terápiás választ mutattak. Az olanzapin mérsékelt fokú, illetve súlyos mániás epizód kezelésére javasolt. A mániás epizódban olanzapin kezelésre kedvezően reagáló betegeknél az olanzapin a bipoláris zavar kiújulásának megakadályozására javasolt (lásd 5.1 pont).
Schizophrenia: Az olanzapin ajánlott kezdődózisa 10 mg/nap. Mániás epizód: kezdő dózis monoterápiában 15 mg/nap egyszeri adagban, vagy kombinált terápiában 10 mg/nap (lásd 5.1 pont). Bipoláris zavar visszatérésének megelőzése: Az ajánlott kezdő dózis 10 mg/ nap. Azok a betegeknél, akik a mániás epizód kezelésekor olanzapint kaptak, a visszaesés megelőzésére ugyanekkora dózissal a terápia folytatása javasolt. Ha egy újabb mániás, kevert vagy depresszív epizód lép fel, az olanzapin kezelést folytatni kell (a dózis megfelelő kiválasztásával), a hangulati tüneteknek klinikailag megfelelő kiegészítő terápiával.
Schizophrenia, mániás epizód és a bipoláris zavar kiújulásának megelőzésére a napi adagot a klinikai képtől függően lehet módosítani az 5-20 mg/nap dózistartományban. Az ajánlott kezdő dózisnál nagyobb adagot csak a klinikai állapot megfelelő újraértékelése után tanácsos adni és rendszerint a dózist legalább 24 órás időközönként lehet emelni. Az olanzapin étkezéstől függetlenül szedhető, mivel a táplálék nem befolyásolja a felszívódását. A kezelés befejezése esetén megfontolandó az adagok fokozatos csökkentése.
Gyermekek esetében nincs tapasztalat.
Idősebb betegek: Önmagában nem teszi szükségessé a csökkentett adagolást, azonban klinikailag indokolt esetben 65 éves kor felett alacsonyabb kezdő dózis (5 mg/nap) alkalmazása mérlegelendő (lásd 4.4 pontot is.). Vese- és/vagy májkárosodás: Alacsonyabb kezdő dózis (5 mg/nap) alkalmazása mérlegelendő.
Mérsékelt májelégtelenség (cirrhosis, Child-Pugh stádium A vagy B) esetében 5 mg/nap a javasolt kezdő dózis, amit csak kellő elővigyázatossággal ajánlott emelni.
Nemek szerinti különbség: A kezdő dózist és a dózis tartományt nem indokolt rutinszerűen módosítani női betegek esetén a férfi betegekhez képest.
Dohányzók: A kezdő dózist és a dózistartományt nem indokolt rutinszerűen módosítani a nemdohányzók esetén a dohányzókhoz képest. Amennyiben az olanzapin metabolizmusát csökkentő fenti állapotok közül a beteg esetén egyszerre több is fennáll (női beteg, idős kor, nemdohányzó), alacsonyabb kezdő adagot tanácsos választani, és az esetleg szükségessé váló dózisemelés fokozott óvatosságot igényel. (Lásd 4.5 pont és 5.2 pont.)
A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Zárt zugú glaucoma ismert kockázata..
Nagyon ritkán beszámoltak hyperglykaemiáról és/vagy diabetes kialakulásáról vagy exacerbatiójáról, amely esetenként ketoacidosissal vagy kómával szövődött és néhány esetben halállal végződött. Néhányszor beszámoltak ezt megelőző testsúlynövekedésről, ami hajlamosító tényező lehet. Megfelelő klinikai ellenőrzés ajánlott különösen diabeteses, illetve a diabetes kockázati tényezőivel rendelkező betegek esetében.
A lipidek nem kívánt változásait figyelték meg olanzapinnal kezelt betegeknél placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8. Nem kívánatos hatások, mellékhatások). A lipidek változásait klinikailag megfelelően kell kezelni.
Az olanzapin kezelés hirtelen leállítását követően nagyon ritkán (<0,01%) az alábbi akut tünetekről számoltak be, mint verejtékezés, álmatlanság, tremor, nyugtalanság, hányinger vagy hányás. Az olanzapin kezelés befejezésekor megfontolandó az adagok fokozatos csökkentése.
Kísérőbetegségek: Míg az olanzapin in vitro antikolinerg hatású, a klinikai vizsgálatoknál ezzel összefüggő események incidenciája alacsony volt. Mivel kísérőbetegségekben szenvedő betegek olanzapin kezelésével kapcsolatban kevés a tapasztalat, óvatosság szükséges prostata hypertrophiában, paralytikus ileusban és hasonló állapotokban.
