1. A GYÓGYSZER NEVE
Parnassan 2,5 mg filmtabletta
Parnassan 5 mg filmtabletta
Parnassan 7,5 mg filmtabletta
Parnassan 10 mg filmtabletta
Parnassan 15 mg filmtabletta
Parnassan 20 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg és 20 olanzapin filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyagok:
Egy filmtabletta 54,173 mg; ill. 108,345 mg; ill. 162,518 mg; ill. 216,690 mg; ill.162,518 mg; ill. 216.690 mg laktóz monohidrátot és 0,06 mg; ill. 0,12 mg; ill. 0,18 mg; ill. 0,24 mg; ill. 0,18 mg; ill. 0,24 mg szója lecitint tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Parnassan 2,5 mg filmtabletta:
Kerek, mindkét oldalán domború, fehér, 6 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „N23” mélynyomású jelöléssel.
Parnassan 5 mg filmtabletta:
Kerek, mindkét oldalán domború, fehér, 8 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „N24” mélynyomású jelöléssel.
Parnassan 7,5 mg filmtabletta:
Kerek, mindkét oldalán domború, fehér, 9 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „N25” mélynyomású jelöléssel.
Parnassan 10 mg filmtabletta:
Kerek, mindkét oldalán domború, fehér, 10 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „N26” mélynyomású jelöléssel.
Parnassan 15 mg filmtabletta:
Hosszúkás, mindkét oldalán domború, fehér, 14 mm x 5,5 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „N27” mélynyomású jelöléssel.
Parnassan 20 mg filmtabletta:
Hosszúkás, mindkét oldalán domború, fehér, 15 mm x 6 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „N28” mélynyomású jelöléssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Felnőttek:
A Parnassan a schizophrenia kezelésére javallt.
Azoknál a betegeknél, akik a kezdeti terápiára jól reagáltak, a Parnassan a klinikai javulás fenntartásában is hatékonynak bizonyult a fenntartó kezelés alatt.
A Parnassan közepes fokú, illetve súlyos mániás epizód kezelésére javallt.
Az olanzapin a visszaesés megelőzésére is javallt azoknál a bipoláris zavarban szenvedő betegeknél, akik a mániás epizód során reagáltak az olanzapin kezelésre (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Felnőttek
Schizophrenia: Az olanzapin ajánlott kezdő dózisa 10 mg/nap.
Mániás epizód: A kezdő dózis monoterápiában 15 mg/nap egyszeri adagban, vagy kombinált terápiában 10 mg/nap (lásd 5.1 pont).
A visszaesés megelőzése bipoláris zavarban: Az ajánlott kezdő dózis 10 mg/nap. Azoknál a betegeknél, akik a mániás epizód kezelésekor olanzapint kapnak, a visszaesés megelőzésére ugyanekkora dózissal a terápia folytatása javasolt. Ha egy újabb mániás, kevert vagy depresszív epizód lép fel, az olanzapin kezelést folytatni kell (a dózis megfelelő kiválasztásával), a hangulati tüneteknek klinikailag megfelelő kiegészítő terápiájával, ha klinikailag indokolt.
Schizophrenia, mániás epizód és a bipoláris zavar kiújulásának megelőzésének kezelése során a napi adagot a klinikai kép alapján lehet módosítani az 5-20 mg/nap dózistartományban. Az ajánlott kezdő dózisnál nagyobb adagot csak a klinikai állapot megfelelő újraértékelése után tanácsos adni és a dózisemelések között rendszerint legalább 24 órás intervallumot hagyva lehet alkalmazni.
Gyermekek
A Parnassan nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők számára a biztonságosságra és ahatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Serdülő betegek bevonásával történt rövidtávúvizsgálatokban nagyobb mértékű súlygyarapodást, lipidszint- és prolaktinszint-változásokatjelentettek, mint a felnőtt betegek vizsgálataiban (lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pont).
Időskorúak
Alacsonyabb kezdő dózis (5 mg/nap) általában nem szükséges, azonban 65 éves és idősebb betegekesetében mérlegelendő, ha azt egyéb klinikai tényezők indokolják (lásd 4.4 pont).
Vese- és/vagy májkárosodában szenvedő betegek
Alacsonyabb kezdő dózis (5 mg) alkalmazása mérlegelendő ilyen betegeknél. Közepes fokúmájelégtelenség (cirrhosis, Child-Pugh stádium A vagy B) eseteiben a kezdő dózis 5 mg legyen, amitcsak kellő elővigyázatossággal ajánlott emelni.
Nemek szerinti különbség
A kezdő dózist és a dózistartományt nem indokolt rutinszerűen módosítani női betegek esetén a férfibetegekhez képest.
Dohányzók
A kezdő dózist és a dózistartományt nem indokolt rutinszerűen módosítani a nemdohányzók esetén adohányzókhoz képest.
Amennyiben egyszerre több tényező is jelen van, ami a metabolizmust lassíthatja (női nem, idős kor, nemdohányzás), alacsonyabb kezdő adagot tanácsos választani, és ezen betegeknél a dózis emelése (amennyiben szükséges), óvatosságot igényel.
(Lásd 4.5 és 5.2 pont.)
Az alkalmazás módja
Az olanzapin étkezéstől függetlenül szedhető, mivel a táplálék nem befolyásolja a felszívódását. A kezelés befejezésekor megfontolandó az adagok fokozatos csökkentése.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
- A Parnassan tabletta szója lecitint tartalmaz. Szójára allergiás betegek a készítményt nem szedhetik.
- Szűk zugú glaucoma ismert kockázata.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az antipszichotikus kezelés során a beteg klinikai állapotának javulása több naptól néhány hétig tarthat. Ezen időszak alatt a beteget szorosan ellenőrizni kell.
Demenciával összefüggő pszichózis és/vagy viselkedési zavarok
A demenciával összefüggő pszichózis és/vagy viselkedési zavarok kezelése nem tartozik a Parnassanjóváhagyott indikációi közé, és a mortalitás növekedése, valamint a cerebrovascularis katasztrófakockázata miatt alkalmazása nem javasolt a betegek ezen csoportjában. A demenciával kapcsolatospszichózisban és/vagy viselkedési zavarban szenvedő idős betegek (átlagos életkor 78 év) placebokontrollos(6-12 hét időtartamú) klinikai vizsgálatai során az olanzapinnal kezelt betegekhalálozásának incidenciája kétszer magasabb volt a placebóval kezelt betegekénél (sorrendben: 3,5%vs. 1,5%). A halálozás magasabb incidenciája nem függött össze az olanzapin adagjával (az átlagosnapi adag 4,4 mg) vagy a kezelés időtartamával. Azok a kockázati tényezők, amelyek ebben abetegpopulációban hajlamosíthatnak a mortalitás növekedésére, a következők: 65 év feletti életkor,dysphagia, sedatio, alultápláltság és dehidráció, tüdőbetegségek (pl. pneumonia aspiratióval vagyanélkül) vagy benzodiazepinek egyidejű használata. Azonban az olanzapinnal kezelt betegekhalálozási incidenciája ezektől a kockázati tényezőktől függetlenül magasabb volt, mint a placebóvalkezelt betegeké.
Ugyanezen klinikai vizsgálatok során cerebrovascularis nemkívánatos eseményeket jelentettek (pl. stroke, transiens ischaemiás attack), melyek között halálos kimenetelűek is voltak. Az olanzapinnal kezelt betegeknél a cerebrovascularis nemkívánatos események incidenciája háromszor magasabb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél (sorrendben: 1,3% vs 0,4%). Minden, olanzapinnal és placebóval kezelt betegnél, akinél cerebrovascularis esemény jelentkezett, voltak előzetesen fennálló kockázati tényezők. A 75 év feletti életkor és a vascularis/kevert demencia - az olanzapin-kezelés tekintetében - a cerebrovascularis nemkívánatos események szempontjából kockázati tényezőknek bizonyultak. Az olanzapin hatásossága nem volt bizonyított ezekben a vizsgálatokban.
Parkinson-kór
Parkinson-kóros betegeknél a dopamin-agonista kiváltotta pszichózis kezelésére a Parnassanalkalmazása nem javasolt. A klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran jelezték a Parkinson-kórtünetegyüttesének és a hallucinációknak a romlását, gyakrabban, mint placebo-kezelés mellett (lásd4.8 pont), és a pszichotikus tünetek kezelésében az olanzapin nem volt hatékonyabb a placebónál.Ezekben a vizsgálatokban kezdeti követelmény volt, hogy a betegek állapota a Parkinson elleni(dopamin-agonista) gyógyszerek legalacsonyabb hatékony adagja mellett stabil legyen, és az egészvizsgálat során ugyanazokat a Parkinson elleni gyógyszereket és adagolásokat kapják. Az olanzapin kezeléstnapi 2,5 mg-os adaggal kezdték és a vizsgáló megítélése alapján legfeljebb napi 15 mg-osadagig titrálták.
Neurolepticus malignus syndroma (NMS)
Az NMS egy potenciálisan életveszélyes állapot, melyet a neuroleptikumok alkalmazásávalkapcsolatban írtak le. NMS előfordulását ritkán olanzapin-kezelés kapcsán is jelentettek. Az NMSklinikai jelei: hyperpyrexia, izomrigiditás, megváltozott tudatállapot és a vegetatív instabilitás jelei(szabálytalan pulzus vagy ingadozó vérnyomás, tachycardia, verejtékezés és cardialis dysrhythmia). Atovábbi jelek közé tartozhat az emelkedett kreatin-foszfokináz szint, a myoglobinuria(rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. NMS-ra jellemző jelek és tünetek észlelésekor, illetveismeretlen eredetű, az NMS klinikai megnyilvánulásai nélkül fennálló magas láz esetén mindenneuroleptikumnak, köztük az olanzapinnak az adagolását is fel kell függeszteni.
Hyperglycaemia és diabetes
Nem gyakran beszámoltak hyperglycaemia és/vagy diabetes kialakulásáról vagy exacerbatiójáról, amely esetenként ketoacidosissal vagy kómával szövődött és néhány esetben halállal végződött (lásd 4.8 pont). Néhányszor beszámoltak az ezt megelőző testsúlynövekedésről, ami hajlamosító tényező lehet. Megfelelő klinikai ellenőrzés ajánlott, az antipszichotikumokra vonatkozó irányelvek szerint, pl. a vércukorszint mérése a kezelés megkezdése előtt, 12 héttel az olanzapin-kezelés megkezdése után és azt követően évente.
Antipszichotikus hatású szerekkel -beleértve az olanzapint- kezelt betegeknél figyelni kell a hyperglykaemia okozta panaszokat és tüneteket (mint a polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), és a diabeteses betegeket, illetve azon betegeket, akiknél fennállnak a diabetes kockázati tényezői rendszeresen ellenőrizni kell, hogy vércukorszint szabályozásuk nem rosszabbodott-e. Rendszeresen ellenőrizni kell a testtömeget, pl. a kezelés megkezdése előtt, 4, 8 és 12 héttel az olanzapin-kezelés megkezdése után és azt követően negyedévente.
Lipidszint-változások
Placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a lipidszintek nemkívánatos változásait észlelték az olanzapinnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A lipidszint-változásokat a klinikai helyzetnek megfelelő módon kell kezelni különösen a dyslipidaemiás betegeknél és a lipid-anyagcserezavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél. Antipszichotikus hatású szerekkel kezelt betegeknél -beleértve az olanzapint- az antipszichotikumokra vonatkozó irányelveknek megfelelően rendszeresen ellenőrizni kell a lipidszinteket, pl. a kezelés megkezdése előtt, 12 héttel az olanzapin-kezelés megkezdése után és azt követően 5 évente.
Antikolinerg hatás
Míg az olanzapin
in vitro antikolinerg hatást mutatott, a klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok szerint az ezzel összefüggő események incidenciája alacsony volt. Mindazonáltal, mivel kísérőbetegségekben szenvedő betegek olanzapin kezelésével kapcsolatban kevés a klinikai tapasztalat, ezért óvatosság szükséges prostata hypertrophiában, paralytikus ileusban és hasonló állapotokban.
Májműködés
Gyakran megfigyelték a hepatikus aminotranszferázok, alanin transzferáz (ALT), aszpartát transzferáz (AST) átmeneti, tünetmentes megemelkedését, különösen a kezelés kezdetén. Emelkedett ALT és/vagy AST észlelésekor, a májkárosodás klinikai jelei és tünetei esetén, a máj korlátozott funkcionális kapacitásával járó állapot fennállásakor, vagy potenciálisan hepatotoxikus gyógyszer egyidejű adása mellett az olanzapin alkalmazása csak kellő óvatossággal történhet és kontrollvizsgálat elvégzéséről kell gondoskodni. Amennyiben hepatitis igazolható (beleértve a hepatocelluláris, cholestasissal kísért vagy kevert típusú májkárosodást), az olanzapin kezelést abba kell hagyni.
Neutropenia
Az olanzapint fokozott elővigyázatossággal kell adni bármely okból kialakult leukopenia és/vagy neutropenia, egyidejű neutropeniát okozó gyógyszeres kezelés, gyógyszer által kiváltott csontvelődepresszió/toxicitás a kórelőzményben, társbetegség által kiváltott csontvelődepresszió, sugár- vagy kemoterápia, hypereosinophiliával járó vagy myeloproliferativ kórképek esetén. Olanzapin és valproát együttes alkalmazásakor gyakran írtak le neutropeniát (lásd 4.8 pont).