Parkinson-kóros betegek dopamin-agonista kezeléssel kapcsolatos pszichózisa esetén az olanzapin alkalmazása nem javasolt. A klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran jelezték a Parkinson-kór tünetegyüttesének és a hallucinációknak a romlását, gyakrabban, mint placebo kezelés mellett (lásd 4.8 pont), és a pszichotikus tünetek kezelésében az olanzapin nem volt hatékonyabb a placebonál. Ezekben a klinikai vizsgálatokban a betegek állapotának stabilnak kellett maradnia az antiparkinson-gyógyszer (dopamin-agonista) legalacsonyabb hatékony adagja mellett és az egész vizsgálat során ugyanazt az antiparkinson-gyógyszert és adagolást kellett kapniuk. Az olanzapin kezelést napi 2,5 mg-os adaggal kezdték és a vizsgáló megítélése alapján legfeljebb napi 15 mg-os adagig titrálták. A demenciával összefüggő pszichózis és/vagy viselkedési zavarok kezelése nem tartozik az olanzapin jóváhagyott indikációi közé, és a mortalitás növekedése, valamint a cerebrovascularis komplikáció kockázata miatt az olanzapin kezelés nem javasolt a betegek ezen csoportjában. A demenciával kapcsolatos pszichózisban és/vagy viselkedési zavarban szenvedő idős betegek (átlagos életkor 78 év) placebo-kontrollos (6-12 hét időtartamú) klinikai vizsgálatai során az olanzapinnal kezelt betegek halálozásának incidenciája (3,5%) kétszer magasabb volt a placeboval kezelt betegekénél (1,5%). A halálozás magasabb incidenciája nem függött össze az olanzapin adagjával (az átlagos napi adag 4,4 mg) vagy a kezelés időtartamával. Azok a kockázati tényezők, amelyek hajlamosíthatnak a mortalitás növekedésére ebben a betegpopulációban, a következők: 65 évnél idősebb életkor, dysphagia, sedatio, alultápláltság és dehidráció, bizonyos tüdőbetegségek (pl. pneumonia aspiratióval vagy anélkül) vagy benzodiazepinek egyidejű használata. Azonban az olanzapinnal kezelt betegek halálozási incidenciája ezektől a kockázati tényezőktől függetlenül magasabb volt, mint a placebóval kezelt betegeké. Ugyanezen klinikai vizsgálatok során cerebrovascularis nemkívánatos eseményeket jelentettek (CVAE, cerebrovascular adverse events, pl. stroke, transiens ischaemiás attack), melyek között halálos kimenetelűek is voltak. Az olanzapinnal kezelt betegeknél a cerebrovascularis nemkívánatos események incidenciája háromszor magasabb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél (1,3% vs 0,4%). Minden olanzapinnal és placebóval kezelt betegnél, akinél cerebrovascularis esemény jelentkezett, voltak előzetesen fennálló kockázati tényezők. A 75 év feletti életkor és a vascularis/kevert demencia a CVAE kockázati tényezőjének bizonyult olanzapin kezeléssel összefüggésben. Az olanzapin hatásossága nem volt bizonyított ezekben a vizsgálatokban. Az antipszichotikus kezelés során a beteg klinikai állapotának javulása néhány naptól néhány hétig tarthat. Ezen időszak alatt a beteget szorosan ellenőrizni kell.
Gyakran megfigyelték a hepatikus transzaminázok, alanin transzferáz (ALT), aszpartát transzferáz (AST) átmeneti, tünetmentes megemelkedését, különösen a kezelés kezdetén. Emelkedett ALT és/vagy AST észlelésekor, májkárosodás klinikai jelei és tünetei esetén, beszűkült májfunkció kapacitással járó korábbi klinikai állapotokban, vagy potenciálisan hepatotoxikus gyógyszer egyidejű adása mellett az olanzapin alkalmazása csak kellő óvatossággal történhet. A kezelés során jelentkező ALT és/vagy AST emelkedés esetén a beteg rendszeres ellenőrzése szükséges, és mérlegelni kell a dózis csökkentését. Amennyiben hepatitis igazolható (beleértve a hepatocelluláris, cholestasissal kísért vagy kevert típusú májkárosodást), az olanzapin kezelést fel kell függeszteni.
Az olanzapint fokozott elővigyázatossággal kell adni a következő esetekben: bármely okból kialakult leukopenia és/vagy neutropenia, egyidejű neutropeniát okozó gyógyszeres kezelés, gyógyszer által kiváltott csontvelődepresszió/toxicitás a kórelőzményben, társbetegség által kiváltott csontvelődepresszió, sugár- vagy kemoterápia, hypereosinophiliával járó vagy myeloproliferativ kórképek. Olanzapin és valproát együttes alkalmazásakor gyakran írtak le neutropéniát (lásd 4.8 pont).
Lítiummal, továbbá valproáttal való kombinált kezelésről kevés adat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Olanzapin és karbamazepin kombinációjával kapcsolatosan nincsenek klinikai adatok, csak a farmakokinetikai vizsgálatra került sor (lásd 4.5 pont). Neurolepticus malignus syndroma (NMS): Az NMS egy potenciálisan életveszélyes tünetegyüttes, melyet a neuroleptikumok alkalmazásával kapcsolatban írták le. NMS előfordulását ritkán olanzapin kezelés során is észlelték. Az NMS klinikai megnyilvánulása hyperpyrexia, izomrigiditás, megváltozott tudatállapot és vegetatív instabilitás (szabálytalan pulzus vagy ingadozó vérnyomás, tachycardia, verejtékezés és arrhythmia). Emelkedett kreatinin-foszfokinázszint, myoglobinuria (rhabdomyolysis) és akut veseelégtelenség is kísérheti a tünetegyüttest. NMS-ra jellemző jelek és tünetek észlelésekor, illetve ismeretlen eredetű, az NMS klinikai megnyilvánulásai nélkül fennálló magas láz esetén minden neuroleptikumnak, köztük az olanzapinnak az adagolását is fel kell függeszteni. Olanzapint csak kellő körültekintéssel szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében görcsroham vagy a görcsküszöböt csökkentő tényezők szerepelnek. Olanzapinnal kezelt betegeknél ritkán leírták görcsrohamok előfordulását. A legtöbb ilyen esetben szerepelt az anamnézisben görcsroham vagy annak rizikófaktorai. Tardiv dyskinesia: Az egy évig vagy ennél rövidebb ideig tartó összehasonlító vizsgálatokban olanzapin esetében a kezelés során kialakuló dyskinesia incidenciája statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt. Mivel hosszú időtartamú kezelés során a tardiv dyskinesia kialakulásának kockázata növekszik, jeleinek vagy tüneteinek észlelése esetén mérlegelni kell az olanzapin adagjának csökkentését vagy a kezelés felfüggesztését. A terápia felfüggesztése után ezek a tünetek átmenetileg súlyosbodhatnak, vagy éppenséggel csak utána jelentkezhetnek.