A kezelés abbahagyása
Az olanzapin kezelés hirtelen leállítását követően ritkán (≥0,01% és <0,1%) a következő tünetekről számoltak be: verejtékezés, álmatlanság, tremor, nyugtalanság, hányinger vagy hányás.
QT szakasz
Klinikai vizsgálatokban jelentős QTc megnyúlás (Fridericia szerinti QT korrekció [QTcF] ≥500 millisecundum [msec] bármikor a vizsgálat során, azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor a QTcF<500 msec volt) nem gyakran (0,1% - 1%) fordult elő az olanzapinnal kezelt betegeknél, és a társuló cardialis eseményekben nem volt szignifikáns eltérés a placebo-csoporthoz képest. Azonban hasonlóan egyéb antipszichotikumokhoz, kellő körültekintés szükséges, ha az olanzapint egyéb QTcmegnyúlást okozó gyógyszerrel adják együtt, különösen idős korban, valamint veleszületett hosszú QT-szindrómás betegeknél, pangásos szívelégtelenségben, szívizom hypertrophiában, hypokalaemiában vagy hypomagnesaemiában.
Thromboembolisatio
Az olanzapin-kezelés és a vénás thromboembolisatio időbeni kapcsolatát nem gyakran (≥0.1% és <1%) jelentették. A vénás thromboembolisatio és az olanzapin-kezelés között oki összefüggést nem állapítottak meg. Mindazonáltal, mivel a schizophreniában szenvedő betegeknél gyakran észlelhetők a vénás thromboembolisatio szerzett kockázati tényezői, a vénás thromboembolisatio (VTE) minden lehetséges rizikófaktorát (pl. a betegek immobilizációját) azonosítani kell, és preventív lépéseket kell tenni.
Általános központi idegrendszeri hatás
Az olanzapin központi idegrendszeri hatásai miatt a centrálisan ható egyéb gyógyszerekkel és alkohollal való együttes adásakor óvatosság szükséges. Az olanzapin az
in vitro mutatott dopamin-antagonista hatása miatt gátolhatja a direkt vagy indirekt dopamin-agonisták hatását.
Görcsrohamok
Az olanzapint csak kellő körültekintéssel szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében görcsroham vagy a görcsküszöböt csökkentő tényezők szerepelnek. Olanzapinnal kezelt betegeknél nem gyakran leírták görcsrohamok előfordulását. A legtöbb ilyen esetben szerepelt az anamnézisben görcsroham vagy annak rizikófaktorai.
Tardiv dyskinesia
Egy évig vagy ennél rövidebb ideig tartó összehasonlító vizsgálatokban az olanzapin esetében a kezelés során kialakuló dyskinesia incidenciája statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt. Mindazonáltal, hosszan tartó expozíció során a tardiv dyskinesia kialakulásának kockázata növekszik, ezért a tardiv dyskinesia jeleinek vagy tüneteinek észlelése esetén mérlegelni kell az olanzapin adagjának csökkentését vagy a kezelés abbahagyását. A terápia megszüntetése után ezek a tünetek átmenetileg súlyosbodhatnak, vagy éppenséggel csak utána jelentkezhetnek.
Orthostaticus hipotonia
Orthostaticus hypotoniát észleltek ritkán idős betegeknél az olanzapinnal végzett klinikai vizsgálatok során. Más antipszichotikumok alkalmazásához hasonlóan 65 éves kor felett a vérnyomás rendszeres ellenőrzése javasolt.
Hirtelen szívhalál
Az olanzapin forgalomba hozatalát követő jelentésekben hirtelen haláleseteket írtak le az olanzapint alkalmazó betegeknél. Egy retrospektív obszervációs kohorsz vizsgálatban az olanzapinnal kezelt betegeknél megközelítőleg kétszeres volt a feltételezett hirtelen szívhalál kockázata azokhoz a betegekhez képest, akik nem szedtek antipszichotikumokat. A vizsgálatban az olanzapin kockázata hasonló volt egy összesített elemzésben szereplő, atípusos antipszichotikumok kockázatához.
Gyermekek
A Parnassan alkalmazása nem javallt gyermekeknél és 18 éves kor alatti serdülőknél. 13-17 évesbetegeket bevonó vizsgálatok során többféle mellékhatást jelentettek, beleértve a hízást, változásokat ametabolikus paraméterekben és a prolaktinszintek emelkedéseit. Ezen események hosszú távú következményeit nem vizsgálták így azok nem ismertek (lásd 4.8 és 5.1 pont).
Laktóz
A Parnassan filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Szója
A Parnassan filmtabletta szója lecitint tartalmaz. Azok a betegek, akik allergiásak a szójára, nem szedhetik ezt a gyógyszert.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Gyermekek
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttekkel végeztek.
Az olanzapin hatását befolyásoló potenciális interakciók
Az olanzapin a CYP1A2-n keresztül metabolizálódik, ezért olyan vegyületek, melyek kifejezetten ezt az izoenzimet indukálják vagy gátolják, befolyásolhatják az olanzapin farmakokinetikáját.
CYP1A2 indukció
A dohányzás, valamint a karbamazepin kezelés fokozhatja az olanzapin metabolizmusát, ami csökkent olanzapin koncentrációhoz vezethet. Csak enyhe, illetve mérsékelt olanzapin clearance növekedést észleltek. Ennek klinikai következményei valószínűleg nem jelentősek, de javasolt a monitorozás, és szükség esetén megfontolandó az olanzapin adag emelése (lásd 4.2 pont).
CYP1A2 gátlás
A fluvoxamin, ami specifikus CYP1A2 inhibitor, szignifikánsan gátolja az olanzapin metabolizmusát. Fluvoxamin alkalmazását követően az olanzapin Cmax értéke nemdohányzó nőknél átlagosan 54%-kal, dohányzó férfiaknál 77%-kal nőtt. Az olanzapin AUC értékének átlagos növekedése 52%, ill. 108% volt. Fluvoxamint vagy bármely más CYP1A2 aktivitást gátló szert, pl. ciprofloxacint szedő betegeknél megfontolandó az alacsonyabb kezdő olanzapin dózis alkalmazása. Amennyiben CYP1A2 inhibitor kezelést kezdenek a betegnél, mérlegelni kell az olanzapin adagjának csökkentését.
Csökkent biohasznosulás
Az aktív szén 50-60%-kal csökkenti a per os alkalmazott olanzapin biohasznosulását, ezért az olanzapin bevétele előtt vagy után legalább 2 órával javasolt alkalmazni.
A fluoxetin (CYP2D6 inhibitor), valamint a savközömbösítők (alumínium, magnézium) vagy cimetidin egyszeri adagja nem befolyásolta szignifikánsan az olanzapin farmakokinetikáját.
Az olanzapin lehetséges hatása egyéb gyógyszerekre
Az olanzapin antagonizálhatja a direkt és indirekt dopamin agonisták hatását.