Az olanzapin központi idegrendszerre gyakorolt hatásai miatt a centrálisan ható egyéb szerekkel, köztük alkohollal való együttes adásakor óvatosság szükséges. Az olanzapin az in vitro mutatott dopaminantagonista hatása miatt gátolhatja a direkt vagy indirekt dopamin-agonisták hatását.
Orthostaticus hypotensiót észleltek időnként idős betegeknél az olanzapinnal végzett klinikai vizsgálatok során. Más antipszichotikumok alkalmazásához hasonlóan 65 éves kor felett a vérnyomás rendszeres ellenőrzése javasolt.
Klinikai vizsgálatokban jelentős QTc megnyúlás (Fridericia szerinti QT korrekció [QTcF] ≥500 msec bármikor a vizsgálat során, azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor a QTcF<500 msec volt) ritkán (0,1% - 1%) fordult elő az olanzapinnal kezelt betegeknél, és a társuló cardialis eseményekben nem volt szignifikáns eltérés a placebo-csoporthoz képest. Azonban hasonlóan egyéb antipszichotikumokhoz, kellő körültekintés szükséges, ha az olanzapint egyéb QTc-megnyúlást okozó gyógyszerrel adják együtt, különösen idős korban, valamint veleszületett hosszú QT-szindrómás betegeknél, pangásos szívbetegségben, szívizom hypertrophiában, hypokalaemiában vagy hypomagnesaemiában.
Nagyon ritkán (<0,01%) jelentették az olanzapin kezelés vénás thromboembolisatioval történt időbeli társulását. A vénás thromboembolisatio és olanzapin kezelés között oki összefüggést nem állapítottak meg. Mindazonáltal, mivel schizophreniában szenvedő betegeknél gyakran észlelhetők a vénás thromboembolisatio szerzett kockázati tényezői, a VTE minden lehetséges rizikófaktorát (pl. a betegek immobilizációját) figyelembe kell venni és preventív lépéseket kell tenni. Laktóz: A Zalasta tabletta laktózt tartalmaz. Örökletes galaktóz-érzékenység, lapp laktáz-hiány vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavar esetében a készítmény nem alkalmazható.
Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik központi idegrendszeri depressziót kiváltható gyógyszeres kezelésben részesülnek.
Gyógyszerek, melyek befolyásolhatják az olanzapin hatását: Az olanzapin a CYP1A2-n keresztül metabolizálódik, ezért olyan vegyületek, melyek ezt az izoenzimet indukálják vagy gátolják, befolyásolhatják az olanzapin farmakokinetikáját.
CYP1A2 indukció: Dohányzás, valamint karbamazepin kezelés fokozhatja az olanzapin metabolizmusát, ami csökkent olanzapin koncentrációhoz vezethet.
Csak enyhe, illetve mérsékelt olanzapin clearance növekedést észleltek. Ennek klinikai következményei valószínűleg nem jelentősek, de javasolt a monitorozás, és szükség esetén megfontolandó az olanzapin adag emelése (lásd 4.2 pont).
CYP1A2 gátlás: A fluvoxamin, ami specifikus CYP1A2 inhibitor, szignifikánsan gátolja az olanzapin metabolizmusát. Fluvoxamin alkalmazását követően az olanzapin Cmax értéke nemdohányzó nőknél átlagosan 54%-kal, dohányzó férfiaknál 77%-kal nőtt. Az olanzapin AUC értékének átlagos növekedése 52%, ill. 108% volt. Fluvoxamint vagy bármely más CYP1A2 aktivitást gátló szert, pl. ciprofloxacint szedő betegeknél megfontolandó az alacsonyabb kezdő olanzapin dózis alkalmazása. Amennyiben CYP1A2 inhibitor kezelést kezdenek a betegnél, mérlegelni kell az olanzapin adagjának csökkentését.
Csökkent biohasznosulás: Az aktív szén 50-60%-kal csökkenti a per os alkalmazott olanzapin biohasznosulását, ezért az olanzapin bevétele előtt vagy után legalább 2 órával javasolt alkalmazni. A CYP2D6 inhibitor hatású fluoxetin, valamint savközömbösítők (alumínium, magnézium) vagy cimetidin egyszeri adagja nem befolyásolták szignifikánsan az olanzapin farmakokinetikáját. Az olanzapin lehetséges hatása egyéb gyógyszerekre: Az olanzapin gátolhatja a direkt és indirekt dopamin agonisták hatását. Az olanzapin in vitro nem gátolja a fő CYP450 izoenzimeket (pl. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Így interakció nem várható, amit az in vivo vizsgálatok is igazoltak, nevezetesen, hogy az olanzapin nem befolyásolja a triciklikus antidepresszánsok (melyeket főként a CYP2D6 bont le), warfarin (CYP2C9), teofillin (CYP1A2) és diazepám (CYP3A4 és 2C19) metabolizmusát. Az olanzapin lítiummal vagy biperidennel való együttadás esetén nem írtak le interakciót.
A valproát vérszintjének monitorozásakor észlelt adatok nem utalnak arra, hogy egyidejű olanzapin kezelés bevezetése után a valproát adagját módosítani kellene.
Terhes nőknél nem végeztek megfelelően kontrollált klinikai vizsgálatokat. Amennyiben az olanzapinnal kezelt beteg a terápia ideje alatt terhes lesz vagy terhességet tervez, értesítse kezelőorvosát. A tapasztalatok korlátozott volta miatt terhesség alatt az olanzapin csak az előny/kockázat mérlegelésével alkalmazható. Nagyon ritkán leírtak tremort, hypertoniát, letargiát és aluszékonyságot olyan csecsemőknél, akiknél az anya a terhesség harmadik trimeszterében olanzapint szedett.
Egészséges szoptató nőkön végzett klinikai vizsgálatban az olanzapin kiválasztódott az anyatejbe. A számítások szerint a csecsemők átlagos expozíciója (mg/kg) steady state állapotban az anyai olanzapin adag (mg/kg) 1,8%-a volt. Az anya olanzapin kezelése és a szoptatás egyidejűleg nem ajánlott.
A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az olanzapin aluszékonyságot és szédülést okozhat, ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gépjárművezetés és a veszélyes gépek üzemeltetésének kockázatára.
A jelentett nemkívánatos hatások gyakorisága a meghatározás szerint: Nagyon gyakori (≥1/10) Gyakori (≥1/100 - <1/10) Nem gyakori (≥1/1000 - <1/100) Ritka (≥1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg). A klinikai vizsgálatok során az olanzapin alkalmazásával kapcsolatosan megfigyelt nagyon gyakori (>10%) mellékhatás az aluszékonyság és a súlygyarapodás volt.
Demenciában szenvedő idős betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során az olanzapin kezelés a halálozás magasabb incidenciájával és cerebrovascularis nemkívánatos eseményekkel társult a placebóhoz képest (lásd 4.4 pontot is).
Ebben a betegcsoportban az olanzapin használatával kapcsolatos nagyon gyakori nemkívánatos hatások a járászavar és az elesések voltak. Gyakran figyeltek meg tüdőgyulladást, testhőmérséklet emelkedést, levertséget, erythemát, vizuális hallucinációkat és vizelet inkontinenciát. Parkinson betegséggel összefüggő, gyógyszer (dopamin agonista) indukált pszichózisban szenvedő betegek klinikai vizsgálatai során, a parkinsonos tünetek és a hallucinációk súlyosbodását figyelték meg nagyon gyakran és sűrűbben, mint placebo esetében. Egy, a bipoláris mániában szenvedő betegek bevonásával készült klinikai vizsgálat során valproát és olanzapin együttes alkalmazása esetén a neutropenia incidenciája 4,1% volt, amit elősegíthetett a valproát magas vérszintje. Olanzapin és lítium vagy valproát együttes adásakor gyakrabban (>10%) fordult elő tremor, szájszárazság, étvágyfokozódás és súlygyarapodás. Gyakran (1-10%) jeleztek beszédzavart is. Olanzapin és lítium vagy valproát együttes adásakor az akut (legfeljebb 6 hétig tartó) kezelés alatt a betegek 17,4%-ánál fordult elő a kiindulási testsúly >7%-os növekedése. Hosszú távú (12 hónapig tartó) olanzapin kezelés során, amikor a bipoláris zavarban szenvedő betegek visszaesésének megakadályozása volt a cél, a betegek 39,9%-ánál fordult elő a kiindulási testsúly >7%-os növekedése. A nemkívánatos hatások alábbi listája a klinikai vizsgálatok mellékhatás jelentése és laboratóriumi vizsgálatok alapján készült.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek
Gyakori: Eosinophilia.
Anyagcsere és táplálkozási betegségek
Nagyon gyakori: Súlygyarapodás
Gyakori: Étvágyfokozódás. Emelkedett vércukorszint (lásd 1. alul). Emelkedett trigliceridszint. Emelkedett koleszterinszint.
Idegrendszeri betegségek
Nagyon gyakori: Aluszékonyság.
Gyakori: Szédülés, akathisia, parkinsonismus, dyskinesia. (lásd 2. alul).
Szívbetegségek
Nem gyakori: Bradycardia hypotensióval vagy syncopéval, illetve anélkül. QT idő megnyúlása (lásd még 4.4 pont).
Érrendszeri betegségek
Gyakori: Orthostaticus hypotensio
Emésztőrendszeri betegségek
Gyakori : Enyhe, átmeneti antikolinerg tünetek, mint székrekedés és szájszárazság.
Máj-, epebetegségek
Gyakori: Hepatikus transzaminázok (ALT, AST) szérumszintjének átmeneti emelkedése, leginkább a kezelés elején (lásd 4.4 pont).