Az olanzapin
in vitro nem gátolja a fő CYP450 izoenzimeket (pl. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Így különösebb interakció nem várható, amit az
in vivo vizsgálatok is igazoltak, melyek során az olanzapin nem befolyásolja a triciklikus antidepresszánsok (melyeket főként a CYP2D6-on keresztül metabolizálódnak), a warfarin (CYP2C9), a teofillin (CYP1A2) és a diazepám (CYP3A4 és 2C19) metabolizmusát.
Az olanzapin lítiummal vagy biperidennel való együttadása esetén nem írtak le interakciót.
A valproát plazmaszintjének monitorozásakor észlelt adatok nem utalnak arra, hogy egyidejű olanzapin kezelés bevezetése után a valproát adagját módosítani kellene.
Általános központi idegrendszeri hatás
Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik alkoholt fogyasztanak, vagy olyan gyógyszereket kapnak, melyek a központi idegrendszer depresszióját válthatják ki.
Demenciában szenvedő Parkinson-kóros betegeknél az olanzapin egyidejű alkalmazása Parkinson-kór elleni gyógyszerekkel nem javasolt (lásd 4.4 pont).
QTc szakasz
Óvatosság szükséges, ha az olanzapint olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy a QTc-szakasz megnyúlását okozzák (lásd 4.4 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Terhes nőknél nem végeztek célzott és megfelelően kontrollált klinikai vizsgálatokat. Amennyiben az olanzapinnal kezelt beteg a terápia ideje alatt terhes lesz vagy terhességet tervez, értesítse kezelőorvosát. Mindazonáltal, mivel a humán tapasztalat korlátozott, terhesség alatt az olanzapin csak akkor alkalmazható, ha a potenciális előny indokolja a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot.
Ha az antipszichotikumokat -beleértve az olanzapint- a terhesség harmadik trimesztere alatt alkalmazzák, a szülést követően az újszülöttben fennáll a mellékhatások, például változó súlyosságú és idejű extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek, kialakulásának kockázata. Előfordultak agitációval, hipertóniával, hipotóniával, tremorral, aluszékonysággal, respiratorikus distresszel járó esetek, valamint táplálkozási zavarral kapcsolatos mellékhatás-jelentések. Az újszülötteket emiatt alapos megfigyelés alatt kell tartani.
Szoptatás
Egészséges szoptató nőkön végzett klinikai vizsgálatban az olanzapin kiválasztódott az anyatejbe. A becslések szerint a csecsemők átlagos expozíciója (mg/kg) steady state állapotban az anyai olanzapin adagjának (mg/kg) 1,8%-a volt. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne szoptassák a csecsemőt, ha olanzapint szednek.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az olanzapin aluszékonyságot és szédülést okozhat, ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gépjárművezetés és a veszélyes gépek kezelésének kockázatára.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Felnőttek
A klinikai vizsgálatok során az olanzapin alkalmazásával kapcsolatosan megfigyelt leggyakoribb (a betegek ≥1%-ánál észlelt) mellékhatás az aluszékonyság, súlygyarapodás, eosinophilia, prolaktin-, koleszterin-, vércukor- és triglicerid-szintek emelkedése (lásd 4.4 pont), glucosuria, étvágyfokozódás, szédülés, akathisia, parkinsonismus, leukopenia, neutropenia (lásd 4.4 pont), dyskinesia, orthostaticus hypotonia, antikolinerg hatások, a hepatikus aminotranszferázok átmeneti, tünetmentes emelkedése (lásd 4.4 pont), kiütés, gyengeség, fáradtság, pyrexia, arthralgia, alkalikus foszfatáz-szintek emelkedése, magas gamma-glutamil-transzferáz, magas húgysav szint, kreatin-foszfokináz-szint emelkedése és oedema volt.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A következő táblázat a spontán jelentésekből származó és a klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat és laboratóriumi vizsgálati eredményeit sorolja fel. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A felsorolt gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
|
Eosinophilia
Leukopenia10
Neutropenia10 |
|
Thrombocytopenia11 |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek |
|
|
Túlérzékenység11 |
|
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
| Súlygyarapodás1 | Koleszterinszintek emelkedése2,3
Vércukorszintek emelkedése4
Trigliceridszintek emelkedése2,5
Glucosuria
Étvágyfokozódás | Diabetes kialakulása
vagy exacerbatiója,
esetenként
ketoacidosissal vagy
kómával szövődve,
beleértve néhány
halállal végződö esetet (lásd 4.4 pont)11 | Hypothermia12 |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek |
| Aluszékonyság | Szédülés
Akathisia6
Parkinsonismus6
Dyskinesia6 | Görcsrohamok, melyek kapcsán anamnézisben szereplő görcsrohamról
vagy annak kockázati
tényezőiről számoltak
be11
Dystonia (beleértve az oculogyriát)11
Tardiv dyskinesia11
Amnesia9
Dysarthria | Neuroleptikus
malignus szindróma
(lásd 4.4 pont)12
A kezelés leállítását
követő tünetek7,12 |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
|
|
Epistaxis9 |
|
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
|
|
Bradycardia
QTc-megnyúlása (lásd 4.4 pont) | Kamrai
tachycardia/fibrilláció
hirtelen bekövetkező
halál (lásd 4.4 pont)11 |
| Érbetegségek és tünetek |
| Orthostaticus hypotonia10 |
|
Thrombo-embolisatio
(beleértve a pulmonalis
emboliát és mélyvénás
thrombosist) (lásd 4.4 pont) |
|
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
|
Enyhe, átmeneti antikolinerg hatások, beleértve a székrekedést és a szájszárazságot | Hasi puffadás9 | Pancreatitis11 |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
|
Hepatikus
transzaminázok (ALT, AST) aktivitásának átmeneti, tünetmentes
emelkedése, leginkább a kezelés elején (lásd a 4.4 pont) |
|
Hepatitis (beleértve a hepatocelluláris,
cholestasissal kísért
vagy kevert típusú
májkárosodást)11 |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
|
Kiütés | Fényérzékenységi reakció
Hajhullás |
|
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
|
Arthralgia9 |
|
Rhabdomyolysis11 |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
|
|
Vizelet inkontinencia Vizeletretenció
Nehezebben induló
vizeletürítés11 |
|
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
|
Férfiaknál erectilis dysfunctio Csökkent libido férfiaknál és nőknél | Amenorrhea, emlők meg-nagyobbodása
Galactorrhea nőknél Gynecomastia/
emlők meg-nagyobbodása férfiaknál | Priapismus |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
|
Gyengeség
Fáradtság
Oedema
Pyrexia10 |
|
|
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
| Emelkedett prolaktin szintek8 | Alkalikus foszfatáz emelkedett10
Kreatin- foszfokináz emelkedett11
Gamma-glutamil-transzferáz magas10
Húgysav szint emelkedett10 | Összbilirubinszint emelkedett |
|
| A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek |
|
|
|
Újszülöttkori elvonási tünetek (lásd 4.6 pont) |
| | | | |
1 Klinikailag jelentős súlygyarapodást figyeltek meg minden kiindulási testtömeg index (BMI) kategóriában. Rövid távú kezelést követően (medián időtartam 47 nap) az olanzapin expozíciót megelőző testtömeg ≥7%-os növekedése nagyon gyakori (22,2%), ≥15%-os növekedése gyakori (4,2%) és ≥25%-os emelkedése nem gyakori (0,8%) volt. Hosszútávú (legalább 48 hét) expozíció esetén nagyon gyakori volt a betegek expozíciót megelőző testtömegének ≥7% ≥15% és ≥25%-os növekedése növekedése (64,4%, 31,7% illetve 12,3%).