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei
Nem gyakori: Fényérzékenység
Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók
Gyakori: Asthenia, oedema.
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori: Emelkedett prolaktinszint, de ez csak ritkán jár együtt klinikai tünetekkel (pl. gynaecomastiával, galactorrhoeával és az emlők megnagyobbodásával). A legtöbb betegnél a kezelés folytatásával önmagától is visszatért normális értéke.
Nem gyakori: Kreatin-foszfokináz szint emelkedése.
1 A klinikai vizsgálatok során több mint 5000 olyan beteg közül, akiknek az olanzapin expositiót megelőzően 7,8 mmol/l volt az étkezés utáni vércukorszintje, a 11 mmol/l (diabetesre utaló) étkezést követő vércukorszint incidenciája 1% volt, a placebo-csoportban pedig 0,9%. A 8,9-11 mmol/l (hyperglykaemiára utaló) étkezést követő vércukorszint incidenciája 2,0% volt, míg a placebocsoportban 1,6%. Hyperglykaemiát nagyon ritkán (<0,01%) spontán mellékhatás jelentésként is leírnak.
2 A klinikai vizsgálat során a parkinsonismus és dystonia incidenciája magasabb volt, azonban nem különbözött statisztikailag szignifikánsan mértékben az olanzapinnal kezelt betegek és a placebo-csoport között. Az olanzapinnal kezelt betegekben ritkábban fordult elő parkinsonismus, akathisia és dystonia, mint a titrált mennyiségű haloperidollal kezelteknél. Mivel az előzetesen fennálló individuális akut és tardiv extrapyramidális mozgászavarokról nem áll rendelkezésre részletes információ, e pillanatban még nem jelenthető ki, hogy az olanzapin kevesebb tardiv dyskinesiás panaszt és/vagy más tardiv extrapyramidális szindrómát okoz, mint a haloperidol.
Az alábbi nemkívánatos hatások listája a törzskönyvezést követő gyógyszerhasználat spontán jelentései alapján készült.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek
Ritka: Leukopenia.
Nagyon ritka:Thrombocytopenia. Neutropenia.
Immunrendszeri betegségek
Nagyon ritka: Allergiás reakciók (pl. anafilaktoid reakció, angioedema, viszketés vagy urticaria.)
Anyagcsere és táplálkozási betegségek
Nagyon ritka : Nagyon ritkán beszámoltak hyperglykaemiáról és/vagy diabetes kialakulásáról vagy exacerbatiójáról, amely esetenként ketoacidosissal vagy kómával szövődött és néhány esetben halállal végződött. (lásd feljebb az 1. megjegyzést és a 4.4 pontot). Hypertriglyceridaemia, hypercholesterinaemia és hypothermia.
Idegrendszeri betegségek
Ritka: Olanzapinnal kezelt betegeknél ritkán jeleztek görcsrohamokat. Az anamnézisben legtöbbször szerepelt előzetes görcsroham vagy ennek kockázati tényezői.
Nagyon ritka: Az olanzapinnal kapcsolatban jeleztek neuroleptikus malignus syndroma (NMS) eseteket (lásd 4.4 pont). Olanzapin szedésekor nagyon ritkán leírtak parkinsonismust, dystoniát (beleértve a rotációs szemtekerezést) a és tardiv dyskinesiát. Az olanzapin kezelés hirtelen leállítását követően igen ritkán leírták akut tünetek, mint pl. verejtékezés, álmatlanság, tremor, nyugtalanság, hányinger vagy hányás jelentkezését.
Szívbetegségek
Nagyon ritka : QTc idő megnyúlása, kamrai tachycardia/fibrilláció és hirtelen halál (lásd még 4.4 pont).
Érrendszeri betegségek
Nagyon ritka: Thromboembolisatio (beleértve a pumonális emboliát és mélyvénás thrombosist).
Emésztőrendszeri betegségek
Nagyon ritka : Pancreatitis.
Máj-, epebetegségek
Ritka : Hepatitis (beleértve a hepatocelluláris, cholestasissal kísért vagy kevert típusú májkárosodást).
Vázizom-, kötőszöveti, és csontrendszeri betegségek
Nagyon ritka : Rhabdomyolysis.
Bőr és bőr alatti szövetek rendellenességei
Ritka : Bőrkiütés Nagyon ritka: Alopecia
Vese és húgyúti betegségek
Nagyon ritka : Nehezebben induló vizeletürítés.
A reproduktív rendszer és az emlő betegségei
Nagyon ritka : Priapismus.
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei
Transzamináz értékek emelkedése. Nagyon ritka : Alkalikus foszfatáz emelkedése. Összbilirubinszint emelkedése.
Jelek és tünetek
Nagyon gyakran (10% felett) megfigyelhető tachycardia, agitatio vagy aggresszivitás, dysarthria, különböző extrapyramidális tünetek és sedatiótól a comáig terjedő csökkent éberségi szint. A túladagolás egyéb, orvosilag szignifikáns következményei közé tartozik a delírium, konvulzió, coma, esetleg neuroleptikus malignus syndroma, légzésdepresszió, aspiratio, hypertensio vagy hypotensio, szívritmuszavarok (a túladagolások kevesebb, mint 2%-ánál) és keringés- és légzés leállás. Közöltek fatális kimenetelt 450 mg akut túladagolása esetén is, azonban leírtak gyógyulást 1500 mg akut bevételét követően is.