2 Az éhomi lipidértékek (összkoleszterin, LDL-koleszterin és trigliceridek) átlagos emelkedése nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknél az olanzapin expozíciót megelőzően nem volt a lipid anyagcsere zavarára utaló lelet.
3 Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi szinteknél (<5,17 mmol/l) észlelték, melyek értékei magas szintre emelkedtek (≥6,2 mmol/l). Az olanzapin expozíciót megelőző határértéken lévő éhomi koleszterinszint (≥5,17 - <6,2 mmol/l) magas szintre emelkedése (≥6,2 mmol/l) nagyon gyakori volt.
4 Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi szinteknél (<5,56 mmol/l) észlelték, melyek értékei magas szintre emelkedtek (≥7 mmol/l).
Az olanzapin expozíciót megelőző határértéken lévő éhomi vércukorszint (≥5,56 - <7 mmol/l) magas szintre emelkedése (≥7 mmol/l) nagyon gyakori volt.
5 Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi szinteknél (<1,69 mmol/l) észlelték, melyek értékei magas szintre emelkedtek (≥2,26 mmol/l). Az olanzapin expozíciót megelőző határértéken lévő éhomi trigliceridszint (≥1,69 mmol/l - <2,26 mmol/l) magas szintre emelkedése (≥2,26 mmol/l) nagyon gyakori volt.
6 A klinikai vizsgálatok során a parkinsonismus és dystonia incidenciája szám szerint magasabb volt az olanzapinnal kezelt betegek körében, mint a placebo-csoportban, azonban statisztikailag nem volt szignifikáns különbség. Az olanzapinnal kezelt betegekben ritkábban fordult elő parkinsonismus, akathisia és dystonia, mint a haloperidol titrált dózisaival kezelteknél. Mivel az előzetesen fennálló individuális akut és tardiv extrapyramidális mozgászavarokról nem áll rendelkezésre részletes információ, e pillanatban még nem jelenthető ki, hogy az olanzapin kisebb mértékben okoz tardiv dyskinesiát és/vagy más tardiv extrapyramidális tüneteket.
7 Az olanzapin kezelés hirtelen leállítását követően jelentettek akut tüneteket, mint pl. verejtékezést, álmatlanságot, tremort, nyugtalanságot, hányingert és hányást.
8 A legfeljebb 12 hétig tartó klinikai vizsgálatok során a vizsgálat megkezdésekor normál prolaktinszintű, olanzapinnal kezelt betegek megközelítőleg 30%-ánál haladták meg a prolaktin-plazmakoncentrációk a normálérték felső határát. Ezeknek a betegeknek a többségénél az emelkedés általában enyhe volt, és a normálérték felső határának kétszerese alatt maradt.
9 Az Olanzapin Integrált Adatbázisban (Olanzapine Integrated Database) szereplő klinikai vizsgálatokból azonosított mellékhatás.
10 Az Olanzapin Integrált Adatbázisban (Olanzapine Integrated Database) szereplő klinikai vizsgálatokból mért értékek kiértékelése alapján.
11 Forgalomba hozatalt követő spontán bejelentésből beazonosított mellékhatás, amelynek a gyakoriságát az Olanzapin Integrált Adatbázis (Olanzapine Integrated Database) felhasználásával határozták meg.
12 Forgalomba hozatalt követő spontán bejelentésből beazonosított mellékhatás, amelynek a gyakoriságát az Olanzapin Integrált Adatbázis (Olanzapine Integrated Database) felhasználásával, a 95%-os konfidencia intervallum felső határán becsülték meg.
Hosszútávú expozíció (legalább 48 hét)
Az idő múlásával nőtt azon betegek aránya, akiknek a testtömegében, glükóz-értékében, teljes LDL/HDL-koleszterin értékében vagy a triglicerid értékében kedvezőtlen, klinikailag szignifikáns változások léptek fel. Azoknál a felnőtt betegeknél, akiknek a kezelése 9-12 hónapig tartott, az átlagos vércukorszint emelkedés mértéke kb. 6 hónap után lelassult.
További információk speciális populációkról
Demenciában szenvedő idős betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során az olanzapin-kezelés a placebóhoz képest magasabb halálozással és cerebrovascularis mellékhatásokkal volt összefüggésbe hozható. (lásd 4.4 pont).
Ebben a betegcsoportban az olanzapin használatával kapcsolatos nagyon gyakori mellékhatások a járászavar és az elesések voltak. Gyakran figyeltek meg tüdőgyulladást testhőmérséklet emelkedést, levertséget, erythemát, vizuális hallucinációkat és vizelet inkontinenciát.
Parkinson betegséggel összefüggő, gyógyszer-(dopamin agonista) indukálta pszichózisban szenvedő betegek klinikai vizsgálatai során, nagyon gyakran a parkinsonos tünetegyüttes és a hallucinációk súlyosbodását és gyakoribb megjelenését figyelték meg a placeboval összehasonlítva.
Egy, a bipoláris mániában szenvedő betegek bevonásával készült klinikai vizsgálat során valproát és olanzapin együttes alkalmazása esetén a neutropenia incidenciája 4,1% volt, amit elősegíthetett a valproát magas vérszintje. Olanzapin és lítium vagy valproát együttes adásakor gyakrabban (≥10%) fordult elő tremor, szájszárazság, étvágyfokozódás és súlygyarapodás. Gyakran jeleztek beszédzavart is. Olanzapin és lítium vagy divalproex együttes adásakor az akut (legfeljebb 6 hétig tartó) kezelés alatt a betegek 17,4%-ánál fordult elő a kiindulási testtömeg ≥7%-os növekedése. Hosszú távú (legfeljebb 12 hónapig tartó) olanzapin-kezelés során, amikor a bipoláris zavarban szenvedő betegek visszaesésének megakadályozása volt a cél, a betegek 39,9%-ánál fordult elő a kiindulási testtömeg ≥7%-os növekedése.
Gyermekek
A Parnassan nem javallt gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők kezelésére. Bár nem végeztek olyan klinikai vizsgálatokat, melyek a serdülőket felnőttekkel hasonlították volna össze, a serdülők bevonásával végzett vizsgálatok adatait összehasonlították a felnőtt vizsgálatok adataival.
A következő táblázat azokat a mellékhatásokat foglalja össze, melyeket gyakrabban jelentettek serdülő (13-17 éves) betegeknél, mint felnőtteknél, illetve azokat a mellékhatásokat, melyeket csak serdülő betegek bevonásával végzett rövid távú klinikai vizsgálatok során azonosítottak. Klinikailag jelentős súlygyarapodás (≥7%) előfordulása gyakoribbnak tűnik a serdülő populációban a hasonló expozíciónak kitett felnőttekhez képest. A testtömeg gyarapodás nagysága és azon serdülő betegek aránya, akiknél klinikailag szignifikáns testtömeg gyarapodás lépett fel, nagyobb volt hosszútávú expozíció (legalább 24 hét) esetén, mint a rövid távú kezelésnél.
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A felsorolt gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10).
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Súlygyarapodás13, Emelkedett trigliceridszintek14, étvágyfokozódás.
Gyakori: Emelkedett koleszterin szintek15 |
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Sedatio (beleértve a hypersomniát, levertséget, aluszékonyságot). |
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Szájszárazság |
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nagyon gyakori: Emelkedett hepatikus transzamináz-aktivitás (ALT/AST; (lásd 4.4 pont). |
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori: Összbilirubinszint csökkenése, emelkedett GGT-aktivitás, emelkedett prolaktinszintek16. |
13 Rövid távú kezelést követően (medián időtartam 22 nap) az olanzapin expozíciót megelőző testtömeg (kg) ≥7%-os növekedése nagyon gyakori (40,6%), a ≥15%-os növekedése gyakori (7,1%) és ≥25%-os növekedése nem gyakori (2,5%) volt. Hosszútávú (legalább 24 hetes) kezelés esetén a betegek 89,4%-ánál nőtt az expozíciót megelőző testtömeg ≥7%-kal 55,3%-nál nőtt az expozíciót megelőző testtömeg ≥15%-kal és 29,1%-nál nőtt az expozíciót megelőző testömeg ≥25%-kal.
14 Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi szinteknél (<1,016 mmol/l) észlelték, melyek értékei magas szintre emelkedtek (≥1,467 mmol/l). Az olanzapin expozíciót megelőző határértéken lévő éhomi trigliceridszint (≥1,016 mmol/l - <1,467 mmol/l) magas szintre emelkedtek (≥1,467 mmol/l).
15 Az olanzapin expozíciót megelőző normál éhomi koleszterin szint (<4,39 mmol/l) magasra emelkedését (≥5,17 mmol/l) gyakran észlelték. Az olanzapin expozíciót megelőző határértéken lévő éhomi koleszterinszint (≥4,39 - <5,17 mmol/l) magasra emelkedése (≥5,17 mmol/l) nagyon gyakori volt.
16 A plazma prolaktinszintek emelkedését a serdülőkorú betegek 47,4%-ánál jelentették.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az
V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Jelek és tünetek
A túladagolás kapcsán nagyon gyakran (incidencia: >10%) megfigyelhető tünetek közé tartozik a tachycardia, az agitatio/aggresszivitás, a dysarthria, a különböző extrapyramidális tünetek és a sedatiótól a comáig terjedő csökkent éberségi szint.
A túladagolás egyéb, orvosilag jelentős következményei közé tartozik a delírium, konvulzió, coma, esetleg neuroleptikus malignus szindróma, légzésdepresszió, aspiratio, hypertonia vagy hypotonia, szívritmuszavarok (a túladagolások kevesebb, mint 2%-ánál) és keringés- és légzés leállás. Közöltek fatális kimenetelt 450 mg akut túladagolása esetén is, azonban leírtak túlélést megközelítőleg 2 g orális olanzapin akut túladagolását követően is.
A túladagolás kezelése
Az olanzapin specifikus antidotuma nem ismert. Hánytatás nem javasolt. A túladagolás kezelésének szokásos eljárásai lehetnek indokoltak (gyomormosás, aktív szén alkalmazása). Az aktív szén használata az olanzapin biohasznosulását 50-60%-kal csökkentette.
A tüneti kezelést, valamint a vitális funkciók monitorozását a klinikai tünetek alapján kell végezni, beleértve a hypotonia és a keringésösszeomlás kezelését és a légzés támogatását. Adrenalin, dopamin vagy egyéb β-receptor stimuláló sympathomimetikum alkalmazása kerülendő, mivel ronthatják a fennálló hypotoniát. A cardiovascularis rendszer monitorozása szükséges az esetleges ritmuszavarok észlelése érdekében. A szoros orvosi felügyeletet és a monitorozást a beteg felépüléséig kell folytatni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Psycholepticumok, diazepinek, oxazepinek, thiazepinek és oxepinek, ATC kód: N05AH03.
Farmakodinámiás hatások
Az olanzapin antipszichotikus, antimániás és hangulatstabilizáló gyógyszer, amely számos receptorrendszeren keresztül fejti ki széles farmakológiai hatását.
A preklinikai vizsgálatokban az olanzapin a szerotonin- (5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6), a dopamin- (D1, D2, D3, D4, D5), az M1-M5 kolinerg muszkarin-receptorok, továbbá az α1-adrenerg és a H1-hisztamin receptorokhoz különböző mértékben kötődött (Ki;<100 nM). E receptorkötődési profilnak megfelelően állati viselkedési vizsgálatokban 5HT-, dopamin- és kolinerg-antagonista hatásúnak bizonyult.
In vitro és
in vivo tesztekben az 5HT2-serotonin receptorokhoz nagyobb affinitással kötődött, mint a D2-dopamin receptorokhoz. Az elektrofiziológiai vizsgálatok szerint az olanzapin szelektíven gátolta a mesolimbikus (A10) dopaminerg rendszert, míg csekély hatása volt a striatalis (A9) extrapiramidális rendszer motoros tevékenységére. Az olanzapin kisebb, catalepsiát még nem okozó adagban (mely effektus a motoros mellékhatásokra utalna) alkalmazva csökkentette a kondícionált elkerülési viselkedésválaszt, mely az antipszichotikus aktivitás jelzője. Néhány más antipszichotikus szertől eltérően az olanzapin "anxiolytikus" tesztben növeli a válaszadást.