A túladagolás kezelése
Az olanzapin specifikus antidotuma nem ismert. Hánytatás nem javasolt. A túladagolás kezelésének szokásos eljárásai ajánlottak (gyomormosás, aktív szén alkalmazása). Az aktív szén használata az olanzapin biológiai hasznosíthatóságát 50-60%-kal csökkenti. A tüneti kezelést, valamint a vitális funkciók monitorozását a klinikai tünetek alapján kell végezni, beleértve a hypotensio és a keringésösszeomlás kezelését és a légzés támogatását. Epinefrin, dopamin vagy egyéb β-receptor stimuláló sympathomimetikumok alkalmazása kerülendő, mivel ronthatják a fennálló hypotensiót. Cardiovascularis monitorozás szükséges az esetleges ritmuszavarok észlelésére. A szoros orvosi felügyelet és a monitorozás a beteg felépüléséig folytatandó.
Farmakoterápiás csoport: antipszichotikum, ATC kód N05A H03. Az olanzapin antipszichotikus, antimániás és hangulatstabilizáló gyógyszer, amely számos receptorrendszeren át fejti ki a hatását. A preklinikai vizsgálatokban az olanzapin többféle szerotoninerg- (5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6), dopaminerg- (D1, D2, D3, D4, D5), kolinerg muszkarin- (m1-m5) receptor altípushoz, továbbá az α1adrenerg és a H1-hisztamin receptorokhoz kötődött (Ki;<100nM). E receptorprofilnak megfelelően állatkísérletekben 5HT-, dopamin-és kolinerg-antagonista hatásúnak bizonyult. In vitro és in vivo tesztekben az 5HT2-serotonin receptorokhoz nagyobb affinitással kötődött, mint a D2-dopamin receptorokhoz. Az elektrofiziológiai vizsgálatok szerint az olanzapin szelektíven gátolja a mesolimbikus (A10) dopaminerg rendszert, és nem befolyásolja számottevően a striatalis (A9) extrapiramidális rendszer motoros tevékenységét. Az olanzapin kisebb, catalepsiát még nem okozó adagban (mely effektus a motoros mellékhatásokra utalna) alkalmazva csökkentette a kondícionált elkerülési viselkedésválaszt, mely az antipszichotikus aktivitás jelzője. Néhány más antipszichotikus szertől eltérően az olanzapin "anxiolytikus" tesztben növeli a válaszadást. Egészséges önkénteseknél egyszeri orális 10 mg adaggal végzett pozitronemissziós tomográfia (PET) vizsgálat során az olanzapin az 5HT2-serotonin receptorokhoz nagyobb affinitással kötődött, mint a D2dopamin receptorokhoz. A schizophreniás betegeknél végzett SPECT vizsgálat során a striatalis D2dopamin receptorok gátlása kisebb mértékű volt, mint néhány egyéb antipszichotikumra és risperidonra reagáló betegnél, míg a receptor-gátlás hasonló volt a clozapine-ra reagáló betegeknél. Kettő, két placeboval kontrollált vizsgálatban és kettő, három komparátorral kontrollált, olanzapint alkalmazó, összesen több mint 2900, mind pozitív, mind negatív tünetekkel bíró schizophreniás beteget bevonó klinikai vizsgálatban az olanzapin mind a pozitív, mind a negatív tünetek enyhítésében szignifikánsan hatékonyabb volt.
Egy multinacionális, kettős-vak, összehasonlító vizsgálatban, amelybe schizophreniában, schizoaffektív és rokon természetű betegségekben szenvedő betegeket (n=1481) vontak be, akik különböző mértékben társuló depresszív tüneteket mutattak (a Montgomery-Asberg depressziós skálán a kiindulási érték 16,6 volt), a prospektív szekunder analízis a hangulati pontszámok statisztikailag szignifikáns (p=0,001) javulását igazolta az olanzapin esetében (-6,0), összehasonlítva a haloperidollal (-3,1).
Bipoláris zavar mániás vagy kevert epizódjában 3 hetes kezelést követően az olanzapin a placebónál és a valproinsav nátriumsójánál (divalproex) hatékonyabban csökkentette a mániás tüneteket. A mániás és depresszív tünetek mérséklődésének arányát tekintve az olanzapin hatékonysága a 6. és 12. héten hasonló volt a haloperidoléhoz. Lítiummal vagy valproáttal minimum 2 hétig kezelt betegeknél a terápia 10 mg olanzapinnal történő kiegészítése (az olanzapin lítiumal vagy valproáttal történő együttes adagolása) a mániás tüneteket jobban csökkentette, mint a lítium vagy valproát monoterápia a 6. hét után. Egy 12 hónapig tartó, kiújulást megelőző vizsgálatban, melyben a bevont mániás epizódban lévő páciensek közül az olanzapin kezelés hatására remissióba került betegeket ezután olanzapin vagy placebo terápiára randomizálták, az olanzapin a placebohoz képest szignifikánsan hatékonyabb volt a bipoláris epizód visszatérését elsődleges végpontként tekintve. Az olanzapin a placebohoz képest statisztikailag szignifikáns mértékben előnyösebb volt a mánia vagy a depressio kiújulását tekintve is.