Egészséges önkénteseknél egyszeri orális 10 mg adaggal végzett pozitronemissziós tomográfia (PET) vizsgálat során az olanzapin az 5HT2-serotonin receptorokhoz nagyobb affinitással kötődött, mint a D2-dopamin receptorokhoz. Ezenfelül, a schizophreniás betegeknél végzett SPECT (egyfotonos emissziós komputer tomográfia) vizsgálat kimutatta, hogy az olanzapinra reagáló betegeknél a striatalis D2-dopamin receptorok gátlása kisebb mértékű volt, mint néhány egyéb antipszichotikumra és risperidonra reagáló betegnél, míg a receptorgátlás hasonló volt a klozapinra reagáló betegeknél.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Kettő, két placebóval kontrollált vizsgálatban és kettő, három komparátorral kontrollált, összesen több mint 2900, mind pozitív, mind negatív tünetekkel bíró schizophreniás beteget bevonó klinikai vizsgálatban az olanzapinhoz mind a pozitív, mind a negatív tünetek vonatkozásában statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulás társult.
Egy multinacionális, kettős-vak, összehasonlító vizsgálatban, amelybe schizophreniában, schizoaffektív és rokon természetű betegségekben szenvedő betegeket (n=1481) vontak be, akik különböző mértékben társuló depresszív tüneteket mutattak (a Montgomery-Asberg depressziós skálán a kiindulási érték 16,6 volt), a prospektív szekunder analízis a hangulati pontszámok statisztikailag szignifikáns (p=0,001) javulását igazolta az olanzapin esetében (-6,0), összehasonlítva a haloperidollal (-3,1).
Bipoláris zavar mániás vagy kevert epizódjában 3 hetes kezelést követően az olanzapin a placebónál és a valproinsav nátriumsójánál (divalproex) hatékonyabbnak bizonyult a mániás tünetek csökkentésében. A mániás és depresszív tünetek mérséklődésének arányát tekintve az olanzapin hatékonysága a 6. és 12. héten hasonló volt a haloperidoléhoz. Lítiummal vagy valproáttal minimum 2 hétig kezelt betegeknél a terápia 10 mg olanzapinnal történő kiegészítése (az olanzapin lítiumal vagy valproáttal történő együttes adagolása) a mániás tüneteket jobban csökkentette, mint a lítium vagy valproát monoterápia a 6. hét után.
Egy 12 hónapig tartó, kiújulást megelőző vizsgálatban, melyben a bevont mániás epizódban lévő páciensek közül az olanzapin-kezelés hatására remissióba került betegeket ezután olanzapin- vagy placebo-terápiára randomizálták, az olanzapin a placebóhoz képest statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a bipoláris epizód visszatérését elsődleges végpontként tekintve. Az olanzapin a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns mértékben előnyösebb volt a mánia vagy a depressio kiújulását tekintve is.
Egy második, 12 hónapig tartó, kiújulást megelőző vizsgálatban, melybe a bevont mániás epizódban lévő páciensek közül az olanzapin és lítium kombinált kezelés hatására remissióba került betegeket ezután olanzapin vagy lítium monoterápiára randomizálták, az olanzapin statisztikailag nem volt kevésbé hatásos, mint a lítium a bipoláris epizód visszatérését elsődleges végpontként tekintve (olanzapin 30,0%, lítium 38,3%; p=0,055).
Egy 18 hónapig tartó kombinációs terápiás vizsgálatban, melybe olanzapin és egy hangulatstabilizáló készítmény kombinációjával (lítiummal vagy valproáttal) egyensúlyba került, mániás vagy kevert epizódban lévő betegeket vontak be, az olanzapin hosszútávú együttes adása lítiummal vagy valproáttal statisztikailag nem volt szignifikánsan hatásosabb a lítium vagy valproát monoterápiához képest a bipoláris epizód kiújulásának késleltetésében, melyet a tüneti (diagnosztikus) kritériumok szerint határoztak meg.
Gyermekek
Serdülőknél (13-17 éves korban) a tapasztalatok schizophreniában (6 hét) és bipoláris zavarhoz társuló mániában (3 hét) mutatott rövid távú hatásossági adatokra korlátozódnak, a vizsgálatokba kevesebb, mint 200 serdülőt vontak be. Az olanzapint flexibilis adagolásban alkalmazták, 2,5 mg kezdeti adaggal és napi 20 mg-os adagig terjedően. Az olanzapin-kezelés ideje alatt a serdülők súlygyarapodása szignifikáns mértékben nagyobb volt, mint a felnőtteké. Az éhomi teljes koleszterin-, LDL koleszterin-, triglicerid- és prolaktinszintek változásainak mértéke (lásd 4.4 és 4.8 pont) serdülőknél nagyobb volt, mint a felnőtteknél. Nincsenek adatok a terápiás hatás fenntartására vonatkozóan, és csak korlátozottan állnak rendelkezésre hosszú távú biztonságossági adatok (lásd 4.4 és 4.8 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Az olanzapin per os alkalmazást követően jól felszívódik, a plazma-csúcskoncentrációját a bevételt követő 5-8. órában éri el. Felszívódását az étkezés nem befolyásolja. A teljes per os alkalmazás biohasznosulása az intravénáséhoz képest nem ismeretes.
Eloszlás
A vérplazmában az (kb. 7-1000 ng/ml koncentrációig terjedő) olanzapin mintegy 93%-a fehérjékhez kötődött. Az olanzapin elsősorban albuminhoz és a savanyú α1-glikoproteinhez kötődik.
Biotranszformáció
Az olanzapin a májban konjugáció és oxidáció útján metabolizálódik. Fő keringő metabolitja, a 10‑N-glukuronid származék, nem jut át a vér-agy gáton. Metabolitjai, az N-dezmetil- és a 2‑hidroximetil származékai, melyek a citokróm-P450-CYP1A2 és P450-CYP2D6 enzimek közreműködésével képződnek, állatkísérletekben szignifikánsan kisebb
in vivo farmakológiai hatásúak, mint az olanzapin. A farmakológiai hatást nagyrészt az anyavegyület fejti ki.
Elimináció
Per os alkalmazást követően egészséges egyénekben az olanzapin átlagos eliminációs felezési ideje és clearance értéke a nemtől és az életkortól függően változik.
Egészséges időskorú egyénekben (65 éves kor felett) az átlagos eliminációs felezési idő hosszabb volt (51,8 óra, míg a fiatalabbaknál 33,8 óra) és a clearance csökkent (17,5 versus 18,2 l/óra). Az időskorúaknál észlelt farmakokinetikai variabilitás a fiatalabb populáció határértékein belül van. 65 évesnél idősebb 44 schizophreniás beteg esetében az alkalmazott 5-20 mg/nap adag olanzapin kapcsán megfigyelt nemkívánatos események nem különböztek a fiatalabb populációnál megfigyeltektől.
Nők esetében a per os alkalmazott olanzapin átlagos eliminációs felezési ideje a férfiakhoz képest kissé hosszabb volt (36,7 versus 32,3 óra) és a clearance csökkent (18,9 versus 27,3 l/óra). Azonban a női betegek esetén (n=467) 5-20 mg olanzapin szedésekor tapasztalt biztonságossági profil hasonló volt a férfiakéhoz (n=869).
Vesekárosodás
Vesekárosodott betegekben (kreatinin clearance <10 ml/perc) egészséges egyénekkel összehasonlítva az átlagos eliminációs felezési idők és a készítmény clearance-e között nem volt szignifikáns különbség (37,7 versus 32,4 óra, ill. 21,2 versus 25,0 l/óra). Az izotóppal jelölt olanzapinnak kb. 57%-a jelenik meg a vizeletben, főként metabolitok formájában.
Dohányzók
Dohányzó, enyhe májkárosodásban szenvedő betegekben az átlagos eliminációs felezési idő hasonlóképpen hosszabb volt és a clearance csökkent nemdohányzó egészséges egyénekhez képest (48,8 versus 39,3 óra, illetve 14,1 versus 18,0 l/óra).
Nemdohányzó nőknél és férfiaknál az átlagos eliminációs felezési idő hosszabb volt és a clearance csökkent a dohányzókéhoz képest (38,6 versus 30,4 óra, illetve 18,6 versus 27,7 l/óra).
Idősebbeknél, nőknél, illetve nemdohányzóknál az olanzapin plazma clearance-e alacsonyabb, a fiatalokhoz, férfiakhoz, illetve a dohányzókhoz viszonyítva. Az életkor, a nem és a dohányzás azonban az egyéni különbségekhez képest csak csekély mértékben befolyásolja az olanzapin plazma clearance-ét és felezési idejét.
Kaukázusi, japán és kínai betegek vizsgálatakor a három populáció között nem találtak különbséget az olanzapin farmakokinetikájában.
Gyermekek
Serdülők (13-17 éves korig): Az olanzapin farmakokinetikája hasonló serdülőkben és felnőttekben. A klinikai vizsgálatok során az átlagos olanzapin expozíció kb. 27%-kal magasabb volt serdülőkben. A serdülők és felnőttek közötti demográfiai különbségek közé tartozik, hogy a serdülőknek alacsonyabb a testsúlya és kevesebben dohányoztak közülük. Ezek a tényezők talán hozzájárulnak a serdülőkben észlelt magasabb átlagos expozícióhoz.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Akut toxicitás (egyszeri adag esetében)
Az orális alkalmazást követő toxicitás jelei rágcsálóknál jellemzőek voltak a hatékony neuroleptikumokéra: az aktivitás csökkenése, coma, tremor, clonusos görcsök, salivatio és csökkent súlygyarapodás. A median letális dózis kb. 210 mg/ttkg (egereknél) illetve 175 mg/ttkg (patkányoknál) volt. Kutyák esetében 100 mg/ttkg egyszeri per os adagot alkalmazva nem fordult elő mortalitás. A klinikai tünetek között sedatio, ataxia, tremor, szapora szívműködés, nehézlégzés, miosis és anorexia szerepelt. Majmoknál 100 mg/ttkg-ig terjedő egyszeri orális adagok kimerültséggel jártak, magasabb dózis esetén tudatzavart figyeltek meg.
Ismételt dózisú toxicitás
Egerekben végzett, 3 hónapig tartó, valamint patkányokban és kutyákban végzett, egy évig tartó vizsgálatok során főként a központi idegrendszer depresszióját, antikolinerg hatást és perifériás haematológiai eltéréseket észleltek. A kísérleti állatoknál a központi idegrendszer depressziójához tolerancia fejlődött ki. Magas dózisoknál a növekedés paraméterei csökkentek. Patkányoknál a magasabb prolaktinszint kapcsán reverzibilis ovarium- és uterus súlycsökkenést, valamint a vaginális epithelium és az emlőmirigy reverzibilis morfológiai változásait észlelték.
Hematológiai toxicitás
Hematológiai parameterekre gyakorolt hatás mindegyik fajnál megfigyelhető volt, úgymint a keringő leukocyták dózistól függő csökkenése az egerekben és a keringő leukocyták nem specifikus csökkenése patkányokban; bár csontvelőt károsító cytotoxicitásra nem volt bizonyíték. Kutyáknál, melyeket 8 vagy 10 mg/kg/nap olanzapinnal kezeltek, reverzibilis neutropenia, thrombocytopenia vagy anaemia alakult ki (a teljes olanzapin adag [AUC] 12-15-ször nagyobb volt, mint az emberi használat során alkalmazott 12 mg-os dózis esetében). Cytopeniás kutyákban a csontvelő ős- és proliferáló sejtjeivel kapcsolatosan nem voltak mellékhatások.
Reproduktív toxicitás
Az olanzapinnak nem volt teratogén hatása. A sedatio befolyásolta a hím patkányok párosodását. 1,1 mg/ttkg adagolás (a maximális humán adag háromszorosa) befolyásolta az oestrus ciklusát és 3 mg/ttkg (a maximális humán adag kilencszerese) patkányokban érintette a reprodukciós paramétereket. Olanzapinnal kezelt patkányok utódainál a magzati fejlődés lassúbb volt, és az utódok aktivitása átmenetileg csökkent.
Mutagenitás
A teljes körű standard tesztek során, melyek között szerepelt a bakterialis mutációs teszt és
in vitro, valamint orális
in vivo emlős tesztek is, az olanzapin nem bizonyult mutagénnek vagy clastogénnek.
Carcinogenitás
Az egereknél és patkányoknál végzett orális olanzapin vizsgálatok eredményei alapján a készítmény nem carcinogen.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag
Kroszpovidon
Mikrokristályos cellulóz
Laktóz monohidrát
Povidon K-30
Magnézium-sztearát
Tabletta bevonat
Polivinil alkohol
Titán-dioxid (E171)
Talkum (E 533b)
Szója lecitin (E 322)
Xantán gumi (E 415)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Parnassan 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg és 10 mg filmtabletta: 18 hónap.
Parnassan 15 mg és 20 mg filmtabletta: 2 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Parnassan 2,5 mg filmtabletta, Parnassan 5 mg filmtabletta, Parnassan 7,5 mg filmtabletta, Parnassan 15 mg filmtabletta és Parnassan 20 mg filmtabletta OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban. 3 buborékfólia (30 db filmtabletta) egy dobozban.
Parnassan 10 mg filmtabletta OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban. 3 vagy 9 buborékfólia (30 db filmtabletta vagy 90 db filmtabletta) egy dobozban.
Nem feltétlenül kerül mindegyik kiszerelés kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Nincsenek különleges előírások.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előirások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: X (egy keresztes)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Richter Gedeon Nyrt.
H-1103 Budapest
Gyömrői út 19-21.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK SZÁMA(I)
OGYI-T-21042/01
OGYI-T-21042/02
OGYI-T-21042/03
OGYI-T-21042/04
OGYI-T-21042/05
OGYI-T-21042/06
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
2009.10.16.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2014. 01.17.