Egy második, 12 hónapig tartó, kiújulást megelőző vizsgálatban, melybe a bevont mániás epizódban lévő páciensek közül az olanzapin és lítium kombinált kezelés hatására remissióba került betegeket ezután olanzapin vagy lítium monoterápiára randomizálták, az olanzapin statisztikailag nem volt kevésbé hatásos, mint a lítium a bipoláris epizód visszatérését elsődleges végpontként tekintve (olanzapin 30,0%, lítium 38,3%; p=0,055).
Egy 18 hónapig tartó kombinációs terápiás vizsgálatban, melybe olanzapin és egy hangulatstabilizáló készítmény kombinációjával (lítiummal vagy valproáttal) egyensúlyba került, mániás vagy kevert epizódban lévő betegeket vontak be, az olanzapin hosszútávú együttes adása lítiummal vagy valproáttal statisztikailag nem volt szignifikánsan hatásosabb a lítium vagy valproát monoterápiához képest a bipoláris epizód kiújulásának késleltetésében, melyet a tüneti (diagnosztikus) kritériumok szerint határoztak meg.
Az olanzapin per os adást követően jól felszívódik, a plazma- csúcskoncentrációját a bevételt követő 5-8. órában éri el. Felszívódását az étkezés nem befolyásolja. A per os alkalmazás biohasznosulása az intravénáséhoz képest nem ismeretes.
Az olanzapin a májban konjugáció és oxidáció útján metabolizálódik. Fő keringő metabolitja, a 10Nglukuronid származék, nem jut át a vér-agy gáton. Metabolitjai, az N-dezmetil- és a 2-hidroximetil származékai, melyek a citokróm-P450-CYP1A2 és P450-CYP2D6 enzimek közreműködésével képződnek, állatkísérletekben szignifikánsan kisebb in vivo farmakológiai hatásúak, mint az olanzapin. A farmakológiai hatást nagyrészt az anyavegyület fejti ki. Per os alkalmazást követően egészséges egyénekben az olanzapin átlagos eliminációs felezési ideje és clearance értéke a nemtől és az életkortól függően változik.
Egészséges időskorú egyénekben (65 éves kor felett) az átlagos eliminációs felezési idő hosszabb volt (51,8 óra, míg a fiatalabbaknál 33,8 óra) és a clearance csökkent (17,5 versus 18,2 l/óra). Az időskorúaknál észlelt farmakokinetikai variabilitás a fiatalabb populáció határértékein belül van. 65 évesnél idősebb 44 schizophreniás beteg esetében az alkalmazott 5-20 mg/nap adag olanzapin kapcsán megfigyelt nemkívánatos események nem különböztek a fiatalabb populációnál megfigyeltektől. Nők esetében a per os alkalmazott olanzapin átlagos eliminációs felezési ideje a férfiakhoz képest kissé hosszabb (36,7 versus 32,3 óra) és a clearance csökkent (18,9 versus 27,3 l/óra). Azonban a női betegek esetén (n=467) 5-20 mg olanzapin szedésekor tapasztalt biztonságossági profil hasonló a férfiakéhoz (n=869).
Vesekárosodott betegekben (kreatinin clearance<10 ml/perc) egészséges egyénekkel összehasonlítva az átlagos eliminációs felezési idők és a készítmény clearance-e között nem volt szignifikáns különbség (37,7 versus 32,4 óra ill. 21,2 versus 25,0 l/óra). Az izotóppal jelölt olanzapinnak kb. 57%-a jelenik meg a vizeletben, főként metabolitok formájában.
Dohányzó, enyhe májkárosodásban szenvedő betegekben az átlagos eliminációs felezési idő hasonlóképpen hosszabb és a clearance csökkent nemdohányzó egészséges egyénekhez képest (48,8 versus 39,3 óra illetve 14,1 versus 18,0 l/óra). Nemdohányzó nőknél és férfiaknál az átlagos eliminációs felezési idő hosszabb és a clearance csökkent a dohányzókéhoz képest (38,6 versus 30,4 óra, illetve 18,6 versus 27,7 l/óra).
Fiatalokban, férfiakban, illetve dohányzókban az olanzapin eliminációja gyorsabb az idősebbekhez, a nőkhöz, illetve a nemdohányzókhoz viszonyítva. Az életkor, a nem és a dohányzás azonban az egyéni különbségekhez képest csak csekély mértékben befolyásolja az olanzapin farmakokinetikáját.
Kaukázusi, japán és kínai betegek vizsgálatakor a három populáció között nem találtak különbséget az olanzapin farmakokinetikájában. A vérplazmában a (7-1000 ng/ml koncentrációjú) olanzapin 93%-a fehérjékhez kötődik. Az olanzapin elsősorban albuminhoz és a savanyú α1-glikoproteinhez kötődik.
Akut toxicitás (egyszeri adag esetében)
Az orális alkalmazást követő toxicitás jelei rágcsálóknál megegyeztek más hatékony neuroleptikumokéval: az aktivitás csökkenése, coma, tremor, clonusos görcsök, salivatio és csökkent súlygyarapodás. A median letális dózis kb. 210 mg/ttkg (egereknél) illetve 175 mg/ttkg (patkányoknál). Kutyák esetében 100 mg/ttkg egyszeri per os adagot alkalmazva nem fordult elő mortalitás. A klinikai tünetek között sedatio, ataxia, tremor, szapora szívműködés, nehézlégzés, miosis és anorexia szerepelt. Majmoknál 100 mg/ttkg-ig terjedő egyszeri orális adagok kimerültséggel jártak, magasabb dózis esetén tudatzavart figyeltek meg.
Ismételt dózisú toxicitás
Egerekben végzett, 3 hónapig tartó, valamint patkányokban és kutyákban végzett, egy évig tartó vizsgálatok során főként a központi idegrendszer depresszióját, antikolinerg hatást és perifériás haematológiai eltéréseket észleltek. A kísérleti állatoknál a központi idegrendszer depressziójához tolerancia fejlődött ki. Magas dózisoknál a növekedés paraméterei csökkentek. Patkányoknál a magasabb prolaktinszint kapcsán reverzibilis ovarium-és uterus súlycsökkenést, valamint a vaginális epithelium és az emlőmirigy reverzibilis morfológiai változásait észlelték.
Hematológiai toxicitás: Hematológiai parameterekre gyakorolt hatás mindegyik fajnál megfigyelhető volt, úgymint a keringő leukocyták dózistól függő csökkenése az egerekben és a keringő leukocyták nem specifikus csökkenése patkányokban; bár csontvelőt károsító cytotoxicitásra nem volt bizonyíték. Kutyáknál, melyeket 8 vagy 10 mg/kg/nap olanzapinnal kezeltek, reverzibilis neutropenia, thrombocytopenia vagy anaemia alakult ki (a teljes olanzapin adag [AUC] 12-15-ször nagyobb volt, mint az emberi használat során alkalmazott 12 mg-os dózis esetében). Cytopeniás kutyákban a csontvelő ős- és proliferáló sejtjeivel kapcsolatosan nem volt nemkívánatos hatás.
Reproduktív toxicitás
Az olanzapinnak nem volt teratogén hatása. A sedatio befolyásolta a hím patkányok párosodását. 1,1 mg/ttkg adagolás (a maximális humán adag háromszorosa) befolyásolta az oestrus ciklusát és 3 mg/ttkg (a maximális humán adag kilencszerese) patkányokban érintette a reprodukciós paramétereket. Olanzapinnal kezelt patkányok utódainál a magzati fejlődés lassúbb volt, és az utódok aktivitása átmenetileg csökkent.
Mutagenitás
A teljes körű standard tesztek során, melyek között szerepelt a bakterialis mutációs teszt és in vitro, valamint orális in vivo emlős tesztek is, az olanzapin nem bizonyult mutagénnek vagy clastogénnek.
Carcinogenitás
Az egereknél és patkányoknál végzett orális olanzapin vizsgálatok eredményei alapján a készítmény nem carcinogen.
Laktóz-monohidrát
Cellulóz por
Hidegen duzzadó kukorica keményítő
Kukoricakeményítő
Kolloid szilícium-dioxid
Magnézium-sztearát
Nincsenek.
4 év
A gyógyszerkészítmény különleges tárolást nem igényel.
7, 14, 28, 35, 56 vagy 70 tabletta buborékcsomagolásban (OPA/Al/PVC/Al fólia), dobozban Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYJOGOSULTJA
Krka, d.d. Novo mesto, Smajeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia
| Zalasta 10 mg tabletta 28x (al//opa/al/pvc) |
- |
EU/1/07/415/018 |
| Zalasta 10 mg tabletta 14x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/017 |
| Zalasta 10 mg tabletta 7x (al//opa/al/pvc) |
- |
EU/1/07/415/016 |
| Zalasta 10 mg tabletta 70x (al//opa/al/pvc) |
- |
EU/1/07/415/021 |
| Zalasta 10 mg tabletta 56x (al//opa/al/pvc) |
- |
EU/1/07/415/020 |
| Zalasta 10 mg tabletta 35x (al//opa/al/pvc) |
- |
EU/1/07/415/019 |
| Zalasta 15 mg tabletta 70x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/026 |
| Zalasta 15 mg tabletta 14x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/022 |
| Zalasta 15 mg tabletta 56x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/025 |
| Zalasta 15 mg tabletta 35x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/024 |
| Zalasta 15 mg tabletta 28x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/023 |
| Zalasta 2,5 mg tabletta 70x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/005 |
| Zalasta 2,5 mg tabletta 14x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/001 |
| Zalasta 2,5 mg tabletta 56x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/004 |
| Zalasta 2,5 mg tabletta 35x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/003 |
| Zalasta 2,5 mg tabletta 28x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/002 |
| Zalasta 20 mg tabletta 70x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/031 |
| Zalasta 20 mg tabletta 56x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/030 |
| Zalasta 20 mg tabletta 35x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/029 |
| Zalasta 20 mg tabletta 28x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/028 |
| Zalasta 20 mg tabletta 14x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/027 |
| Zalasta 5 mg tabletta 56x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/009 |
| Zalasta 5 mg tabletta 35x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/008 |
| Zalasta 5 mg tabletta 28x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/007 |
| Zalasta 5 mg tabletta 14x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/006 |
| Zalasta 5 mg tabletta 70x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/010 |
| Zalasta 7,5 mg tabletta 35x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/013 |
| Zalasta 7,5 mg tabletta 28x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/012 |
| Zalasta 7,5 mg tabletta 70x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/015 |
| Zalasta 7,5 mg tabletta 14x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/011 |
| Zalasta 7,5 mg tabletta 56x (OPA/Al/PVC/Al fólia) |
- |
EU/1/07/415/014 |
